bloodjourГематология и трансфузиологияRussian journal of hematology and transfusiology0234-57302411-3042ООО Издательский дом «Практика»10.18821/0234-5730-2016-61-1-42-48bloodjour-13Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESОценка степени накопления железа у детей с трансфузионнозависимой β-талассемиейAssessment of iron accumulation in children with transfusion dependent β-thalassemiaСметанинаН. С.SmetaninaN. S.

Сметанина Наталия Сергеевна - доктор мед. наук, профессор, заместитель директора Института гематологии, иммунологии и клеточных технологий

117997, г. Москва

Smetanina Nataliya S., MD, PhD, DSc, Deputy Director of the Federal Research and Clinical Centre of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology; Professor of Department of Oncology, Hematology and Radiation Therapy of Pediatric Faculty of Pirogov Russian National Research Medical University Moscow, 117997

nataliya.smetanina@fnkc.ruТерещенкоГ. В.TereshchenkoG. V.

117997, г. Москва

Moscow, 117997

КрасильниковаМ. В.KrasilnikovaM. V.

117997, г. Москва

Moscow, 117997

ГвоздевА. А.GvozdevA. A.

117997, г. Москва

Moscow, 117997

ИбрагимоваД. И.IbragimovaD. I.

117997, г. Москва

Moscow, 117997

МитрофановаА. М.MitrofanovaA. M.

117997, г. Москва

Moscow, 117997

ЛохматоваМ. Е.LokhmatovaM. E.

117997, г. Москва

Moscow, 117997

НовичковаГ. А.NovichkovaG. A.

117997, г. Москва

Moscow, 117997

ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии, иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России; ФГБУ ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава РоссииРоссияFederal Research and Clinical Centre of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology n.a. D.Rogachev; Pirogov Russian National Research Medical UniversityRussian FederationФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии, иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава РоссииРоссияFederal Research and Clinical Centre of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology n.a. D.RogachevRussian Federation2016250220196114248Copyright © Сметанина Н.С., Терещенко Г.В., Красильникова М.В., Гвоздев А.А., Ибрагимова Д.И., Митрофанова А.М., Лохматова М.Е., Новичкова Г.А., 20192019Сметанина Н.С., Терещенко Г.В., Красильникова М.В., Гвоздев А.А., Ибрагимова Д.И., Митрофанова А.М., Лохматова М.Е., Новичкова Г.А.Smetanina N.S., Tereshchenko G.V., Krasilnikova M.V., Gvozdev A.A., Ibragimova D.I., Mitrofanova A.M., Lokhmatova M.E., Novichkova G.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.htjournal.ru/jour/article/view/13

Накопление избытка железа в органах и тканях существенно повышают заболеваемость и смертность у больных трансфузионнозависимыми формами анемии. Благодаря современным методам МРТ в режиме Т2* стало возможно неинвазивно оценить накопление железа в различных органах. Цель настоящей работы – оценить степень перегрузки железом печени, миокарда, поджелудочной железы и гипофиза у детей различного возраста с трансфузионнозависимой большой формой β-талассемии и провести анализ адекватности проводимой хелаторной и трансфузионной терапии. В исследование был включен 21 пациент (12 мальчиков, 9 девочек) в возрасте 3–15 лет (медиана возраста 8 лет) с большой формой β-талассемии. До момента исследования хелаторную терапию не получали 6 детей в возрасте 3–11 лет (медиана возраста 6,5 лет). Всем детям проведено исследование содержания ферритина и растворимого трансферринового рецептора (рТФР) в сыворотке крови, МРТ в режиме Т2* гипофиза, миокарда, печени и поджелудочной железы на томографе мощностью 1,5Т. Для оценки степени фиброза и гемосидероза печени проводили чрескожную пункционную биопсию печени с последующим гистологическим и гистохимическим исследованием биоптата. Обнаружена взаимосвязь между содержанием железа в миокарде и активностью эритропоэза (r = 0,230). Выявлена высокая обратная корреляция между концентрацией железа в печени и накоплением железа в поджелудочной железе (r =-0,585), обратная корреляция между накоплением железа в гипофизе и поджелудочной железе (r =-0,430). Большая часть обследованных детей (n = 12) имела перегрузку железом как поджелудочной железы, так и гипофиза, что соответствовало сокращению времени МР-сигнала Т2*, 8 больных – перегрузку железом гипофиза при допустимом содержании железа в поджелудочной железе, и только 1 ребенок не имел отложений железа в гипофизе и поджелудочной железе. Таким образом, гипофиз накапливает избыток железа существенно раньше, чем поджелудочная железа, но до наступления пубертата эти изменения гипофиза не имеют клинических проявлений. Накопление избытка железа в организме сопровождается в первую очередь повреждением гипофиза с последующим вовлечением поджелудочной железы и далее миокарда. Результаты регрессионного анализа свидетельствуют о нелинейной зависимости между концентрацией ферритина сыворотки и накоплением железа в гипофизе, что не позволяет использовать концентрацию ферритина сыворотки как маркер накопления железа в гипофизе. Проведение комплексной оценки накопления железа в органах как перед первым назначением хелаторной терапии, так и в динамике, позволит своевременно провести коррекцию дозового режима и сохранить нормальную функцию не только печени и миокарда, но и эндокринных органов.

