bloodjourГематология и трансфузиологияRussian journal of hematology and transfusiology0234-57302411-3042ООО Издательский дом «Практика»10.35754/0234-5730-2021-66-4-512-525bloodjour-318Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESРанние и поздние рецидивы множественной миеломы после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клетокEarly and late relapses of multiple myeloma after autologous haematopoietic stem cell transplantationhttps://orcid.org/0000-0002-6350-2847МамаеваЕ. А.MamaevaE. A.

Мамаева Елизавета Андреевна, аспирант отделения интенсивной высокодозной химиотерапии парапротеинемических гемобластозов 

125167, Москва

Elizaveta A. Mamaeva, Postgraduate Student, Department of Intensive HighDose Chemotherapy for Paraproteinemic Hemoblastoses 

125167, Moscow

mamaeva.e@blood.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4966-8146МенделееваЛ. П.MendeleevaL. P.

Менделеева Лариса Павловна, доктор медицинских наук, профессор, руководитель управления по  научной и образовательной работе 

125167, Москва

Larisa P. Mendeleeva, Dr. Sci. (Med.), Prof., Head of the Science and Education Office 

125167, Moscow

mendeleeva.l@blood.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7944-6202СоловьевМ. В.SolovyevM. V.

Соловьев Максим Валерьевич, кандидат медицинских наук, заведующий отделением интенсивной высокодозной химиотерапии парапротеинемических гемобластозов 

125167, Москва

Maxim V. Solovyev, Cand. Sci. (Med.), Head of the Department of Intensive High-Dose Chemotherapy for Paraproteinemic Hemoblastoses 

125167, Moscow

maxsolovej@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4142-171XФирсоваМ. В.FirsovaM. V.

Фирсова Майя Валерьевна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения интенсивной высокодозной химиотерапии парапротеинемических гемобластозов 

125167, Москва

Maiia V. Firsova, Cand. Sci. (Med.), Senior Researcher, Department of Intensive High-Dose Chemotherapy for Paraproteinemic Hemoblastoses 

125167, Moscow

firs-maia@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1934-8800КрайзманА. А.KraizmanA. A.

Крайзман Алина Алексеевна, гематолог отделения интенсивной высокодозной химиотерапии парапротеинемических гемобластозов 

125167, Москва

Alina A. Kraizman, Physician (haematology), Department of Intensive HighDose Chemotherapy for Paraproteinemic Hemoblastoses 

125167, Moscow

kraizman.a@blood.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5952-0244АрутюнянН. К.ArutyunyanN. K.

Арутюнян Нонна Кареновна, гематолог отделения интенсивной высокодозной химиотерапии парапротеинемических гемобластозов 

125167, Москва

Nonna K. Arutyunyan, Physician (haematology), Department of Intensive High-Dose Chemotherapy for Paraproteinemic Hemoblastoses 

125167, Moscow

arutyunyan.n@blood.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1035-8762АбакумоваА. В.AbakumovaA. V.

Абакумова Александра Вячеславовна, аспирант отделения интенсивной высокодозной химиотерапии парапротеинемических гемобластозов 

125167, Москва

Aleksandra V. Abakumova, Postgraduate Student, Department of Intensive High-Dose Chemotherapy for Paraproteinemic Hemoblastoses 

125167, Moscow

abalks@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6236-7137СтарцевА. А.StartsevA. A.

Старцев Антон Антонович, аспирант отделения интенсивной высокодозной химиотерапии парапротеинемических гемобластозов 

125167, Москва

Anton A. Startsev, Postgraduate Student, Department of Intensive High-Dose Chemotherapy for Paraproteinemic Hemoblastoses 

125167, Moscow

startsev.a@blood.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6736-064XМакунинаЭ. А.MakuninaE. A.

