bloodjourГематология и трансфузиологияRussian journal of hematology and transfusiology0234-57302411-3042ООО Издательский дом «Практика»10.18821/0234-5730-2016-61-3-156-160bloodjour-25Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESАссоциация аллельных вариантов генов системы детоксикации с клиническим проявлением острой перемежающейся порфирииAssociation of allelic variants of genes of detoxification system with clinical presentation of acute intermittent porphyriahttps://orcid.org/0000-0002-9854-4991ЛучининаЮ. А.LuchininaYu. A.

125167, г. Москва

Moscow, 125167

https://orcid.org/0000-0003-1741-224XГончароваМ. В.GoncharovaM. V.

125167, г. Москва

Moscow, 125167

https://orcid.org/0000-0002-1890-4492СуринВ. Л.SurinV. L.

Сурин Вадим Леонидович, старший научный сотрудник лаборатории генной инженерии 

Surin Vadim L., senior researcher of the Laboratory of Genetic Engineering

Moscow, 125167

vadsurin@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5133-5543ИващенкоТ. Э.IvashchenkoT. E.

199034, г. Санкт-Петербург

St-Petersburg, 199034

https://orcid.org/0000-0003-1618-6981ПустовойтЯ. С.PustovoytYa. S.

125167, г. Москва

Moscow, 125167

https://orcid.org/0000-0003-0924-2957КарповаИ. В.KarpovaI. V.

125167, г. Москва

Moscow, 125167

https://orcid.org/0000-0001-9086-8521КравченкоС. К.KravchenkoS. K.

125167, г. Москва

Moscow, 125167

ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава РоссииРоссияNational Research Center for HematologyRussian FederationФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»РоссияThe Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology n.a. D.O. Ott”Russian Federation201627022019613156160Copyright © Лучинина Ю.А., Гончарова М.В., Сурин В.Л., Иващенко Т.Э., Пустовойт Я.С., Карпова И.В., Кравченко С.К., 20192019Лучинина Ю.А., Гончарова М.В., Сурин В.Л., Иващенко Т.Э., Пустовойт Я.С., Карпова И.В., Кравченко С.К.Luchinina Y.A., Goncharova M.V., Surin V.L., Ivashchenko T.E., Pustovoyt Y.S., Karpova I.V., Kravchenko S.K.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.htjournal.ru/jour/article/view/25

Острая перемежающаяся порфирия (ОПП) обусловлена частичным дефицитом порфобилиногендезаминазы (ПБГД), одного из ферментов цепи биосинтеза гема. Пенетрантность мутантного гена ПБГД невысока и составляет в среднем 10–15%. Какие-либо дополнительные генетические факторы, сочетание которых с мутантным аллелем гена ПБГД приводит к клиническому проявлению ОПП, в настоящее время не известны. Изучена возможная ассоциация аллельных вариантов генов фазы 1: CYP1A1 (A2455G), CYP2E1 (G-1259C) и четырех генов фазы 2: NAT2 (C481T, G590AG857A), mEPHX1: Tyr113His – 3-й экзон, His139Arg – 4-й экзон, GSTM1 (Del), GSTT1 (Del) с клиническим проявлением ОПП. Установлено, что гомозиготное носительство «быстрого» аллеля гена ацетилтрансферазы (генотип N/N) ассоциировано с латентным течением заболевания. Сочетание «функционально ослабленных» генотипов глутатионтрансфераз класса Т и М (GSTT10/0, GSTM10/0) можно рассматривать как неблагоприятный генетический фактор, связанный с клиническим проявлением ОПП. Сравнительный анализ частот генотипов и полиморфных аллелей генов CYP1A1, CYP2E1 и mEPHX1 не выявил статистически значимых различий между выборками больных ОПП и асимптомных носителей заболевания.

Acute intermittent porphyria (AIP) is caused by the partial deficiency of porphobilinogen deaminase (PBGD), one of the enzymes of the heme biosynthetic pathway. The penetrance of the mutant gene PBGD is not high and averages of 10–15%. Any additional genetic factors, the combination of which with the mutant allele of the PBGD gene leads to the clinical manifestation of AIP is not currently known. The eventual associations of allelic variants of genes of the Phase 1: CYP1A1 (A2455G), CYP2E1 (G1259C) and four genes of the phase 2: NAT2 (C481T, G590A G857A), mEPHX1: Tyr113His – 3rd exon, His139Arg – 4th exon, GSTM1 (Del), GSTT1 (Del) with clinical presentation of AIP were investigated. Homozygous carriership of the “fast” allele of the acetyltransferase gene (genotype N/N) was established to be associated with a latent course of the disease. The combination of “functionally weakened” genotypes of glutathione transferase (class t~) and class M (GSTT10/0, GSTM10/0) can be considered as an unfavorable genetic factor related with the clinical presentation of AIP. Comparative analysis of the frequencies of genotypes and polymorphic alleles of genes CYP1A1, CYP2E1 and mEPHX1 revealed no statistically significant differences between the samples of patients with AIP and asymptomatic carriers of the disease.

