bloodjourГематология и трансфузиологияRussian journal of hematology and transfusiology0234-57302411-3042ООО Издательский дом «Практика»10.35754/0234-5730-2019-64-1-7-15bloodjour-120Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESАНАЛИЗ СВОБОДНЫХ ЛЕГКИХ ЦЕПЕЙ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ СЫВОРОТКИ КРОВИ В ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ХИМИОТЕРАПИИ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ С ИНТАКТНЫМ ИЗМЕРЯЕМЫМ ПАРАПРОТЕИНОМASSAY OF IMMUNOGLOBULIN FREE LIGHT CHAINS IN THE SERUM FOR EVALUATING CHEMOTHERAPY EFFICACY IN PATIENTS SUFFERING FROM MULTIPLE MYELOMA WITH INTACT MEASURABLE PARAPROTEINhttps://orcid.org/0000-0002-6523-9157ГоленковА. К.GolenkovA. K.

Голенков Анатолий Константинович*, доктор медицинских наук, руководитель отделения клинической гематологии и иммунотерапии

Anatoly K. Golenkov, Dr. Sci. (Med.), Departmental Head, Department of Clinical Hematology and Immunotherapy

golenkov@monikiweb.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8132-3378ТрифоноваЕ. В.TrifonovaE. V.

Трифонова Елена Викторовна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения клинической гематологии и иммунотерапии

Elena V. Trifonova, Cand. Sci. (Med.), Senior Researcher, Department of Clinical Hematology and Immunotherapy

doctriel@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2650-7646КатаеваЕ. В.KataevaE. V.

Катаева Елена Васильевна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения клинической гематологии и иммунотерапии

Elena V. Kataeva, Cand. Sci. (Med.), Senior Researcher, Department of Clinical Hematology and Immunotherapy

e.kataeva2010@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7493-0030МитинаТ. А.MitinaT. A.

Митина Татьяна Алексеевна, доктор медицинских наук, старший научный сотрудник отделения клинической гематологии и иммунотерапии

Tatyana A. Mitina, Dr. Sci. (Med.), Senior Researcher, Department of Clinical Hematology and Immunotherapy

mi_69@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4604-2842ВысоцкаяЛ. Л.VusotskayaL. L.

Высоцкая Людмила Леонидовна, кандидат медицинских наук, научный сотрудник отделения клинической гематологии и иммунотерапии

Lyudmila L. Vysotskaya, Cand. Sci. (Med.), Researcher, Department of Clinical Hematology and Immunotherapy

nora.mila@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7271-1560ЧерныхЮ. Б.ChernykhYu. B.

Черных Юлия Борисовна, старший научный сотрудник отделения клинической гематологии и иммунотерапии

Yulia B. Chernykh, Senior Researcher, Department of Clinical Hematology and Immunotherapy

yulia_chernih@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8249-5753КлинушкинаЕ. Ф.KlinushkinaE. F.

Клинушкина Елена Федоровна, врач отделения клинической гематологии и иммунотерапии

Elena F. Klinushkina, Physician, Department of Clinical Hematology and Immunotherapy

klyn_81@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9028-7671БелоусовК. А.BelousovK. A.

Белоусов Кирилл Александрович, научный сотрудник отделения клинической гематологии и иммунотерапии

Kirill A. Belousov, Researcher, Department of Clinical Hematology and Immunotherapy

k_bel88@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5065-6249КогаркоИ. Н.KogarkoI. N.

Когарко Иветта Николаевна, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела динамики химико-биологических процессов

Ivetta N. Kogarko, Dr. Sci. (Med.), Leading Researcher, Department of Dynamics of Chemical and Biological Processes

skogarko@yahoo.comhttps://orcid.org/0000-0003-2847-4374ЗахаровС. Г.ZakharovS. G.

Захаров Сергей Геннадьевич, научный сотрудник отделения клинической гематологии и иммунотерапии

Sergey G. Zakharov, Researcher, Department of Clinical Hematology and Immunotherapy

hematologymoniki@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1930-5424КарауловА. В.KaraulovA. V.