Accumulation of excess iron in the organs and tissues significantly increases morbidity and mortality rates in patients with transfusion-dependent forms of anemia. The purpose of the study were to assess the degree of iron overload of the liver, myocardium, pancreas and pituitary gland in children of various ages with transfusion-dependent major form of β-thalassemia and to analyze the adequacy of ongoing chelation and transfusion therapy. 21 patient with β-thalassemia were included in the study. Prior to the study 6 children did not receive chelation therapy. In all children the serum concentrations of ferritin and soluble transferring receptor (rTFR) were examined and T2* mode MRI investigations of pituitary, myocardium, liver and pancreas were performed. For the assessment of the degree of liver fibrosis and hemosiderosis there was performed liver biopsy. There was correlation between the iron content in the myocardium and erythropoiesis activity (r = 0.230). There was revealed the high inverse correlation between the concentration of iron in the liver and the accumulation of iron in the pancreas (r = -0.585), an inverse correlation between the accumulation of iron in the pituitary gland and pancreas (r = -0.430). The most of the children (n = 12) had iron overload as of the pancreas, as well of the pituitary, which corresponds to a T2*MR signal time shortening, 8 patients had iron overload of the pituitary in allowable iron content in the pancreas, and only the one child had iron deposition neither in the pituitary nor in pancreas. Thus, the pituitary gland accumulates excess iron significantly earlier than the pancreas, but before the onset of puberty, the pituitary gland, these changes of the pituitary do not have clinical manifestations. Accumulation of excess iron in the body is accompanied by a damage of the pituitary gland with following involvement of the pancreatic gland and myocardium. The regression analysis revealed a non-linear relationship between the concentration of serum ferritin and iron accumulation in the pituitary gland. These results don’t allow to consider the serum ferritin concentrations as a marker of the accumulation of iron in the pituitary gland.

