bloodjourГематология и трансфузиологияRussian journal of hematology and transfusiology0234-57302411-3042ООО Издательский дом «Практика»10.35754/0234-5730-2021-66-2-231-241bloodjour-285Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESПрофилактика плацента-опосредованных осложнений у носительниц мутации F2G20210A низкомолекулярным гепариномLow molecular weight heparin prophylaxis for placenta-mediated complications in women with F2G20210A mutationhttps://orcid.org/0000-0001-9459-5698НиколаеваМ. Г.NikolaevaM. G.

Николаева Мария Геннадьевна, доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом ДПО, ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; старший научный сотрудник Алтайского филиала ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации

656038, Барнаул,

656045, Барнаул

Maria G. Nikolaeva, Dr. Sci. (Med.), Professor, Chair of Obstetrics and Gynaecology with supplementary vocational training, Altai State Medical University; Senior Researcher, Altai Branch of the National Research Center for Hematology

656038, Barnaul,

656045, Barnaul

nikolmg@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5568-9122ЯсафоваН. Н.YasafovaN. N.

Ясафова Наталья Николаевна, врач-гематолог

656045, Барнаул

Natalya N. Yasafova, Physician (haematology)

656045, Barnaul

jasafova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8413-5484МомотА. П.MomotA. P.

Момот Андрей Павлович, доктор медицинских наук, профессор, директор Алтайского филиала ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации

656038, Барнаул,

656045, Барнаул

Andrey P. Momot, Dr. Sci. (Med.), Professor, Director, Altai Branch of the National Research Center for Hematology

656038, Barnaul,

656045, Barnaul

xyzan@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2622-5000ЗайнулинаМ. С.ZainulinaM. S.

Зайнулина Марина Сабировна, доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства, гинекологии и  репродуктологии, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова»; главный врач СПб ГБУЗ «Родильный дом № 6 им. проф. В. Ф. Снегирева»

191014, Санкт-Петербург,

197022, Санкт-Петербург

Marina S. Zainulina, Dr. Sci. (Med.), Professor, Chair of Obstetrics, Gynaecology and Reproductive Medicine, Pavlov First Saint-Petersburg State Medical University; Chief Physician, Maternity Hospital No. 6 named after Prof. V.F. Snegirev

191014, St. Petersburg,

197022, Saint-Petersburg

marzainulina@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-1617-4991ТараненкоИ. А.TaranenkoI. A.

Тараненко Ирина Алексеевна, кандидат медицинских наук, врач-гематолог

656045, Барнаул

Irina A. Taranenko, Cand. Sci. (Med.), Physician (haematology

656045, Barnaul

tarania@mail.ruФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Алтайский филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии»РоссияAltai State Medical University; Altai Branch of the National Research Center for HematologyRussian FederationКГБУЗ «Краевая клиническая больница»РоссияAltai Territorial Clinical HospitalRussian FederationСПб ГБУЗ «Родильный дом № 6 им. проф. В. Ф. Снегирева»; ФГБОУ «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияMaternity Hospital No. 6 named after Prof. V.F. Snegirev; Pavlov First Saint-Petersburg State Medical UniversityRussian Federation202101092021662231241Copyright © Николаева М.Г., Ясафова Н.Н., Момот А.П., Зайнулина М.С., Тараненко И.А., 20212021Николаева М.Г., Ясафова Н.Н., Момот А.П., Зайнулина М.С., Тараненко И.А.Nikolaeva M.G., Yasafova N.N., Momot A.P., Zainulina M.S., Taranenko I.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.htjournal.ru/jour/article/view/285Введение

Введение. Носительство мутации гена протромбина является одним из доказанных факторов риска развития гестационных осложнений.

Цель — определить эффективность гепаринопрофилактики преэклампсии и задержки роста плода (ЗРП), проводимой с прегравидарного периода у носительниц мутации F2G20210A при сверхпороговом повышении активности протромбина.

Материал и методы

Материал и методы. Проведено одноцентровое рандомизированное контролируемое исследование 80 беременных, носительниц мутации F2G20210A. Критерием включения в исследование явилась активность протромбина в плазме крови выше 171 %, определенная на прегравидарном этапе. Группу исследования составили 50 женщин (средний возраст — 31,2 ± 3,7 года), которым с фертильного цикла проводилась профилактика низкомолекулярным гепарином (НМГ) в повышенных профилактических дозах с учетом массы тела. В группу сравнения вошли 30 беременных (средний возраст — 31,3 ± 2,9 года), не получавших профилактику НМГ.