Караулов Александр Викторович, академик РАН, профессор, доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической иммунологии и аллергологии

Alexander V. Karaulov, Academician of the Russian Academy of Sciences, Prof., Dr. Sci. (Med.), Prof., Department of Clinical Immunology and Allergology

https://orcid.org/0000-0002-3879-1528КогаркоБ. С.KogarkoB. S.

Когарко Бронислав Станиславович, кандидат физико-математических наук, старший научный сотрудник отдела динамики химико-биологических процессов

Bronislav S. Kogarko, Cand. Sci. (Phys.- Math.), Senior Researcher, Department of Dynamics of Chemical and Biological Processes

bkogarko@yahoo.comhttps://orcid.org/0000-0003-3116-6743МарьинаС. А.MaryinaS. A.

Марьина Салия Ахсановна, кандидат медицинских наук, руководитель группы гуморального иммунитета

Saliya A. Maryina, Cand. Sci. (Med.), Head of the Humoral Immunity Group

maryina.s@blood.ruГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»РоссияMoscow Regional Research and Clinical InstituteRussian FederationФГБУН «Институт химической физики им. Н.Н. Семенова» РАНРоссияSemenov Institute of Chemical Physics of RASRussian FederationФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» (Сеченовский университет) Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияI.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)Russian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияNational Research Center for HematologyRussian Federation201910082019641715Copyright © Голенков А.К., Трифонова Е.В., Катаева Е.В., Митина Т.А., Высоцкая Л.Л., Черных Ю.Б., Клинушкина Е.Ф., Белоусов К.А., Когарко И.Н., Захаров С.Г., Караулов А.В., Когарко Б.С., Марьина С.А., 20192019Голенков А.К., Трифонова Е.В., Катаева Е.В., Митина Т.А., Высоцкая Л.Л., Черных Ю.Б., Клинушкина Е.Ф., Белоусов К.А., Когарко И.Н., Захаров С.Г., Караулов А.В., Когарко Б.С., Марьина С.А.Golenkov A.K., Trifonova E.V., Kataeva E.V., Mitina T.A., Vusotskaya L.L., Chernykh Y.B., Klinushkina E.F., Belousov K.A., Kogarko I.N., Zakharov S.G., Karaulov A.V., Kogarko B.S., Maryina S.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.htjournal.ru/jour/article/view/120Цель исследования

Цель исследования: изучить концентрацию свободных легких цепей (СЛЦ) иммуноглобулинов сыворотки крови и сравнить с концентрацией интактного и измеряемого парапротеина (PIg) у больных рецидивирующей/резистентной множественной миеломой (РР ММ) в процессе лечения бортезомибом.

Материалы и методы

Материалы и методы. В ретроспективное исследование включено 15 больных РР ММ с интактным и измеряемым PIg (G/κ, G/λ, А/κ). После завершения 6 противорецидивных циклов лечения бортезомибом оценку эффективности проводили по стандартным критериям и по анализу СЛЦ на анализаторе Hitachi 911. Использовали антитела к скрытым детерминантам СЛЦ (The Binding Site, Великобритания).

Результаты

Результаты. Частичный ответ (ЧО) был получен у 4, малый ответ у 5, стабилизация болезни у 6 больных. Не было случаев достижения полного ответа (ПО) или строгого полного ответа (СПО). На основании результатов анализа концентрации СЛЦ после лечения все больные были разделены на 2 группы с клональным или нормальным κ/λ-отношением. У 11 больных с ответом менее ЧО κ/λ-отношение носило клональный характер, что соответствовало концентрации интактного PIg. В то же время в 4 наблюдениях (ЧО) κ/λ-отношение СЛЦ было нормальным. Полученные результаты показали, что у 11 из 15 больных концентрация СЛЦ после курсов химиотерапии совпадала с концентрацией интактного PIg. У 4 из 15 больных такого совпадения не установлено. Вероятно, лечение бортезомибом наряду с противоопухолевым действием снижает активность генов, синтезирующих СЛЦ, что нормализует отношения легких и тяжелых цепей в опухолевой клетке. С учетом клинических данных это можно рассматривать как фактор благоприятного прогноза.

