bloodjourГематология и трансфузиологияRussian journal of hematology and transfusiology0234-57302411-3042ООО Издательский дом «Практика»10.35754/0234-5730-2019-64-1-60-65bloodjour-125Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESРАСПРОСТРАНЕННОСТЬ МУТАЦИИ ГЕНА ФАКТОРА V (ЛЕЙДЕН) И ГЕНА ПРОТРОМБИНА G20210A У ЖЕНЩИН C БОЛЕЗНЬЮ ВИЛЛЕБРАНДА 1-ГО ТИПАPREVALENCE OF FACTOR V LEIDEN AND PROTHROMBIN G20210A IN WOMEN WITH VON WILLEBRAND DISEASE TYPE 1https://orcid.org/0000-0002-5249-4255КолосковА. В.KoloskovA. V.

Колосков Андрей Викторович, доктор медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой трансфузиологии

Andrei V. Koloskov, Dr. Sci. (Med.), Assoc. Prof., Head of the Department of Transfusiology

Andrei.Koloskov@szgmu.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3791-4506ЧерноваЕ. В.ChernovaE. V.

Чернова Екатерина Владимировна, ассистент кафедры трансфузиологии

Ekaterina V. Chernova, Assistant, Department of Transfusiology

katerynachernova@mail.ruФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияNorth-Western State Medical University named after I.I. MechnikovRussian Federation2019100820196416065Copyright © Колосков А.В., Чернова Е.В., 20192019Колосков А.В., Чернова Е.В.Koloskov A.V., Chernova E.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.htjournal.ru/jour/article/view/125Введение

Введение. Болезнь Виллебранда — наследственное нарушение свертывающей системы крови, обусловленное волнообразным количественным и/или качественным дефицитом фактора Виллебранда.

Цель

Цель: оценить частоту встречаемости фактора V (FVLeiden) и FII G20210A у женщин с болезнью Виллебранда 1-го типа.

Материалы и методы

Материалы и методы. В исследование, проведенное с января 2011 по декабрь 2017 г., включены 136 женщин в возрасте от 18 до 45 лет (среднее 31,7 ± 0,5 года). Для выявления геморрагического диатеза использовали опросник. Условия включения в исследование: наличие не менее 3 положительных ответов на вопросы с 1 по 7 или 2 положительных ответа на вопросы с 1 по 7 и не менее 100 баллов по результатам оценки объема менструальной кровопотери, самостоятельным критерием включения являлся результат 180 баллов и более при оценке объема менструальной кровопотери. Обязательным критерием включения в исследование было указание на отсутствие тромбоэмболических событий у пробанда и у родственников первой линии. Проводилось исследование ристоцетин-кофакторной активности фактора Виллебранда (vWF:RCo), антигена фактора Виллебранда (vWF:Ag), фактора VIII (FVIII:C), агрегации тромбоцитов индуцированной АДФ, ристомицином и коллагеном, молекулярно-генетическое исследование полиморфизма генов FVLeiden и гена протромбина (FII G20210A) методом аллель-специфической полимеразной цепной реакции.

Результаты

Результаты. У 102 женщин с болезнью Виллебранда 1-го типа мутаций FVLeiden и FII G20210A обнаружено не было. Гетерозиготная мутация FVLeiden выявлена у 12 (8,8 %) женщин с болезнью Виллебранда 1-го типа (vWF:RCo от 27 до 47 % (среднее 37,3 ± 0,8 %), vWF:Ag от 25 до 46 % (среднее 37,5 ± 0,8 %), FVIII:C от 29 до 49 % (среднее 44,1 ± 0,5 %). Гомозиготная мутация FVLeiden выявлена у 3 (2,2 %) женщин с болезнью Виллебранда 1-го типа, VWF:RCo у них составила 40, 43 и 45 %, VWF:Ag — 39, 44 и 42 %, FVIII:C — 47, 45 и 48 %. Гетерозиготная мутация FII G20210A выявлена у 19 (13,9 %) женщин с болезнью Виллебранда 1-го типа (vWF:RCo от 36 до 49 % (среднее 43,0 ± 0,4 %), vWF:Ag от 32 до 46 % (среднее 42,2 ± 0,6 %), FVIII:C от 30 до 49 % (среднее 45,1 ± 0,4 %).

Заключение

Заключение. Снижение активности факторов VIII и фактора Виллебранда, уменьшая коагуляционный потенциал свертывающей системы крови, может нивелировать возможные проблемы, связанные с мутаций FVLeiden и FII G20210A у женщин с болезнью Виллебранда 1-го типа.