Результаты

Результаты. Применение НМГ в повышенных профилактических дозах у носительниц генотипа F2G20210A с уровнем активности протромбина выше 171 % с прегравидарного этапа позволило уменьшить абсолютный риск развития преэклампсии на 46,7 % (p = 0,0001; число пролеченных больных на одного излеченного (number needed to treat — NTT): 2,1, 95% ДИ: 3,4–1,56), в том числе тяжелой — на 30,7 % (p = 0,0001; NTT: 3,3; 95% ДИ: 6,7–2,2) и ЗРП — на 30,7 % (p = 0,0001; NTT: 3,3; 95% ДИ: 6,7–2,2).

Заключение

Заключение. При сверхпороговом повышении активности протромбина у носительниц генотипа F2G20210A для профилактики плацента-опосредованных осложнений обосновано использование НМГ.

Introduction

Introduction. A prothrombin-mutant genotype is a known risk factor in gestational complications.

Aim — efficacy assessment in pregravid heparin prevention of pre-eclampsia (PE) and foetal growth retardation (FGR) in females with F2G20210A genotype and suprathreshold prothrombin activity.

Patients and methods

Patients and methods. A single-centre randomised controlled study enrolled 80 pregnant women carrying prothrombin F2G20210A. The inclusion criterion was a pregravid plasma prothrombin activity > 171 %. The study cohort consisted of 50 women (mean age 31.2 ± 3.7 years) receiving low molecular-weight heparin (LMWH) in menstrual cycle at weight-based elevated prevention doses. A comparison group comprised 30 pregnant women (mean age 31.3 ± 2.9 years) not receiving LMWH prophylaxis.

Results

Results. A pregravid start of LMWH treatment at high prophylactic doses in F2G20210A genotype carriers with prothrombin activity > 171 % allowed an absolute risk reduction (ARR) of PE by 46.7 % [p = 0.0001; number needed to treat (NNT): 2.1; 95 % confidence interval (CI) 3.4–1.56], severe PE by 30.7 % [p = 0.0001; NTT: 3.3; 95  % CI (6.7–2.2)] and FGR by 30.7 % [p = 0.0001; NTT: 3.3; 95 % CI (6.7–2.2)].

Conclusion

Conclusion. Use of LMWH is justified in prevention of placenta-mediated complications in F2G20210A genotype carriers with a suprathreshold-high prothrombin activity.