острые печеночные порфирииacute porphyria hepaticaсистема детоксикациибессимптомное носительство генетических заболеванийacute porphyria hepaticadetoxification systemasymptomatic carriers of genetic diseasesРФФИ (проект №09-04-00456)Russian Foundation of Basic Research (project No 09-04-00456)ReferencesHessels J., Voortman G., Van Der Wagen A., Van Der Elzen C., Scheffer H., Zuijderhoudt F.M.J. Homozygous acute intermittent porphyria in a7-year-old boy with massive excretions of porphyrins and porphyrin precursos. J. Inherit. Metab. Dis. 2004; 27(1): 19–27.Hessels J., Voortman G., Van Der Wagen A., Van Der Elzen C., Scheffer H., Zuijderhoudt F.M.J. Homozygous acute intermittent porphyria in a7-year-old boy with massive excretions of porphyrins and porphyrin precursos. J. Inherit. Metab. Dis. 2004; 27(1): 19–27.Badminton M.N., Elder G.H. Molecular mechanisms of dominant expression in porphyria J. Inherit. Metab. Dis. 2005; 28(3): 277–86.Badminton M.N., Elder G.H. Molecular mechanisms of dominant expression in porphyria J. Inherit. Metab. Dis. 2005; 28(3): 277–86.Gouya L., Puy H., Lamoril J., Da Silva V., Grandchamp B., Nordmann Y., et al. Inheritance in erythropoietic protoporphyria: a common wild-type ferrochelatase allelic variant with low expression accounts for clinical manifestation. Blood. 1999; 93(6): 2105–10.Gouya L., Puy H., Lamoril J., Da Silva V., Grandchamp B., Nordmann Y., et al. Inheritance in erythropoietic protoporphyria: a common wild-type ferrochelatase allelic variant with low expression accounts for clinical manifestation. Blood. 1999; 93(6): 2105–10.Gouya L., Puy H., Robreau A.M., Lyoumi S., Lamoril J., Da Silva V., et al. Modulation of penetrance by the wild-type allele in dominantly inherited erythropoietic protoporphyria and acute hepatic porphyrias. Hum. Genet. 2004; 114(3): 256–62.Gouya L., Puy H., Robreau A.M., Lyoumi S., Lamoril J., Da Silva V., et al. Modulation of penetrance by the wild-type allele in dominantly inherited erythropoietic protoporphyria and acute hepatic porphyrias. Hum. Genet. 2004; 114(3): 256–62.Brady J.L., Jackson H.A., Roberts A.G., Morgan R.R., Whatley S.D., Rowlands G.L., et al. Co-inheritance of mutations in the uroporphyrinogen decarboxylase and haemochromatosis genes accelerates the onset of porphyria cutanea tarda. J. Invest. Dermatol. 2000; 115(5): 868–74.Brady J.L., Jackson H.A., Roberts A.G., Morgan R.R., Whatley S.D., Rowlands G.L., et al. Co-inheritance of mutations in the uroporphyrinogen decarboxylase and haemochromatosis genes accelerates the onset of porphyria cutanea tarda. J. Invest. Dermatol. 2000; 115(5): 868–74.Gardlo K., Selimovic D., Bolsen K., Ruzichka T., Abel J., Fritsch C. Cytochrome P4501A1 polymorphisms in a Caucasian population with porphyria cutanea tarda. Exp. Dermatol. 2003; 12(6): 843–8.Gardlo K., Selimovic D., Bolsen K., Ruzichka T., Abel J., Fritsch C. Cytochrome P4501A1 polymorphisms in a Caucasian population with porphyria cutanea tarda. Exp. Dermatol. 2003; 12(6): 843–8.Christiansen L., Bygum A., Jensen A., Thomsen K., Brandrup F., Horder M., et al. Association between CYP1A2 polymorphism and susceptibility to porphyria cutanea tarda. Hum. Genet. 2000; 107(6): 612–4.Christiansen L., Bygum A., Jensen A., Thomsen K., Brandrup F., Horder M., et al. Association between CYP1A2 polymorphism and susceptibility to porphyria cutanea tarda. Hum. Genet. 2000; 107(6): 612–4.Сурин В.Л., Лучинина Ю.А., Селиванова Д.С., Пустовойт Я.С., Карпова И.В., Пивник А.