Background

Background. Von Willebrand disease is a hereditary malfunction of the blood coagulation system caused by waveform quantitative and/or qualitative deficiency of von Willebrand factor (vWF).

Aim

Aim. To evaluate the frequency of occurrence of FVLeiden and FII G20210A mutations in female patients with von Willebrand type 1 disease.

Materials and methods

Materials and methods. 136 women aged from 18 to 45 years (mean 31.7 ± 0.5 years) were enrolled in a study conducted during the January 2011 — December 2017 period. Questionnaire was used to reveal hemorrhagic diathesis. Inclusion criteria were as follows: no less than 3 positive responses to questions 1–7, or 2 positive responses to questions 1–7 plus no less than 100 points of the evaluated menstrual blood loss. An independent inclusion criterion was 180 points or more in the question concerning menstrual blood loss. A mandatory inclusion criterion was the confirmation of absence of thromboembolic events in a proband and first line relatives. The study included assessment of such parameters as ristocetin-cofactor activity of von Willebrand factor (vWF:RCo), von Willebrand factor antigen (vWF:Ag), factor VIII (FVIII:C), platelet aggregation induced with ADP, ristomycin, collagen, as well as molecular-genetic assay of factor V (FVLeiden) and gene (FII G20210A) polymorphism using allele-specific polymerase chain reaction.

Results

Results. No mutations of FVLeiden and FII G20210A were revealed in 102 women with von Willebrand disease type 1. Heterozygous mutation of FVLeiden was found in 12 (8.8 %) subjects with von Willebrand disease type 1 (vWF:RCo from 27 to 47 % (mean 37.3 ± 0.8 %), vWF:Ag from 25 to 46 % (mean 37.5 ± 0.8 %), FVIII:C from 29 to 49 % (mean 44.1 ± 0.5 %). Homozygous mutation of FVLeiden was identified in 3 (2.2%) women with von Willebrand disease type 1, with vWF:RCo being 40, 43 and 45 %, vWF:Ag — 39, 44 and 42 %, FVIII:C — 47, 45 and 48 %, respectively. Heterozygous mutation FII G20210A was detected in 19 (13.9 %) subjects with von Willebrand disease type 1 (vWF:RCo from 36 to 49 % (mean 43.0 ± 0.4 %), vWF:Ag from 32 to 46 % (mean 42.2 ± 0.6 %), FVIII:C from 30 to 49 % (mean 45.1 ± 0.4 %).

Conclusion

Conclusion. By means of diminishing the coagulation potential of the blood coagulation system, a decrease in the activity of VIII and von Willebrand factors may compensate possible negative effects associated with FVLeiden and FII G20210A gene mutations in female patients with von Willebrand type 1 disease.