мутация F2G20210Aактивность протромбинагепаринопрофилактиканадропарин кальцияплацента-опосредованные осложненияF2G20210A variantprothrombin activityheparin preventioncalcium nadroparinplacenta-mediated complicationsReferencesЩербина Н.А., Макаренко М.В., Кузьмина И.Ю. Роль нарушений ангиогенеза в формировании плацентарной недостаточности и синдрома задержки роста плода. Молодий вчений. 2014; 7(10): 145–8.Scherbina N.A., Makarenko M.V., Kuzmina I.Uy. Role of violations of angiogenesis is in forming of placenta insufficiency and syndrome of fetus retardation of growth. Molodij vchenij. 2014; 7(10): 145–8. (In Russian).Brosens I., Pijnenborg R., Vercruysse L., et al. The «Great Obstetrical Syndromes» are associated with disorders of deep placentation. Am J Obstet Gynecol. 2011; 204(3): 193–201. DOI: 10.1016/j.ajog.2010.08.009.Brosens I., Pijnenborg R., Vercruysse L., et al. The «Great Obstetrical Syndromes» are associated with disorders of deep placentation. Am J Obstet Gynecol. 2011; 204(3): 193–201. DOI: 10.1016/j.ajog.2010.08.009.Di Renzo G.C. The great obstetrical syndromes. J Matern Fetal Neonatal Med. 2009; 22(8): 633–5. DOI: 10.1080/14767050902866804.Di Renzo G.C. The great obstetrical syndromes. J Matern Fetal Neonatal Med. 2009; 22(8): 633–5. DOI: 10.1080/14767050902866804.Бицадзе В.О., Макацария А.Д., Хизроева Д.Х. и др. Тромбофилия как важнейшее звено патогенеза осложнений беременности. Практическая медицина. 2012; 5(60): 22–9.Bitsadze V.O., Makatsariya A.D., Hizroeva D.H., et al. Thrombophilia as a most important link in the pathogenesis of pregnancy complications. Practicheskaya meditsina. 2012; 5(60): 22–9. (In Russian).Колосков А.В., Чернова Е.В. Клиническое значение полиморфизма генов фактора V и протромбина. Гематология и трансфузиология. 2018; 63(3): 250–7. DOI: 10.25837/HAT.2019.63.13.004.Koloskov A.V., Chernova E.V. Clinical significance of factor V and prothrombin genes polymorphism. Gematologiya i Transfusiologiya. 2018; 63(3): 250–7. DOI: 10.25837/HAT.2019.63.13.004. (In Russian).Robertson L., Wu O., Langhorne P., et al. Thrombophilia in pregnancy: A systematic review. Br J Haematol. 2006; 132(2): 171–96. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2005.05847.x.Robertson L., Wu O., Langhorne P., et al. Thrombophilia in pregnancy: A systematic review. Br J Haematol. 2006; 132(2): 171–96. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2005.05847.x.Wang X., Bai T., Liu S., et al. Association between thrombophilia gene polymorphisms and preeclampsia: A meta-analysis. PLoS One. 2014; 9(6): e100789. DOI: 10.1371/journal.pone.0100789.Wang X., Bai T., Liu S., et al. Association between thrombophilia gene polymorphisms and preeclampsia: A meta-analysis. PLoS One. 2014; 9(6): e100789. DOI: 10.1371/journal.pone.0100789.Quenby S., Mountfi eld S., Cartwright J.E., et al. Antiphospholipid antibodies prevent extravillous trophoblast differentiation. Fertil Steril. 2005; 83: 691–8. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2004.07.978.Quenby S., Mountfi eld S., Cartwright J.E., et al. Antiphospholipid antibodies prevent extravillous trophoblast differentiation. Fertil Steril. 2005; 83: 691–8. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2004.07.978.Akinshina S., Makatsariya A., Bitsadze V., et al. Thromboprophylaxis in pregnant women with thrombophilia and a history of thrombosis. J Perinat Med. 2018; 46(8): 893–9. DOI: 10.1515/jpm-2017-0329.Akinshina S., Makatsariya A., Bitsadze V., et al. Thromboprophylaxis in pregnant women with thrombophilia and a history of thrombosis. J Perinat Med. 2018; 46(8): 893–9. DOI: 10.1515/jpm-2017-0329.Bose P., Black S., Kadyrov M., et al. Heparin and aspirin attenuate placental apoptosis in vitro: Implications for early pregnancy failure. Am J Obstet Gynecol. 2005; 192(1): 23–30. DOI: 10.1016/j.ajog.2004.09.029.Bose P., Black S., Kadyrov M., et al. Heparin and aspirin attenuate placental apoptosis in vitro: Implications for early pregnancy failure. Am J Obstet Gynecol. 2005; 192(1): 23–30. DOI: 10.1016/j.ajog.2004.09.029.Bose P., Black S., Kadyrov M., et al. Adverse effects of lupus anticoagulant positive blood sera on placental viability can be prevented by heparin in vitro. Am J Obstet Gynecol. 