Заключение

Заключение. Метод определения СЛЦ можно иcпользовать при РР ММ с интактным измеряемым PIg в качестве оценки эффективности химиотерапии. Факты остановки синтеза опухолевых СЛЦ при ЧО у 4 из 15 больных следует учитывать при установлении СПО. Остановка синтеза опухолевых СЛЦ имеет благоприятный клинический прогноз.

Aim

Aim. To evaluate the concentration of immunoglobulin free light chains (FLC) in comparison with that of intact measurable paraproteins (PIg) in patients with relapsed/resistant multiple myeloma (RR MM) undergoing treatment with bortezomib.

Materials and methods

Materials and methods. A retrospective study included 15 patients with RR MM with intact measurable PIg. Following 6 cycles of bortezomib treatment, an evaluation of the treatment efficacy was performed using standard criteria and by analysing serum FLC of immunoglobulins (sFLC).

Results

Results. A partial response (PR) and small response was achieved in 4 and 5 patients, respectively. The stabilization of the disease was observed in 6 patients. No cases of complete response (CR) or stringent complete response (SCR) were recorded. On the basis of the data on the concentration of sFLC after treatment, all patients were divided into 2 groups: those with an abnormal (clonal) and normal κ/λ ratio. In 11 patients with a response lower than PR, sFLC κ/λ ratio was of a clonal nature, which corresponded to changes in the concentrations of intact PIg during treatment. In 4 cases with PR, the residual tumour was determined by the presence of intact PIg within the 32–45 % range under, however, a normal sFLC κ/λ ratio.

Conclusion

Conclusion. Treatment with bortezomib affects all processes in MM with intact PIg, such as synthesis of FLC by tumour plasma cells, a decrease in the amount of circulating sFLC in blood and in the concentration of intact PIg. Normalization of sFLC κ/λ ratio under the achievement of PR could be considered as a prognostic factor in a favourable clinical outcome.