болезнь Виллебрандамутация гена фактора V Лейденмутация гена протромбина G20210Avon Willebrand diseasefactor V Leiden mutationprothrombin G20210A mutationReferencesLaffan M., Brown S.A., Collins P.W., et al. The diagnosis of von Willebrand disease: a guideline from the UK Haemophilia Centre Doctors’ Organization. Haemophilia. 2006; 10(3): 199–217. DOI: 10.1111/j.1365- 2516.2004.00894.xLaffan M., Brown S.A., Collins P.W., et al. The diagnosis of von Willebrand disease: a guideline from the UK Haemophilia Centre Doctors’ Organization. Haemophilia. 2006; 10(3): 199–217. DOI: 10.1111/j.1365- 2516.2004.00894.xNichols W.L., Hultin M.B., James A.H., et al. von Willebrand disease (VWD): evidence-based diagnosis and management guidelines, the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) Expert Panel report (USA). Haemophilia. 2008; 14(2): 171–232. DOI: 10.1111/j.1365-2516.2007.01643.xNichols W.L., Hultin M.B., James A.H., et al. von Willebrand disease (VWD): evidence-based diagnosis and management guidelines, the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) Expert Panel report (USA). Haemophilia. 2008; 14(2): 171–232. DOI: 10.1111/j.1365-2516.2007.01643.xKeesler D.A., Flood V.H. Current issues in diagnosis and treatment of von Willebrand disease. Res. Pract. Thromb. Haemost. 2018; 2(1): 34–41. DOI:10.1002/ rth2.12064Keesler D.A., Flood V.H. Current issues in diagnosis and treatment of von Willebrand disease. Res. Pract. Thromb. Haemost. 2018; 2(1): 34–41. DOI:10.1002/ rth2.12064Ng C., Motto D.G., Di Paolo J. Diagnostic approach to von Willebrand disease. Blood. 2015; 125(13): 2029–37. DOI:10.1182/blood-2014-08-528398Ng C., Motto D.G., Di Paolo J. Diagnostic approach to von Willebrand disease. Blood. 2015; 125(13): 2029–37. DOI:10.1182/blood-2014-08-528398Franchini M., Veneri D., Poli G., et al. High prevalence of inherited prothrombotic risk factors in 134 consecutive patients with von Willebrand disease. Am. J. Hematol. 2006; 81(6): 465–7. DOI: 10.1002/ajh.20623Franchini M., Veneri D., Poli G., et al. High prevalence of inherited prothrombotic risk factors in 134 consecutive patients with von Willebrand disease. Am. J. Hematol. 2006; 81(6): 465–7. DOI: 10.1002/ajh.20623Franchini M. Thrombotic complications in von Willebrand disease. Hematology. 2006; 11(1): 49–52. DOI:10.1080/10245330500345710Franchini M. Thrombotic complications in von Willebrand disease. Hematology. 2006; 11(1): 49–52. DOI:10.1080/10245330500345710Ahmad F., Kannan M., Yadav V., et al. Impact of thrombogenic mutations on clinical phenotypes of von Willebrand disease. Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2010; 16(3): 281–7. DOI: 10.1177/1076029609351291Ahmad F., Kannan M., Yadav V., et al. Impact of thrombogenic mutations on clinical phenotypes of von Willebrand disease. Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2010; 16(3): 281–7. DOI: 10.1177/1076029609351291Rydz N., James P.D. The Evolution and Value of Bleeding Assessment Tools. J. Tthromb. Haemost. 2012; 10(11): 2223–9. DOI: 10.1111/j.1538- 7836.2012.04923.xRydz N., James P.D. The Evolution and Value of Bleeding Assessment Tools. J. Tthromb. Haemost. 2012; 10(11): 2223–9. DOI: 10.1111/j.1538- 7836.2012.04923.xSadler J.E., Rodeghiero F. Provisional criteria for the diagnosis of VWD type 1. J. Tthromb. Haemost. 2005; 3(4): 775–7 DOI: 10.1111/j.1538- 7836.2005.01245.xSadler J.E., Rodeghiero F. Provisional criteria for the diagnosis of VWD type 1. J. Tthromb. Haemost. 2005; 3(4): 775–7 DOI: 10.1111/j.1538- 7836.2005.01245.xRodeghiero F., Castaman G., Tosetto A., et al. The discriminant power of bleeding history for the diagnosis of type 1 von Willebrand disease: an international, multicenter study. J. Tthromb. Haemost. 2005; 3(12): 2619–26. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2005.01663.xRodeghiero F., Castaman G., Tosetto A., et al. The discriminant power of bleeding history for the diagnosis of type 1 von Willebrand disease: an international, multicenter study. J. Tthromb. Haemost. 2005; 3(12): 2619–26. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2005.01663.xLee C.A., Chi C., Pavord S.R., et al. The obstetric and gynaecological management of women with inherited bleeding disorders — review with guidelines produced by a taskforce of UK Haemophilia Centre Doctors’ Organization. Haemophilia. 2006; 12(4): 301–36. DOI: 10.1111/j.1365-2516.2006.01314.xLee C.A., Chi C., Pavord S.R., et al. The obstetric and gynaecological management of women with inherited bleeding disorders — review with guidelines produced by a taskforce of UK Haemophilia Centre Doctors’ Organization. Haemophilia. 