2004; 191(6): 2125–31. DOI: 10.1016/j.ajog.2004.05.014.Bose P., Black S., Kadyrov M., et al. Adverse effects of lupus anticoagulant positive blood sera on placental viability can be prevented by heparin in vitro. Am J Obstet Gynecol. 2004; 191(6): 2125–31. DOI: 10.1016/j.ajog.2004.05.014.Chen Y., Wu X.X., Tan J.P., et al. Effects of low molecular weight heparin and heparin-binding epidermal growth factor on human trophoblast in first trimester. Fertil Steril. 2012; 97(3): 764–70. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2011.12.002.Chen Y., Wu X.X., Tan J.P., et al. Effects of low molecular weight heparin and heparin-binding epidermal growth factor on human trophoblast in first trimester. Fertil Steril. 2012; 97(3): 764–70. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2011.12.002.D’Ippolito S., Ortiz A.S., Veglia M., et al. Low molecular weight heparin in obstetric care: A review of the literature. Rep Sci. 2011; 18(7): 602–13. DOI: 10.1177/1933719111404612.D’Ippolito S., Ortiz A.S., Veglia M., et al. Low molecular weight heparin in obstetric care: A review of the literature. Rep Sci. 2011; 18(7): 602–13. DOI: 10.1177/1933719111404612.Greer I.A., Brenner B., Gris J.C. Antithrombotic treatment for pregnancy complications: Which path for the journey to precision medicine? Br J Haematol. 2014; 165(5): 585–99. DOI: 10.1111/bjh.12813.Greer I.A., Brenner B., Gris J.C. Antithrombotic treatment for pregnancy complications: Which path for the journey to precision medicine? Br J Haematol. 2014; 165(5): 585–99. DOI: 10.1111/bjh.12813.Duffett L., Rodger M. LMWH to prevent placenta-mediated pregnancy complications: An update. Br J Haematol. 2015; 168: 619–38. DOI: 10.1111/bjh.13209.Duffett L., Rodger M. LMWH to prevent placenta-mediated pregnancy complications: An update. Br J Haematol. 2015; 168: 619–38. DOI: 10.1111/bjh.13209.Gris J.C., Mercier E., Quere I., et al. Low-molecular-weight heparin versus low-dose aspirin in women with one fetal loss and a constitutional thrombophilic disorder. Blood. 2004; 103(10): 3695–9. DOI: 10.1182/blood-2003-12-4250.Gris J.C., Mercier E., Quere I., et al. Low-molecular-weight heparin versus low-dose aspirin in women with one fetal loss and a constitutional thrombophilic disorder. Blood. 2004; 103(10): 3695–9. DOI: 10.1182/blood-2003-12-4250.Kingdom J.C., Drewlo S. Is heparin a placental anticoagulant in high-risk pregnancies? Blood. 2011; 118(18): 4780–8. DOI: 10.1182/blood-2011-07-319749.Kingdom J.C., Drewlo S. Is heparin a placental anticoagulant in high-risk pregnancies? Blood. 2011; 118(18): 4780–8. DOI: 10.1182/blood-2011-07-319749.Brenner B., Hoff R., Blumenfeld Z., et al. Gestational outcome in thrombophilic women with recurrent pregnancy loss treated by enoxaparin. Thromb Haemost. 2000; 83(5): 693–7. DOI: 10.1016/j.ajog.2010.08.009.Brenner B., Hoff R., Blumenfeld Z., et al. Gestational outcome in thrombophilic women with recurrent pregnancy loss treated by enoxaparin. Thromb Haemost. 2000; 83(5): 693–7. DOI: 10.1016/j.ajog.2010.08.009.Carp H., Dolitzky M., Inbal A. Thromboprophylaxis improves the live birth rate in women with consecutive recurrent miscarriages and hereditary thrombophilia. J Thromb Haemost. 2003; 1(3): 433–8. DOI: 10.1046/j.1538-7836.2003.00066.x.Carp H., Dolitzky M., Inbal A. Thromboprophylaxis improves the live birth rate in women with consecutive recurrent miscarriages and hereditary thrombophilia. J Thromb Haemost. 2003; 1(3): 433–8. DOI: 10.1046/j.1538-7836.2003.00066.x.Badawy A.M., Khiary M., Sherif L.S., et al. Low-molecular weight heparin in patients with recurrent early miscarriages of unknown a etiology. J Obstet Gynaecol. 2008; 28(3): 280–4. DOI: 10.1080/01443610802042688.Badawy A.M., Khiary M., Sherif L.S., et al. Low-molecular weight heparin in patients with recurrent early miscarriages of unknown a etiology. J Obstet Gynaecol. 2008; 28(3): 280–4. DOI: 10.1080/01443610802042688.Tormene D., Grandone E., De Stefano V., et al. Obstetric complications and pregnancy-related venous thromboembolism: the effect of low-molecular-weight heparin on their prevention in carriers of factor V Leiden or prothrombin G20210A mutation. Thromb Haemost. 2012; 107(3): 477–84. DOI: 10.1160/TH11-07-0470.Tormene D., Grandone E., De Stefano V., et al. Obstetric complications and pregnancy-related venous thromboembolism: the effect of low-molecular-weight heparin on their prevention in carriers of factor V Leiden or prothrombin G20210A mutation. Thromb Haemost. 