bloodjourГематология и трансфузиологияRussian journal of hematology and transfusiology0234-57302411-3042ООО Издательский дом «Практика»10.25837/HAT.2018.79..2..009bloodjour-100Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯCASE REPORTSГЕМОФИЛИЯ A СРЕДНЕЙ ТЯЖЕСТИ У ДЕВОЧКИ С НЕСБАЛАНСИРОВАННОЙ ЛАЙОНИЗАЦИЕЙ ХРОМОСОМЫ XSKEWED X-CHROMOSOME INACTIVATION IN HETEROZYGOUS FEMALE WITH MODERATE HEMOPHILIA Ahttps://orcid.org/0000-0001-5656-2561БескоровайнаяT. С.BeskorovainayaT. S.t-kovalevskaya@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2225-2773АбруковаA. В.AbrukovaA. V.https://orcid.org/0000-0003-0351-1271МироновичО. Л.MironovichO. L.https://orcid.org/0000-0002-5339-5566БлизнецE. A.BliznetsE. A.https://orcid.org/0000-0002-0050-6947МиловидоваТ. Б.MilovidovaT. B.https://orcid.org/0000-0003-4905-1303ЩагинаO. A.ShchaginaO. A.https://orcid.org/0000-0002-1176-8993СаваскинаЕ. Н.SavaskinaE. N.https://orcid.org/0000-0002-1176-8993ПоляковA. В.PolyakovA. V.ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»РоссияResearch Centre for Medical GeneticsRussian FederationБУ Чувашской Республики «Президентский перинатальный центр» Минздрава Чувашской Республики, Чувашская Республика, г. ЧебоксарыРоссияPresidential perinatal centre, Cheboksary, Chuvash RepublicRussian FederationФГБНУ «Медико-генетический научный центр», МоскваРоссияResearch Centre for Medical Genetics, MoscowRussian Federation201821042019632184190Copyright © Бескоровайная T.С., Абрукова A.В., Миронович О.Л., Близнец E.A., Миловидова Т.Б., Щагина O.A., Саваскина Е.Н., Поляков A.В., 20192019Бескоровайная T.С., Абрукова A.В., Миронович О.Л., Близнец E.A., Миловидова Т.Б., Щагина O.A., Саваскина Е.Н., Поляков A.В.Beskorovainaya T.S., Abrukova A.V., Mironovich O.L., Bliznets E.A., Milovidova T.B., Shchagina O.A., Savaskina E.N., Polyakov A.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.htjournal.ru/jour/article/view/100

Представлены результаты молекулярно-генетического обследования девочки с клиническими признаками гемофилии A средней тяжести — это первое в России описание молекулярных причин гемофилии у пациентки женского пола. Пробанд является дочерью больного гемофилией A тяжелой степени, у которого обнаружена частая мутация гена F8 — инверсия интрона 22 (Inv22). У пациентки была выявлена мутация Inv22, унаследованная от отца. Также у нее обнаружены три доброкачественных варианта гена F8 в гетерозиготном состоянии: с. 1010-27G>A, c. 3780C>G (p. D1260E), c. 3864A>C (p. S1288=). В образцах геномной ДНК, полученных из крови и буккального эпителия пациентки, выявлена экстремально смещенная лайонизация хромосом Х — 95:5% и 85:15% соответственно. В работе показано, что наблюдаемый смещенный паттерн лайонизации характеризуется преобладанием клонов клеток с неактивной материнской хромосомой X и транскрипционно активной отцовской хромосомой, несущей дефектный ген F8. Редко встречающееся сочетание гетерозиготного носительства мутации в гене F8 с экстремально смещенной лайонизацией хромосомы X обусловило развитие у девочки клиники гемофилии A.

This molecular genetic study of a girl with moderate hemophilia A is the first Russian report describing the cause of hemophilia in a female patient. The proband’s father suffers from severe hemophilia A and has a common F8 gene mutation, specifically an inversion of intron 22 (Inv22). Along with the Inv22 mutation inherited from her father, the girl was also found to be heterozygous for three benign mutations in the F8 gene: с.1010-27G>A, c.3780C>G (p.D1260E), and c.3864A>C (p.S1288=). A dramatically skewed X-chromosome inactivation was detected in the proband’s blood and buccal epithelium samples (95:5% and 85:15% respectively). The maternal X-chromosome was selectively inactivated. The paternal X-chromosome with the mutant F8 gene remained active, and thus caused hemophilia A in a heterozygous female.