Макунина Элеонора Анатольевна, аспирант отделения интенсивной высокодозной химиотерапии парапротеинемических гемобластозов 

125167, Москва

Eleonora A. Makunina, Postgraduate Student, Department of Intensive HighDose Chemotherapy for Paraproteinemic Hemoblastoses 

125167, Moscow

candy-be@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9274-8029КондратьеваЮ. А.KondratievaY. A.

Кондратьева Юлия Алексеевна, аспирант отделения интенсивной высокодозной химиотерапии парапротеинемических гемобластозов 

125167, Москва

Yulia A. Kondratieva, Postgraduate Student, Department of Intensive HighDose Chemotherapy for Paraproteinemic Hemoblastoses 

125167, Moscow

jul.kondrateva44@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6201-6276КузьминаЛ. А.KuzminaL. A.

Кузьмина Лариса Анатольевна, кандидат медицинских наук, заведующая отделением интенсивной высокодозной химиотерапии и трансплантации костного мозга 

125167, Москва

Larisa A. Kuzmina, Cand. Sci. (Med.), Head of the Department of Intensive High-Dose Chemotherapy and Bone Marrow Transplantation 

125167, Moscow

kuzmina.l@blood.ruФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияNational Research Center for HematologyRussian Federation202130112021664512525Copyright © Мамаева Е.А., Менделеева Л.П., Соловьев М.В., Фирсова М.В., Крайзман А.А., Арутюнян Н.К., Абакумова А.В., Старцев А.А., Макунина Э.А., Кондратьева Ю.А., Кузьмина Л.А., 20212021Мамаева Е.А., Менделеева Л.П., Соловьев М.В., Фирсова М.В., Крайзман А.А., Арутюнян Н.К., Абакумова А.В., Старцев А.А., Макунина Э.А., Кондратьева Ю.А., Кузьмина Л.А.Mamaeva E.A., Mendeleeva L.P., Solovyev M.V., Firsova M.V., Kraizman A.A., Arutyunyan N.K., Abakumova A.V., Startsev A.A., Makunina E.A., Kondratieva Y.A., Kuzmina L.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.htjournal.ru/jour/article/view/318Введение

Введение. Трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) является высокоэффективным методом лечения множественной миеломы (ММ). Ауто-ТГСК позволяет значительно углубить гематологический ответ, что сопровождается увеличением общей выживаемости и улучшением качества жизни больных ММ. Однако у большинства больных развивается рецидив заболевания.

Цель — сопоставить клиническое течение рецидивов ММ, возникших на различных сроках после ауто-ТГСК.

Больные и методы

Больные и методы. В ретроспективное исследование включено 65 больных ММ в возрасте от 39 до 64 лет. Всем больным была выполнена ауто-ТГСК в период с 2009 по 2019 гг. После выполнения ауто-ТГСК все больные достигли полного ответа (ПО) или очень хорошего частичного ответа (ОХЧО), но у всех больных после ауто-ТГСК развился иммунохимический рецидив ММ, определявшийся по лабораторным показателям. По времени развития иммунохимического рецидива больные были разделены на две группы: с ранним, развившимся в течение 12 мес. после выполнения ауто-ТГСК, и поздним рецидивом.

Результаты

Результаты. Ранний иммунохимический рецидив был диагностирован у 13 (20 %) больных, поздний — у 52 (80 %). Определена зависимость сроков развития иммунохимического рецидива от глубины противоопухолевого ответа, достигнутого после ауто-ТГСК. При поздних рецидивах доля больных с ПО после ауто-ТГСК была достоверно больше, чем при ранних рецидивах (55,8 % против 23 %). За время наблюдения 60 больным (92,3 %) была начата противорецидивная терапия: всем больным с ранним рецидивом и 90,3 % больных с поздним рецидивом. У больных с ПО на +100-й день ауто-ТГСК рецидив развивался в более поздние сроки (медиана — 24 мес. против 19,9 мес. для больных с ОХЧО, р = 0,08) и характеризовался достоверно более медленным увеличением секреции парапротеина, что напоминало клиническое течение моноклональной гаммапатии неясного значения (МГНЗ).