2012; 107(3): 477–84. DOI: 10.1160/TH11-07-0470.Clark P., Walker I.D., Langhorne P., et al. SPIN (Scottish Pregnancy Intervention) study: A multicenter, randomized controlled trial of low-molecular-weight heparin and low-dose aspirin in women with recurrent miscarriage. Blood. 2010; 115(21): 4162–7. DOI: 10.1182/blood-2010-01-267252.Clark P., Walker I.D., Langhorne P., et al. SPIN (Scottish Pregnancy Intervention) study: A multicenter, randomized controlled trial of low-molecular-weight heparin and low-dose aspirin in women with recurrent miscarriage. Blood. 2010; 115(21): 4162–7. DOI: 10.1182/blood-2010-01-267252.Visser J., Ulander V.M., Helmerhorst F.M., et al. Thromboprophylaxis for recurrent miscarriage in women with or without thrombophilia. HABENOX: A randomised multicentre trial. Thromb Haemost. 2011; 105(2): 295–301. DOI: 10.1160/TH10-05-0334.Visser J., Ulander V.M., Helmerhorst F.M., et al. Thromboprophylaxis for recurrent miscarriage in women with or without thrombophilia. HABENOX: A randomised multicentre trial. Thromb Haemost. 2011; 105(2): 295–301. DOI: 10.1160/TH10-05-0334.Martinelli I., Ruggenenti P., Cetin I., et al. Heparin in pregnant women with previous placenta-mediated pregnancy complications: A prospective, randomized, multicenter, controlled clinical trial. Blood. 2012; 119(14): 3269–75. DOI: 10.1182/blood-2011-11-391383.Martinelli I., Ruggenenti P., Cetin I., et al. Heparin in pregnant women with previous placenta-mediated pregnancy complications: A prospective, randomized, multicenter, controlled clinical trial. Blood. 2012; 119(14): 3269–75. DOI: 10.1182/blood-2011-11-391383.Rodger M.A., Hague W.M., Kingdom J., et al. Antepartum dalteparin versus no antepartum dalteparin for the prevention of pregnancy complications in pregnant women with thrombophilia (TIPPS): A multinational open-label randomised trial. Lancet. 2014; 384(9955): 1673–83. DOI: 10.1016/S0140-6736(14)60793-5.Rodger M.A., Hague W.M., Kingdom J., et al. Antepartum dalteparin versus no antepartum dalteparin for the prevention of pregnancy complications in pregnant women with thrombophilia (TIPPS): A multinational open-label randomised trial. Lancet. 2014; 384(9955): 1673–83. DOI: 10.1016/S0140-6736(14)60793-5.Николаева М.Г., Ясафова Н.Н., Момот А.П. и др. Гестационные осложнения носительства мутации F2:G20210A, связанные с активностью протромбина. Акушерство, гинекология и репродукция. 2020; 14(2): 192– 202. DOI: 10.17749/2313-7347.2020.14.2.192-202.Nikolaeva M.G., Yasafova N.N., Momot A.P., et al. Gestational complications of the prothrombin G20210A mutation related to prothrombin activity. Akusherstvo, Ginekologiya i Reprodukciya. 2020; 14(2): 192–202. DOI: 10.17749/2313-7347.2020.14.2.3.192-202. (In Russian).Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в акушерстве и гинекологии. Клинические рекомендации (протокол лечения): письмо Министерства здравоохранения Российской Федерации от 27 мая 2014 г. N 15-4/10/2-3792. https://rulaws.ru/acts/Pismo-Minzdrava-Rossii-ot27.05.2014-N-15-4_10_2-3792/Prophylaxis of venous thromboembolic complications in obstetrics and gynecology. Clinical guidelines (treatment protocol). The letter of Ministry of Health of the Russian Federation 27.05.2014, N 15-4/10/2-3792. (In Russian).ГОСТ Р ИСО 24153-2012. Статистические методы. Процедуры рандомизации и отбора случайной выборки. 2014. https://docplan.ru/Index2/1/4293787/4293787702.htmGOST R ISO 24153-2012. Statistical methods. Procedures for randomization and selection of a random sample. 2014. https://docplan.ru/Index2/1/4293787/4293787702.htm. (In Russian).Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия. Клинические рекомендации (протокол лечения): письмо Министерства здравоохранения Российской Федерации от 07 июня 2016 г. N 15-4/10/2-3483. 2016. http://www.rokb.ru/sites/default/files/pictures/gipertenzivnye_rasstroystva_vo_vremya_beremennosti_v_rodah_i_poslerodovom_periode._preeklampsiya._eklampsiya.pdfHypertensive disorders during pregnancy, childbirth and the puerperium. Preeclampsia. Eclampsia. Clinical guidelines (treatment protocol). The letter of Ministry of Health of the Russian Federation 07.06.2016. N 15-4/10/2-3483. 