перегрузка железомМРТ-диагностикадетиталассемияiron overloadMRI diagnosischildrenthalassemiaReferencesPorter J.B. Concepts and goals in the management of transfusional iron overload. Am. J. Hemat. 2007; 82(12, Suppl): 1136–9.Porter J.B. Concepts and goals in the management of transfusional iron overload. Am. J. Hemat. 2007; 82(12, Suppl): 1136–9.Tanno T., Bhanu N.V., Oneal P.A., Lee Y.T., Moroney J.W., Reed C.H., et al. High levels of GDF15 in thalassemia suppress expression of the iron regulatory protein hepcidin. Nat. Med. 2007; 13(9): 1096–101.Tanno T., Bhanu N.V., Oneal P.A., Lee Y.T., Moroney J.W., Reed C.H., et al. High levels of GDF15 in thalassemia suppress expression of the iron regulatory protein hepcidin. Nat. Med. 2007; 13(9): 1096–101.Wood J.C., Tyszka J.M., Caeson S., Nelson M.D., Coates T.D. Myocardial iron loading in transfusion-dependent thalassemia and sickle cell disease. Blood. 2004; 103(5): 1934–6.Wood J.C., Tyszka J.M., Caeson S., Nelson M.D., Coates T.D. Myocardial iron loading in transfusion-dependent thalassemia and sickle cell disease. Blood. 2004; 103(5): 1934–6.Olivieri N.F., Nathan D.G., MacMillan J.H., Wayne A.S., Liu P.P., McGee A., Martin M., et al. Survival in medically treated patients with homozygous beta-thalassemia. N. Engl. J. Med. 1994; 331(9): 574–8.Olivieri N.F., Nathan D.G., MacMillan J.H., Wayne A.S., Liu P.P., McGee A., Martin M., et al. Survival in medically treated patients with homozygous beta-thalassemia. N. Engl. J. Med. 1994; 331(9): 574–8.Gabutti V., Piga A. Results of long-term iron-chelating therapy. Acta Haematol. 1996; 95(1): 26–36.Gabutti V., Piga A. Results of long-term iron-chelating therapy. Acta Haematol. 1996; 95(1): 26–36.Angelucci E., Brittenham G.M., McLaren C.E., Ripalti M., Baronciani D., Giardini C., et al. Hepatic iron concentration and total body iron stores in thalassemia major. N. Engl. J. Med. 2000; 343(5): 327–31.Angelucci E., Brittenham G.M., McLaren C.E., Ripalti M., Baronciani D., Giardini C., et al. Hepatic iron concentration and total body iron stores in thalassemia major. N. Engl. J. Med. 2000; 343(5): 327–31.Villeneuve J.P., Bilodeau M., Lepage R., Côté J., Lefebvre M. Variability in hepatic iron concentration measurement from needle-biopsy specimens. J. Hepatol. 1996; 25(2): 172–7.Villeneuve J.P., Bilodeau M., Lepage R., Côté J., Lefebvre M. Variability in hepatic iron concentration measurement from needle-biopsy specimens. J. Hepatol. 1996; 25(2): 172–7.Wood J.C., Enriques C., Ghugre N., Tyzka J.M., Carson S., Nelson M.D.. et al. MRI R2 and R2* mapping accurately astimates hepatic iron concentration in transfusion-dependent thalassemia and sickle cell disease patients. Blood. 2005; 106(4): 1460–5.Wood J.C., Enriques C., Ghugre N., Tyzka J.M., Carson S., Nelson M.D.. et al. MRI R2 and R2* mapping accurately astimates hepatic iron concentration in transfusion-dependent thalassemia and sickle cell disease patients. Blood. 2005; 106(4): 1460–5.St Pierre T.G., Clark P.R., Chua-anusorn W., Fleming A.J., Jeffrey G.P., Olynyk J.K., et al. Noninvasive measurement and imaging of liver iron concentration using proton magnetic resonance. Blood. 2005; 105(2): 855–61.St Pierre T.G., Clark P.R., Chua-anusorn W., Fleming A.J., Jeffrey G.P., Olynyk J.K., et al. Noninvasive measurement and imaging of liver iron concentration using proton magnetic resonance. Blood. 2005; 105(2): 855–61.Anderson L.J., Holden S., Davis B., Presscott E., Charrier C.C., Bunce N.H., et al. Cardiovascular T2-star (T2*) magnetic resonance for the early diagnosis of myocardial iron overload. Eur. Heart. J. 2001; 22(23): 2171–9.Anderson L.J., Holden S., Davis B., Presscott E., Charrier C.C., Bunce N.H., et al. Cardiovascular T2-star (T2*) magnetic resonance for the early diagnosis of myocardial iron overload. Eur. Heart. J. 2001; 22(23): 2171–9.Carpenter J.P., He T., Kirk P., Roughton M.,. Anderson L.J., de Noronha S.V., et al. On T2* magnetic resonance and cardiac iron. Circulation. 2011; 123(14): 1519–28. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.007641.Carpenter J.P., He T., Kirk P., Roughton M.,. Anderson L.J., de Noronha S.V., et al. On T2* magnetic resonance and cardiac iron. Circulation. 2011; 123(14): 1519–28. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.007641.Noetzli L.J., Mittelman S.D., Watanabe R.M., Coates T.D., Wood J.C. Pancreatic iron and glucose dysregulation in thalassemia major. Am. J. Hematol. 2012; 87(2):155—60.Noetzli L.J., Mittelman S.D., Watanabe R.M., Coates T.D., Wood J.C. Pancreatic iron and glucose dysregulation in thalassemia major. Am. J. Hematol. 2012; 87(2):155—60.Hankins J.S., McCarville M.B., Loeffler R.B., Smeltzer M.P., Onciu M., Hoffer F.A., et al. R2* magnetic resonance imaging of the liver in patients with iron overload. Blood. 