Заключение

Заключение. Ауто-ТГСК позволяет добиться длительного контроля над заболеванием. Значимым прогностическим фактором является противоопухолевый ответ на +100-й день ауто-ТГСК. У больных, достигших ПО, рецидив развивается позже и протекает подобно МГНЗ. Больные с поздним медленно прогрессирующим рецидивом после аутоТГСК могут длительное время наблюдаться без противоопухолевой терапии.

Introduction

Introduction. Autologous haematopoietic stem cell transplantation (auto-HSCT) is a highly effective treatment for multiple myeloma (MM). Auto-HSCT allows a signifi cant improvement of haematological response leading to higher overall survival and quality of life in MM patients. Nonetheless, the majority of patients develop relapse.

Aim — a comparison of clinical MM relapses developing at variant terms after auto-HSCT.

Patients and methods

Patients and methods. A retrospective study enrolled 65 MM patients aged between 39 and 64 years. All patients had auto-HSCT during 2009–2019, all had achieved complete response (CR) or very good partial response (VGPR) and all since developed immunochemical MM relapse in laboratory evidence. Patients were divided in two cohorts by relapse term, the early (within 12 months of auto-HSCT) and late relapse.

Results

Results. Early immunochemical relapse was diagnosed in 13 (20 %), late relapse — in 52 (80 %) patients. The dependence between relapse term and depth of post-auto-HSCT antitumour response has been determined. The proportion of CR patients was signifi cantly higher in late than in early relapse (55.8 vs. 23 %). In follow-up, 60 patients (92.3 %) were initiated on antirelapse therapy, all early relapse and 90.3 % late relapse patients. On day +100 of auto-HSCT, CR patients had later relapse vs. VGPR individuals (median 24 vs. 19.9 months, p = 0.08) with signifi cantly weaker paraprotein secretion resembling the clinical course of monoclonal gammopathy of unclear signifi cance (MGUS).

Conclusion

Conclusion. Auto-HSCT allows long-term control of the disease. A signifi cant prognostic factor is antitumour response on +100 day of auto-HSCT. Patients attaining CR have later relapse progressing in a MGUS-like manner. Patients with late indolent relapse can be managed long-term without antitumour therapy.