В. и др. Молекулярно-генетическое исследование острой перемежающейся порфирии в России: мутационный анализ и поиск функциональных полиморфизмов в гене порфобилиногендезаминазы. Генетика. 2010; 46(4): 540–52.Surin V.L., Luchinina Yu.A., Selivanova D.S., Pustovoyt Ya.S., Karpova I.V., Pivnik A.V., et al. Molecular genetic study of acute intermittent porphyria in Russia: mutation analysis and functional polymorphisms search in porphobilinogen deaminase gene. Genetics. Russian journal. 2010; 46(4): 540–52. (in Russian)Nebert D.W. Polymorphisms in drug metabolising enzymes :what is their clinical relevance and why do they exist? A. J. Hum. Genet. 1997; 60(2): 265–71.Nebert D.W. Polymorphisms in drug metabolising enzymes :what is their clinical relevance and why do they exist? A. J. Hum. Genet. 1997; 60(2): 265–71.Nebert D.W., Carvan M.J. 3rd . Ecogenetics: from ecology to health. Toxicol. Ind. Health. 1997; 13(2–3): 163–92.Nebert D.W., Carvan M.J. 3rd . Ecogenetics: from ecology to health. Toxicol. Ind. Health. 1997; 13(2–3): 163–92.Badawi A.F., Cavalieri E.L., Rogan E.G. Role of human cytochrome P450 1A1, 1A2, 1B1, and 3A4 in the 2-, 4-, and 16alpha-hydroxylation of 17beta-estradiol. Metabolism. 2001; 50(9): 1001–3.Badawi A.F., Cavalieri E.L., Rogan E.G. Role of human cytochrome P450 1A1, 1A2, 1B1, and 3A4 in the 2-, 4-, and 16alpha-hydroxylation of 17beta-estradiol. Metabolism. 2001; 50(9): 1001–3.Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. М.: Реафарм; 2004.Kukes V.G. The metabolism of drugs: clinical and pharmacological aspects. Moscow: Reafarm; 2004. (in Russian)Подымова С.Д. Механизмы алкогольного повреждения печени. Российский журнал гастроентерологии, гепатологии и колопроктологии. 1998; 5: 21–5.Podymova S.D. The mechanisms of alcoholic liver damage. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology and Coloproctology (Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii i koloproktologii). 1998; 5: 21–5. (in Russian)Артамонов В.В., Любченко Л.Н., Немцова М.В., Залетаев Д.В. Неблагоприятная экология и молекулярные системы проспективной диагностики высокого риска развития онкозаболеваний (на примере рака молочной железы). Вестник НИИ молекулярной медицины. 2004; 4: 37–54.Neafsey P., Ginsberg G., Hattis D., Johns D.O., Guyton K.Z., Sonawane B. Genetic polymorphism in CYP2E1: Population distribution of CYP2E1 activity. J. Toxicol. Environ. Health B Crit. Rev. 2009; 12(5–6): 362–88. doi: 10.1080/10937400903158359.Artamonov V.V., Lyubchenko L.N., Nemtsova M.V., Zaletaev D.V. The unfavorable environmental conditions and prospective diagnostics of high risk of cancer development by means of molecular systems (for example breast cancer). Bulletin of the Institute of molecular medicine. Russian journal(Vestnik NII molekulyarnoy meditsiny). 2004; 4: 37–54.Artamonov V.V., Lyubchenko L.N., Nemtsova M.V., Zaletaev D.V. The unfavorable environmental conditions and prospective diagnostics of high risk of cancer development by means of molecular systems (for example breast cancer). Bulletin of the Institute of molecular medicine. Russian journal(Vestnik NII molekulyarnoy meditsiny). 2004; 4: 37–54.Bolt H.M., Thier R. Relevance of the deletion polymorphisms of the glutathione S-transferases GSTT1 and GSTM1 in pharmacology and toxicology. Curr. Drug Metab. 2006; 7(6): 613–28.Bolt H.M., Thier R. Relevance of the deletion polymorphisms of the glutathione S-transferases GSTT1 and GSTM1 in pharmacology and toxicology. Curr. Drug Metab. 2006; 7(6): 613–28.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.