2016. http://www.rokb.ru/sites/default/files/pictures/gipertenzivnye_rasstroystva_vo_vremya_beremennosti_v_rodah_i_poslerodovom_periode._preeklampsiya._eklampsiya.pdf (In Russian).Tranquilli A.L. Introduction to ISSHP new classifi cation of preeclampsia. Pregnancy Hypertens. 2013; 3(2): 58–9. DOI: 10.1016/j.preghy.2013.04.006.Tranquilli A.L. Introduction to ISSHP new classifi cation of preeclampsia. Pregnancy Hypertens. 2013; 3(2): 58–9. DOI: 10.1016/j.preghy.2013.04.006.Reducing the risk of venous thromboembolism during pregnancy and the puerperium. In: RCOG Green-top Guideline No. 37a. April 2015. https://www.rcog.org.uk/globalassets/documents/guidelines/gtg-37a.pdfReducing the risk of venous thromboembolism during pregnancy and the puerperium. In: RCOG Green-top Guideline No. 37a. April 2015. https://www.rcog.org.uk/globalassets/documents/guidelines/gtg-37a.pdf.Балуда В.П., Баркаган З.С., Гольдберг Е.Д. Лабораторные методы исследования системы гемостаза. Томск. 1980; 313 с.Baluda V.P., Barkagan Z.S., Goldberg E.D. Laboratory methods for study of the hemostasis system. Tomsk. 1980; 313 p. (In Russian).Момот А.П., Молчанова И.В., Батрак Т.А. и др. Референтные значения показателей системы гемостаза при физиологически протекающей беременности и после родоразрешения. Проблемы репродукции. 2015; (1): 89–97.Momot A.P., Molchanova I.V., Batrak T.A., et al. Reference values of hemostatic system parameters in normal pregnancy and after delivery. Problemy reprodukcii. 2015; (1): 89–97. (In Russian).Drewlo S., Levytska K., Sobel M., et al. Heparin promotes soluble VEGF receptor expression in human placental villi to impair endothelial VEGF signaling. J Thromb Haemost. 2011; 9(12): 2486–97. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2011.04526.x.Drewlo S., Levytska K., Sobel M., et al. Heparin promotes soluble VEGF receptor expression in human placental villi to impair endothelial VEGF signaling. J Thromb Haemost. 2011; 9(12): 2486–97. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2011.04526.x.Kupferminc M., Rimon E., Many A., et al. Low molecular weight heparin versus no treatment in women with previous severe pregnancy complications and placental fi ndings without thrombophilia. Blood Coagul Fibrinolysis. 2011; 22(2): 123–6. DOI: 10.1097/MBC.0b013e328343315c.Kupferminc M., Rimon E., Many A., et al. Low molecular weight heparin versus no treatment in women with previous severe pregnancy complications and placental findings without thrombophilia. Blood Coagul Fibrinolysis. 2011; 22(2): 123–6. DOI: 10.1097/MBC.0b013e328343315c.de Vries J.I.P., van Pampus M.G., Hague W.M., et al.; FRUIT Investigators. Lowmolecular weight heparin added to aspirin in the prevention of recurrent early-onset pre-eclampsia in women with inheritable thrombophilia: The FRUIT-RCT. J Thromb Haemost. 2012; 10(1): 64–72. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2011.04553.x.de Vries J.I.P., van Pampus M.G., Hague W.M., et al.; FRUIT Investigators. Lowmolecular weight heparin added to aspirin in the prevention of recurrent early-onset pre-eclampsia in women with inheritable thrombophilia: The FRUIT-RCT. J Thromb Haemost. 2012; 10(1): 64–72. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2011.04553.x.Gris J.C., Chauleur C., Molinari N., et al. Addition of enoxaparin to aspirin for the secondary prevention of placental vascular complications in women with severe pre-eclampsia. The pilot randomised controlled NOH-PE trial. Thromb Haemost. 2011; 106(6): 1053–61. DOI: 10.1160/TH11-05-0340.Gris J.C., Chauleur C., Molinari N., et al. Addition of enoxaparin to aspirin for the secondary prevention of placental vascular complications in women with severe pre-eclampsia. The pilot randomised controlled NOH-PE trial. Thromb Haemost. 2011; 106(6): 1053–61. DOI: 10.1160/TH11-05-0340.Ларина Е.Б., Олейникова Н.А., Ревина Д.Б. и др. Применение низкомолекулярных гепаринов для профилактики плацентарной недостаточности: клинико-морфологические параллели. Клиническая фармакология и терапия. 2017; 26(1): 35–40.Larina Е.V., Oleynikova N.A., Revina D.V. et al. Low molecular weight heparins for prevention of placental insufficiency: Clinical and morphological aspects. Kliinicheskaya pharmakologiya i therapiya. 2017; 26(1): 35–40. (In Russian).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.