гемофилияF8инверсия интрона 22лайонизация хромосомы XhaemophiliaF8 geneintron 22 inversionskewed X-inactivationReferencesAntonarakis S. E., Kazazian H. H., Tuddenham E. G. Molecular etiology of factor VIII deficiency in hemophilia A. Hum Mutat 1995; 5:1—22.Antonarakis S. E., Kazazian H. H., Tuddenham E. G. Molecular etiology of factor VIII deficiency in hemophilia A. Hum Mutat 1995; 5:1—22.Mannucci P. M., Tuddenham E. G. The hemophilias — from royal genes to gene therapy. N Engl J Med 2001; 344:1773—1779. Review. Erratum in: N Engl J Med 2001; 345:384.Mannucci P. M., Tuddenham E. G. The hemophilias — from royal genes to gene therapy. N Engl J Med 2001; 344:1773—1779. Review. Erratum in: N Engl J Med 2001; 345:384.Европейский Консорциум гемофилии. Доступно в интернете по адресу: http://www.ehc.eu/ru/геморрагические-заболевания/гемофилия/European Haemophilia Consortium. Available at: http://www.ehc.eu/bleeding-disorders/haemophilia/ (in Russian).Lakich D., Kazazian H. H. Jr, Antonarakis S. E. et al. Inversions disrupting the factor VIII gene are common cause of severe haemophilia A. Nat Genet 1993; 5:236—241.Lakich D., Kazazian H. H. Jr, Antonarakis S. E. et al. Inversions disrupting the factor VIII gene are common cause of severe haemophilia A. Nat Genet 1993; 5:236—241.Naylor J., Brinke A., Hassock S. et al. Characteristic mRNA abnormality found in half the patients with severe haemophilia A is due to large DNA inversions. Hum Mol Genet 1993; 2:1773—1778.Naylor J., Brinke A., Hassock S. et al. Characteristic mRNA abnormality found in half the patients with severe haemophilia A is due to large DNA inversions. Hum Mol Genet 1993; 2:1773—1778.David D., Morais S., Ventura C. et al. Female haemophiliac homozygous for the factor VIII intron 22 inversion mutation, with transcriptional inactivation of one of the factor VIII alleles. Haemophilia 2003; 9:125—130.David D., Morais S., Ventura C. et al. Female haemophiliac homozygous for the factor VIII intron 22 inversion mutation, with transcriptional inactivation of one of the factor VIII alleles. Haemophilia 2003; 9:125—130.Cai X. H., Wang X. F., Dai J. et al. Female hemophilia A heterozygous for a de novo frameshift and a novel missense mutation of factor VIII. J Thromb Haemost 2006; 4:1969—1974.Cai X. H., Wang X. F., Dai J. et al. Female hemophilia A heterozygous for a de novo frameshift and a novel missense mutation of factor VIII. J Thromb Haemost 2006; 4:1969—1974.Williams V. K., Suppiah R., Coppin B. et al. Investigation of inflicted injury in a young girl reveals mild haemophilia A and Turner‘s syndrome. Int J Lab Hematol 2012; 34:98—101.Williams V. K., Suppiah R., Coppin B. et al. Investigation of inflicted injury in a young girl reveals mild haemophilia A and Turner‘s syndrome. Int J Lab Hematol 2012; 34:98—101.Quan F., Janas J., Toth-Fejel S. et al. Uniparental disomy of the entire X chromosome in a female with duchen muscular dystrophy. Am J Hum Genet 1997; 60:160—165.Quan F., Janas J., Toth-Fejel S. et al. Uniparental disomy of the entire X chromosome in a female with duchen muscular dystrophy. Am J Hum Genet 1997; 60:160—165.Renault N. K., Dyack S., Dobson M. J. et al. Heritable skewed Xchromosome inactivation leads to haemophilia A expression in heterozygous females. Eur J Hum Genet 2007; 15:628—637.Renault N. K., Dyack S., Dobson M. J. et al. Heritable skewed Xchromosome inactivation leads to haemophilia A expression in heterozygous females. Eur J Hum Genet 2007; 15:628—637.Di Michele D. M., Gibb C., Lefkowitz J. M. et al. Severe and moderate haemophilia A and B in US females. Haemophilia 2014; 20:e136—143.Di Michele D. M., Gibb C., Lefkowitz J. M. et al. Severe and moderate haemophilia A and B in US females. Haemophilia 2014; 20:e136—143.Lyon M. F., Rastan S. Parental source of chromosome imprinting and its relevance for X chromosome inactivation. Differentiation 1984; 26:63—67.Lyon M. F., Rastan S. Parental source of chromosome imprinting and its relevance for X chromosome inactivation. Differentiation 1984; 26:63—67.Minks J., Robinson W. P., Brown C. J. A skewed view of X chromosome inactivation. J Clin Invest 2008; 118:20—23.Minks J., Robinson W. P., Brown C. J. A skewed view of X chromosome inactivation. J Clin Invest 2008; 118:20—23.Bolduc V., Chagnon P., Provost S. et al. No evidence that skewing of X chromosome inactivation patterns is transmitted to offspring in humans. J Clin Invest 2008; 118:333—341.Bolduc V., Chagnon P., Provost S. et al. No evidence that skewing of X chromosome inactivation patterns is transmitted to offspring in humans. J Clin Invest 2008; 118:333—341.Rossetti L. C., Radic C. P., Larripa I. B. et al. Genotyping the hemophilia inversion hotspot by use of inverse PCR. Clin Chem 2005; 51:1154—1158.Rossetti L. C., Radic C. P., Larripa I. B. et al. Genotyping the hemophilia inversion hotspot by use of inverse PCR. Clin Chem 2005; 51:1154—1158.