множественная миеломатрансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клетокиммунохимический рецидивmultiple myelomaautologous haematopoietic stem cell transplantationimmunochemical relapseReferencesTuresson I., Velez R., Kristinsson S.Y., Landgren O. Patterns of improved survival in patients with multiple myeloma in the twenty-fi rst century: A population-based study. J Clin Oncol. 2010; 28(5): 830–834. DOI: 10.1200/JCO.2009.25.4177.Turesson I., Velez R., Kristinsson S.Y., Landgren O. Patterns of improved survival in patients with multiple myeloma in the twenty-fi rst century: A population-based study. J Clin Oncol. 2010; 28(5): 830–834. DOI: 10.1200/JCO.2009.25.4177.Bladé J., Samson D., Reece D., et al. Criteria for evaluating disease response and progression in patients with multiple myeloma treated by high-dose therapy and haemopoietic stem cell transplantation. Br J Haematol. 1998; 102(5): 1115–1123. DOI: 10.1046/j.1365-2141.1998.00930.x.Bladé J., Samson D., Reece D., et al. Criteria for evaluating disease response and progression in patients with multiple myeloma treated by high-dose therapy and haemopoietic stem cell transplantation. Br J Haematol. 1998; 102(5): 1115–1123. DOI: 10.1046/j.1365-2141.1998.00930.x.Barlogie B., Tricot G.J., van Rhee F., et al. Long-term outcome results of the fi rst tandem autotransplant trial for multiple myeloma. Br J Haematol. 2006; 135(2): 158–164. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2006.06271.x.Barlogie B., Tricot G.J., van Rhee F., et al. Long-term outcome results of the fi rst tandem autotransplant trial for multiple myeloma. Br J Haematol. 2006; 135(2): 158–164. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2006.06271.x.Cavo M., Beksac M., Dimopoulos M.A., et al. Intensifi cation therapy with bortezomib-melphalan-prednisone versus autologous stem cell transplantation for newly diagnosed multiple myeloma: An intergroup, multicenter, phase III study of the European Myeloma Network (EMN02/HO95 MM Trial). Blood. 2016; 128(22): 673–673. DOI: 10.1182/blood.v128.22.673.673.Cavo M., Beksac M., Dimopoulos M.A., et al. Intensifi cation therapy with bortezomib-melphalan-prednisone versus autologous stem cell transplantation for newly diagnosed multiple myeloma: An intergroup, multicenter, phase III study of the European Myeloma Network (EMN02/HO95 MM Trial). Blood. 2016; 128(22): 673–673. DOI: 10.1182/blood.v128.22.673.673.Gay F., Oliva S., Petrucci M.T., et al. Autologous transplant vs oral chemotherapy and lenalidomide in newly diagnosed young myeloma patients: A pooled analysis. Leukemia. 2017; 31(8): 1727–1734. DOI: 10.1038/leu.2016.381.Gay F., Oliva S., Petrucci M.T., et al. Autologous transplant vs oral chemotherapy and lenalidomide in newly diagnosed young myeloma patients: A pooled analysis. Leukemia. 2017; 31(8): 1727–1734. DOI: 10.1038/leu.2016.381.Gay F., Oliva S., Petrucci M.T., et al. Chemotherapy plus lenalidomide versus autologous transplantation, followed by lenalidomide plus prednisone versus lenalidomide maintenance, in patients with multiple myeloma: A randomised, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015; 16(16): 1617–1629. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00389-7.Gay F., Oliva S., Petrucci M.T., et al. Chemotherapy plus lenalidomide versus autologous transplantation, followed by lenalidomide plus prednisone versus lenalidomide maintenance, in patients with multiple myeloma: A randomised, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015; 16(16): 1617–1629. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00389-7.Attal M., Lauwers-Cances V., Hulin C., et al. Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone with transplantation for myeloma. N Engl J Med. 2017; 376(14): 1311–1320. DOI: 10.1056/NEJMoa1611750.Attal M., Lauwers-Cances V., Hulin C., et al. Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone with transplantation for myeloma. N Engl J Med. 2017; 376(14): 1311–1320. DOI: 10.1056/NEJMoa1611750.Cavo M., Salwender H., Rosiñol L., et al. Double vs single autologous stem cell transplantation after bortezomib-based induction regimens for multiple myeloma: An integrated analysis of patient-level data from phase european III studies. Blood. 2013; 122(21): 767–767. DOI: 10.1182/blood.v122.21.767.767.Cavo M., Salwender H., Rosiñol L., et al. Double vs single autologous stem cell transplantation after bortezomib-based induction regimens for multiple myeloma: An integrated analysis of patient-level data from phase european III studies. Blood. 