2009; 113(20): 4853–5.Hankins J.S., McCarville M.B., Loeffler R.B., Smeltzer M.P., Onciu M., Hoffer F.A., et al. R2* magnetic resonance imaging of the liver in patients with iron overload. Blood. 2009; 113(20): 4853–5.Kirk P., He T., Anderson L.J., Roughton M., Tanner M.A., Lam W.W., et al. International reproducibility of single breathhold T2* MR for cardiac and liver iron assessment among fve thalassemia centers. J. Magn. Reson. Imaging. 2010; 32(2): 315–9.Kirk P., He T., Anderson L.J., Roughton M., Tanner M.A., Lam W.W., et al. International reproducibility of single breathhold T2* MR for cardiac and liver iron assessment among fve thalassemia centers. J. Magn. Reson. Imaging. 2010; 32(2): 315–9.Noetzli L.J., Panigrahy A., Hyderi A., Dongelyan A., Coates T.D., Wood J.C. Pituitary iron and volume imaging in healthy controls. Am. J. Neuroradiol. 2012; 33(2): 259–65.Noetzli L.J., Panigrahy A., Hyderi A., Dongelyan A., Coates T.D., Wood J.C. Pituitary iron and volume imaging in healthy controls. Am. J. Neuroradiol. 2012; 33(2): 259–65.Wood J.C. Impact of iron assessment by MRI. Hematology 2011American society of hematology Education book, 2011: 443—50.Wood J.C. Impact of iron assessment by MRI. Hematology 2011American society of hematology Education book, 2011: 443—50.Cappellini M.D., Cohen A., Porter J., Taher A., Viprakasit V., eds. Guidelines for the management of transfusion dependent thalassaemia (TDT), 3rd edition. Nicosia (CY): Thalassemia International Federation; 2014. ISBN-13: 978-9963-717-06-4 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK269382/Cappellini M.D., Cohen A., Porter J., Taher A., Viprakasit V., eds. Guidelines for the management of transfusion dependent thalassaemia (TDT), 3rd edition. Nicosia (CY): Thalassemia International Federation; 2014. ISBN-13: 978-9963-717-06-4 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK269382/Сметанина Н.С. Современные возможности хелаторной терапии. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2014; 1: 51–61.Smetanina N.S. Current possibilities of chelation therapy. Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology [Rossiyskiy zhurnal detskoy gematologii i oncologii). 2014; 1: 51–61.Juliano J.L., Siqueira M.H.A., Nobrega de Oliveira K.T., Avila L.F., Gottlieb I., Lopes M.U., et al. Use of an accelerated protocol for rapid analysis of iron overload in the heart and liver: the All Iron Detected (AID) multicenter study. J. Cardiovascular Magnetic Resonance (JCMR), 2015; 17 (Suppl. 1): O62. http://www.jcmr-online.com/content/pdf/1532-429X-17-S1-O62.pdfJuliano J.L., Siqueira M.H.A., Nobrega de Oliveira K.T., Avila L.F., Gottlieb I., Lopes M.U., et al. Use of an accelerated protocol for rapid analysis of iron overload in the heart and liver: the All Iron Detected (AID) multicenter study. J. Cardiovascular Magnetic Resonance (JCMR), 2015; 17 (Suppl. 1): O62. http://www.jcmr-online.com/content/pdf/1532-429X-17-S1-O62.pdfwww.ironcalculator.comwww.ironcalculator.comTelfer P.T., Prestcott E., Holden S., Walker M., Hoffbrand A.V., Wonke B. Hepatic iron concentration combined with long-term monitoring of serum ferritin to predict complications of iron overload in thalassaemia major. Br. J. Haematol. 2000; 110(4): 971–7.Telfer P.T., Prestcott E., Holden S., Walker M., Hoffbrand A.V., Wonke B. Hepatic iron concentration combined with long-term monitoring of serum ferritin to predict complications of iron overload in thalassaemia major. Br. J. Haematol. 2000; 110(4): 971–7.Walker R.J., Miller J.P., Dymock I.W., Shilkin K.B., Williams R. Relationship of hepatic iron concentration to histochemical grading and to total chelatable body iron in conditions associated with iron overload. Gut. 1971; 12(12): 1011–4.Walker R.J., Miller J.P., Dymock I.W., Shilkin K.B., Williams R. Relationship of hepatic iron concentration to histochemical grading and to total chelatable body iron in conditions associated with iron overload. Gut. 1971; 12(12): 1011–4.Tancabelic J., Sheth S., Paik M., Piomelli S. Serum ransferring receptor as a marker of erythropoiesis suppression in patients on chronic transfusion. Am. J. Hematol, 1999; 60(2): 121–5.Tancabelic J., Sheth S., Paik M., Piomelli S. Serum ransferring receptor as a marker of erythropoiesis suppression in patients on chronic transfusion. Am. J. Hematol, 1999; 60(2): 121–5.Christoforidis A., Haritandi A., Perifanis V., Tsatra I., AthanassiouMetaxa M., Dimitriadis A.S. MRI for the determination of pituitary iron overload in children and young adults with β-thalassaemia major. Eur. J. Radiol. 2007; 62(1): 138–42.Christoforidis A., Haritandi A., Perifanis V., Tsatra I., AthanassiouMetaxa M., Dimitriadis A.S. MRI for the determination of pituitary iron overload in children and young adults with β-thalassaemia major. Eur. J. Radiol. 2007; 62(1): 138–42.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.