2006; 12(4): 301–36. DOI: 10.1111/j.1365-2516.2006.01314.xЗозуля Н.И., Кумскова М.А. Протокол диагностики и лечения болезни Виллебранда. В кн: Савченко В.Г., редактор. Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. М.: Национальный медицинский исследовательский центр гематологии; 2018.Zozulja N.I., Kumskova M.A. Protocol for diagnosis and treatment of von Willebrand disease. In: Savchenko V.G., editor. Diagnostic algorithms and protocols for the treatment of diseases of the blood system. Мoscow: National Research Center for Hematology; 2018 (In Russian).Воробьев А.И., редактор. Руководство по гематологии. М.: Ньюдиамед; 2003.Vorob`ev A.I., editor Guide on hematology. Moscow: Newdiamed; 2003 (In Russian).Rees D.C., Cox M., Clegg J.B. World distribution of factor V Leiden. Lancet. 1995; 346 (8983): 1133–4.Rees D.C., Cox M., Clegg J.B. World distribution of factor V Leiden. Lancet. 1995; 346(8983): 1133–4.Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений. Флебология. 2015; 9(4-2): 2–52.Russian clinical recommendations for diagnosis, treatment and prevention of venous thromboembolic events. Flebologiya. 2015; 9(4-2): 2–52 (In Russian).Ekim M., Ekim H., Yılmaz Y.K. The prevalence of Factor V Leiden, prothrombin G20210A, MTHFR C677T and MTHFR A1298C mutations in healthy Turkish population. Hippokratia. 2015; 19(4): 309–13.Ekim M., Ekim H., Yılmaz Y.K. The prevalence of Factor V Leiden, prothrombin G20210A, MTHFR C677T and MTHFR A1298C mutations in healthy Turkish population. Hippokratia. 2015; 19(4): 309–13.Van Cott E.M., Khor B., Zehnder J.L. Factor V Leiden. Am. J. Hematol. 2016; 91(1):46–9. DOI: 10.1002/ajh.24222 18. Buchanan G.S., Rodgersm G.M., Branch D.W. The inherited thrombophilias: genetics, epidemiology, and laboratory evaluation. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2003; 17(3): 397–411.Van Cott E.M., Khor B., Zehnder J.L. Factor V Leiden. Am. J. Hematol. 2016; 91(1):46–9. DOI: 10.1002/ajh.24222Lijfering W.M., Middeldorp, S., Veeger, N.J.G.M., et al. Risk of recurrent venous thrombosis in homozygous carriers and double heterozygous carriers of factor V Leiden and Prothrombin G20210A. Circulation. 2010; 121(15): 1706–12. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.906347Buchanan G.S., Rodgersm G.M., Branch D.W. The inherited thrombophilias: genetics, epidemiology, and laboratory evaluation. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2003; 17(3): 397–411.Miranda-Vilela A.L. Role of Polymorphisms in Factor V (FV Leiden), Prothrombin, Plasminogen Activator Inhibitor Type-1 (PAI-1), Methylenetetrahydrofolate Reductase (MTHFR) and Cystathionine β-Synthase (CBS) Genes as Risk Factors for Thrombophilias. Mini Rev. Med. Chem. 2012; 12(10): 997–1006.Lijfering W.M., Middeldorp, S., Veeger, N.J.G.M., et al. Risk of recurrent venous thrombosis in homozygous carriers and double heterozygous carriers of factor V Leiden and Prothrombin G20210A. Circulation. 2010; 121(15): 1706–12. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.906347Segers K., Dahlbäck B., Nicolaes G.A. Coagulation factor V and thrombophilia: Background and mechanisms. Thromb. Haemost. 2007; 98(3): 530–42.Miranda-Vilela A.L. Role of Polymorphisms in Factor V (FV Leiden), Prothrombin, Plasminogen Activator Inhibitor Type-1 (PAI-1), Methylenetetrahydrofolate Reductase (MTHFR) and Cystathionine β-Synthase (CBS) Genes as Risk Factors for Thrombophilias. Mini Rev. Med. Chem. 2012; 12(10): 997–1006.Khor B., Van Cott E.M. Laboratory evaluation of hypercoagulability. Clin. Lab. Med. 2009; 29(2): 339–66. DOI: 10.1016/j.cll.2009.03.002Segers K., Dahlbäck B., Nicolaes G.A. Coagulation factor V and thrombophilia: Background and mechanisms. Thromb. Haemost. 2007; 98(3): 530–42.Butenas S., van’t Veer C., Mann K.G. “Normal” thrombin generation. Blood. 1999; 94(7): 2169–78.Khor B., Van Cott E.M. Laboratory evaluation of hypercoagulability. Clin. Lab. Med. 2009; 29(2): 339–66. DOI: 10.1016/j.cll.2009.03.002Poort S.R., Rosendaal F.R., Reitsma P.H., Bertina R.M. A common genetic variation in the 3’-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood. 1996; 88(10): 3698–703.Butenas S., van’t Veer C., Mann K.G. “Normal” thrombin generation. Blood. 1999; 94(7): 2169–78.Poort S.R., Rosendaal F.R., Reitsma P.H., Bertina R.M. A common genetic variation in the 3’-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood. 1996; 88(10): 3698–703.Poort S.R., Rosendaal F.R., Reitsma P.H., Bertina R.M. A common genetic variation in the 3’-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood. 1996; 88(10): 3698–703.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.