множественная миеломасвободные легкие цепиκ/λ-отношениеmultiple myelomafree light chainsκ/λ ratioReferencesDejoie T., Corre J., Caillon H., et al. Serum free light chains not urine specimens, should be used to evaluate response in light-chain multiple myeloma. Blood. 2016; 128(25): 2941–8.Dejoie T., Corre J., Caillon H., et al. Serum free light chains not urine specimens, should be used to evaluate response in light-chain multiple myeloma. Blood. 2016; 128(25): 2941–8.Митина Т.А., Голенков А.К., Луцкая Т.Д., Катаева Е.В. Эффективность лечения множественной миеломы, осложненной почечной недостаточностью, бортезомибсодержащими программами в сочетании с гемодиализом. Гематология и трансфузиология. 2011; 56(4): 12–6.Mitina T.A., Golenkov A.K., Lutskaya T.D., Kataeva E.V. The effectiveness of treatment of multiple myeloma complicated by renal insufficiency, programs containing bortezomib in combination with hemodialysis. Gematologiya i Transfusiologiya. 2011; 56(4): 12–6 (In Russian).Hutchison C.A., Heyne N., Airia P., et al. Immunoglobulin free light chain levels and recovery from myeloma kidney on treatment with chemotherapy and high cutoff haemodialysis. Nephrol. Dial. Transplant. 2012; 27(10): 3823–8.Hutchison C.A., Heyne N., Airia P., et al. Immunoglobulin free light chain levels and recovery from myeloma kidney on treatment with chemotherapy and high cutoff haemodialysis. Nephrol. Dial. Transplant. 2012; 27(10): 3823–8.Rajkumar S.V., Demopoulos M.A., Palumbo A. International myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014; 15(12): 538–48.Rajkumar S.V., Demopoulos M.A., Palumbo A. International myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014; 15(12): 538–48.Dispenzieri A., Kyle R.A., Katzmann J.A. Immunoglobulin free light chain ratio is independent risk factor for progression of smoldering (asymptomatic) multiple myeloma. Blood. 2008; 111(2): 785–9.Dispenzieri A., Kyle R.A., Katzmann J.A. Immunoglobulin free light chain ratio is independent risk factor for progression of smoldering (asymptomatic) multiple myeloma. Blood. 2008; 111(2): 785–9.Waxman A.J., Mick R., Garfall A.L. Modeling the risk of progression in smoldering multiple myeloma. Proc .Am. Clin. Oncol. 2014; 32: abstr. А8607.Waxman A.J., Mick R., Garfall A.L. Modeling the risk of progression in smoldering multiple myeloma. Proc .Am. Clin. Oncol. 2014; 32: abstr. А8607.van de Velde H.J., Liu X., Chen G. Complete response correlates with long-term survival and progression-free survival in high-dose therapy in multiple myeloma. Haematologica. 2007; 92(10): 1399–406.van de Velde H.J., Liu X., Chen G. Complete response correlates with long-term survival and progression-free survival in high-dose therapy in multiple myeloma. Haematologica. 2007; 92(10): 1399–406.Rajkumar S.V., Harousseau J.L., Durie B., et al. International Myeloma Workshop Consensus Panel I. Consensus recommendation for the uniform reporting of clinical trials: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel I. Blood. 2011; 117(18): 4691–5.Rajkumar S.V., Harousseau J.L., Durie B., et al. International Myeloma Workshop Consensus Panel I. Consensus recommendation for the uniform reporting of clinical trials: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel I. Blood. 2011; 117(18): 4691–5.Голенков А.К., Митина Т.А., Когарко И.Н. и др. Фармакодинамическая характеристика эффективности велкейда при рецидивной и резистентной множественной миеломе на основе анализа свободных легких цепей иммуноглобулинов сыворотки крови. Терапевтический архив. 2009; 81(7): 37–41.Golenkov A.K., Mitina T.A., Kogarko I.N., et al. Pharmacodynamic characteristics of velcade efficacy in resistant and recurrent multiple myeloma: determination of free light chains of blood serum immunoglobulins. Terapevticheskiy arkhiv. 2009; 81(7): 37–41 (In Russian).Голенков А.К., Трифонова Е.В., Митина Т.А. Сравнительный анализ концентраций свободных легких цепей иммуноглобулинов сыворотки и спинномозговой жидкости при множественной миеломе, осложненной опухолевой миелорадикулопатией. Гематология. Трансфузиология. 2016; 2(1): 24–31.Golenkov A.K., Trifonova E.V., Mitina T.A. Comparative analysis of concentrations of free light chains of serum immunoglobulins and cerebrospinal fluid with multiple myeloma complicated by tumor myeloradiculopathy. Gematologiya. Transfuziologiya. 2016; 2(1): 24–31 (In Russian).Maurer M.J., Cerhan J.R., Katzmann J.A. Monoclonal and polyclonal serum free light chains outcome in chronic Lymphocytic leukemia. Blood. 2009; 118(10): 2821–6.Maurer M.J., Cerhan J.R., Katzmann J.A. Monoclonal and polyclonal serum free light chains outcome in chronic Lymphocytic leukemia. Blood. 2009; 118(10): 2821–6.Moustafa M.A., Rajkumar S.V., Dispenzieri A. Utility of serum free light chain measurements in multiple myeloma patients not achieving complete response to therapy. Leukemia. 2015; 29(10): 2033–8.Moustafa M.A., Rajkumar S.V., Dispenzieri A. Utility of serum free light chain measurements in multiple myeloma patients not achieving complete response to therapy. Leukemia. 2015; 29(10): 2033–8.Dispenzieri A., Kyle R., Merlini G., et al. International Myeloma Working Group. International Myeloma Working Group guidelines for serum-free light chain analysis in multiple myeloma and related disorders. Leukemia. 2009; 23(2): 215–24.Dispenzieri A., Kyle R., Merlini G., et al. International Myeloma Working Group. International Myeloma Working Group guidelines for serum-free light chain analysis in multiple myeloma and related disorders. Leukemia. 2009; 23(2): 215–24.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.