Бескоровайная Т. С., Миловидова Т. Б., Щагина О. А., Поляков А. В. ДНК-диагностика гемофилии A с использованием новой медицинской технологии «Система детекции инверсии интрона 22 гена F8» в группе больных из Российской Федерации. Медицинская генетика 2016; 15:23—29.Besko rovainaya T. S., Milovidova T. B., Shchagina O. A., Polyakov A. V. DNA diagnostics in Russian hemophilia patients with new medical technology «Detection system for F8 intron 22 inversion». Russian Journal of Medical Genetics (Meditsinskaya genetika) 2016; 15:23—29 (in Russian).Рыжкова О. П., Кардымон О. Л., Прохорчук Е. Б. и др. Руководство по интерпретации данных, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS). Медицинская генетика 2017; 16:4—17.Ryzhkova O. P., Kardymon O. L., Prokhorchuk E. B. et al. Guidelines for the interpretation of massive parallel sequencing variants. Russian Journal of Medical Genetics (Meditsinskaya genetika) 2017; 16:4—17 (in Russian).Allen R. C., Zoghbi H. Y., Moseley A. B. et al. Methylation of Hpa II and Hha I sites near the polymorphic CAG repeat in the human androgenreceptor gene correlates with X chromosome inactivation. Am J Hum Genet 1992; 51:1229—1239.Allen R. C., Zoghbi H. Y., Moseley A. B. et al. Methylation of Hpa II and Hha I sites near the polymorphic CAG repeat in the human androgenreceptor gene correlates with X chromosome inactivation. Am J Hum Genet 1992; 51:1229—1239.Scanavini D., Legnani C., Lunghi B. et al. The factor VIII D1241E polymorphism is associated with decreased factor VIII activity and not with activated protein C resistance levels. Thromb Haemost 2005; 93:453—456.Scanavini D., Legnani C., Lunghi B. et al. The factor VIII D1241E polymorphism is associated with decreased factor VIII activity and not with activated protein C resistance levels. Thromb Haemost 2005; 93:453—456.Nossent A. Y., Eikenboom J. C., Vos H. L. et al. Haplotypes encoding the factor VIII 1241 Glu variation, factor VIII levels and the risk of venous thrombosis. Thromb Haemost 2006; 95:942—948.Nossent A. Y., Eikenboom J. C., Vos H. L. et al. Haplotypes encoding the factor VIII 1241 Glu variation, factor VIII levels and the risk of venous thrombosis. Thromb Haemost 2006; 95:942—948.Pahl S., Pavlova A., Driesen J. et al. Effect of F8 B domain gene variants on synthesis, secretion, activity and stability of factor VIII protein. Thromb Haemost 2014; 111:58—66.Pahl S., Pavlova A., Driesen J. et al. Effect of F8 B domain gene variants on synthesis, secretion, activity and stability of factor VIII protein. Thromb Haemost 2014; 111:58—66.Plenge R. M., Hendrich B. D., Schwartz C. et al. A promoter mutation in the XIST gene in two unrelated families with skewed X-chromosome inactivation. Nat Genet 1997; 17:353—356.Plenge R. M., Hendrich B. D., Schwartz C. et al. A promoter mutation in the XIST gene in two unrelated families with skewed X-chromosome inactivation. Nat Genet 1997; 17:353—356.Pugacheva E. M., Tiwari V. K., Abdullaev Z. et al. Familial cases of point mutations in the XIST promoter reveal a correlation between CTCF binding and pre-emptive choices of X chromosome inactivation. Hum Mol Genet 2005; 14:953—965.Pugacheva E. M., Tiwari V. K., Abdullaev Z. et al. Familial cases of point mutations in the XIST promoter reveal a correlation between CTCF binding and pre-emptive choices of X chromosome inactivation. Hum Mol Genet 2005; 14:953—965.Plenge R. M., Stevenson R. A., Lubs H. A. et al. Skewed X-chromosome inactivation is a common feature of X-linked mental retardation disorders. Am J Hum Genet 2002; 71:168—173.Plenge R. M., Stevenson R. A., Lubs H. A. et al. Skewed X-chromosome inactivation is a common feature of X-linked mental retardation disorders. Am J Hum Genet 2002; 71:168—173.Clerc P., Avner P. Random X-chromosome inactivation: skewing lesson for mice and men. Curr Opin Genet Dev 2006; 16:246—253.Clerc P., Avner P. Random X-chromosome inactivation: skewing lesson for mice and men. Curr Opin Genet Dev 2006; 16:246—253.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.