Пшеничникова Олеся Сергеевна, ведущий специалист лаборатории генной инженерии
Olesya S. Pshenichnikova, Leading Specialist, Laboratory of Genetic Engineering
Гончарова Мария Владимировна, ведущий специалист лаборатории генной инженерии
Maria V. Goncharova, Leading Specialist, Laboratory of Genetic Engineering
Пустовойт Ярослав Сергеевич, старший научный сотрудник отделения химиотерапии гематологических заболеваний и интенсивной терапии
Yaroslav S. Pustovoit, Senior Researcher, Department of Chemotherapy of Hematological Diseases and Intensive Care
Карпова Ирина Владимировна, руководитель биохимической группы централизованной клинико-диагностической лаборатории
Irina V. Karpova, Head of the Biochemical Group, Central Clinical Diagnostic Laboratory
Сурин Вадим Леонидович, старший научный сотрудник лаборатории генной инженерии
Vadim L. Surin, Senior Researcher, Laboratory of Genetic Engineering
Введение. Острая перемежающаяся порфирия (ОПП) — наиболее распространенная и тяжело протекающая форма острых печеночных порфирий. ОПП обусловлена дефицитом третьего фермента системы биосинтеза гема — гидроксиметилбилан синтазы (HMBS) и имеет доминантный тип наследования, однако вероятность ее клинического проявления у носителей мутации в гене HMBS составляет лишь 10–20 %. Это позволяет предположить, что наличие такой мутации является необходимым, но недостаточным условием для развития заболевания.
Цель исследования: поиск дополнительных генетических факторов, предопределяющих клиническую пенетрантность ОПП, с использованием полноэкзомного секвенирования. Материалы и методы. Секвенирование полного экзома было проведено с набором TruSeq Exome Library Prep kit (Illumina) на приборе Illumina HiSeq4000 для 6 женщин, больных ОПП, с известными мутациями в гене HMBS, у которых заболевание протекало в тяжелой форме. В качестве референсного использовали версию генома человека hg19.
Результаты. Общих мутаций у обследованных больных не выявлено, однако для каждой из них найдены функциональные вариации в генах, относящихся к системам детоксикации, регуляции каскада биосинтеза гема и экспрессии синтазы дельта-аминолевулиновой кислоты (ALAS1) и в генах белков-регуляторов нервной системы. Эти варианты требуют дальнейшего изучения на расширенных выборках больных с манифестацией ОПП и их родственников, являющихся бессимптомными носителями нарушений в гене HMBS.
Заключение. Полученные результаты позволили высказать гипотезу о возможной роли в пенетрантности ОПП генетических дефектов, определяющих развитие других неврологических патологий, о чем свидетельствует наличие у 5 из 6 обследованных больных патогенных вариаций в генах, дефекты в которых ассоциированы с наследственной миастенией и мышечной атрофией.
Introduction. Acute intermittent porphyria (AIP) is the most common and severe form of acute hepatic porphyria. AIP is caused by a deficiency in the third enzyme of the heme biosynthesis system — hydroxymethylbilanine synthase (HMBS) — and has a dominant inheritance type. However, the probability of the clinical manifestation of this condition in carriers of the mutation in the HMBS gene constitutes only 10–20 %. Thi s suggests that the presence of such a mutation can be a necessary but not a sufficient condition for the development of the disease.
Aim. To search for additional genetic factors, which determine the clinical penetrance of AIP using Whole-Exome Sequencing.
Materials and methods. Sequencing of the whole exome was performed using a TruSeqExomeLibraryPrepkit (Illumina) kit by an Illumina HiSeq4000 instrument for 6 women with API with known mutations in the HMBS gene. All the patients suffered from a severe form of the disease. As a reference, a version of the hg19 human genome was used.
Results. No common mutations were found in the examined patients. However, in each patient, functional variations were found in the genes related to detoxification systems, regulation of the heme biosynthesis cascade and expression of delta-aminolevulinic acid synthase (ALAS1) and in genes of proteins regulating nervous system. These variations require further study involving an extended number of patients with AIP manifestations and their relatives, who are asymptomatic carriers of disorders in the gene HMBS.
Conclusions. The results obtained have allowed us to formulate a hypothesis about a possible role of genetic defects in the penetrance of AIP, which determine the development of other neurological pathologies. This is evidenced by the presence of gene pathogenic variations in 5 out of 6 examined patients, defects in which are associated with hereditary myasthenia and muscle atrophy.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.