2013; 122(21): 767–767. DOI: 10.1182/blood.v122.21.767.767.Attal M., Harousseau J.-L., Facon T., et al. Single versus double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med. 2003; 349(26): 2495–2502. DOI: 10.1056/nejmoa032290.Attal M., Harousseau J.-L., Facon T., et al. Single versus double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med. 2003; 349(26): 2495–2502. DOI: 10.1056/nejmoa032290.Martinez-Lopez J., Blade J., Mateos M.V., et al. Long-term prognostic signifi cance of response in multiple myeloma after stem cell transplantation. Blood. 2011; 118(3): 529–534. DOI: 10.1182/blood-2011-01-332320.Martinez-Lopez J., Blade J., Mateos M.V., et al. Long-term prognostic signifi cance of response in multiple myeloma after stem cell transplantation. Blood. 2011; 118(3): 529–534. DOI: 10.1182/blood-2011-01-332320.Менделеева Л.П., Соловьев М.В., Фирсова М.В. и др. Долгосрочные результаты ауто-ТГСК при множественной миеломе (одноцентровое исследование). Гематология и трансфузиология. 2020; 65(Прил. 1): 38–39.Mendeleeva L.P., Solovyev M.V., Firsova M.V., et al. Long-term results of auto-HSCT in multiple myeloma (results of one-center study). Gematologiya i Transfuziologiya. 2020; 65(S1): 38–39. (In Russian).Alegre A., Granda A., Martínez-Chamorro C., et al. Different patterns of relapse after autologous peripheral blood stem cell transplantation in multiple myeloma: Clinical results of 280 cases from the Spanish Registry. Haematologica. 2002; 87(6): 609–614.Alegre A., Granda A., Martínez-Chamorro C., et al. Different patterns of relapse after autologous peripheral blood stem cell transplantation in multiple myeloma: Clinical results of 280 cases from the Spanish Registry. Haematologica. 2002; 87(6): 609–614.Lahuerta J.-J., Paiva B., Vidriales M.-B., et al. Depth of response in multiple myeloma: A pooled analysis of three PETHEMA/GEM clinical trials. J Clin Oncol. 2017; 35(25): 2900–2910. DOI: 10.1200/JCO.2016.69.2517.Lahuerta J.-J., Paiva B., Vidriales M.-B., et al. Depth of response in multiple myeloma: A pooled analysis of three PETHEMA/GEM clinical trials. J Clin Oncol. 2017; 35(25): 2900–2910. DOI: 10.1200/JCO.2016.69.2517.Nishimura K.K., Barlogie B., van Rhee F., et al. Long-term outcomes after autologous stem cell transplantation for multiple myeloma. Blood Adv. 2020; 4(2): 422–431. DOI: 10.1182/bloodadvances.2019000524.Nishimura K.K., Barlogie B., van Rhee F., et al. Long-term outcomes after autologous stem cell transplantation for multiple myeloma. Blood Adv. 2020; 4(2): 422–431. DOI: 10.1182/bloodadvances.2019000524.Greipp P.R., Miguel J.S., Dune B.G.M., et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol. 2005; 23(15): 3412–3420. DOI: 10.1200/JCO.2005.04.242.Greipp P.R., Miguel J.S., Dune B.G.M., et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol. 2005; 23(15): 3412–3420. DOI: 10.1200/JCO.2005.04.242.Kumar S., Paiva B., Anderson K.C., et al. International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma. Lancet Oncol. 2016; 17(8): e328–e346. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30206-6.Kumar S., Paiva B., Anderson K.C., et al. International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma. Lancet Oncol. 2016; 17(8): e328–e346. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30206-6.Paquin A., Visram A., Kumar S.K., et al. Characteristics of exceptional responders to autologous stem cell transplantation in multiple myeloma. Blood Cancer J. 2020; 10(8): 87. DOI: 10.1038/s41408-020-00353-8.Paquin A., Visram A., Kumar S.K., et al. Characteristics of exceptional responders to autologous stem cell transplantation in multiple myeloma. Blood Cancer J. 2020; 10(8): 87. DOI: 10.1038/s41408-020-00353-8.Landgren O., Iskander K. Modern multiple myeloma therapy: deep, sustained treatment response and good clinical outcomes. J Intern Med. 2017; 281(4): 365–382. DOI: 10.1111/joim.12590.Landgren O., Iskander K. Modern multiple myeloma therapy: deep, sustained treatment response and good clinical outcomes. J Intern Med. 2017; 281(4): 365–382. DOI: 10.1111/joim.12590.Lonial S., Anderson K.C. Association of response endpoints with survival outcomes in multiple myeloma. Leukemia. 2014; 28(2): 258–268. DOI: 10.1038/leu.2013.220.Lonial S., Anderson K.C. Association of response endpoints with survival outcomes in multiple myeloma. Leukemia. 2014; 28(2): 258–268. DOI: 10.1038/leu.2013.220.Kim J.S., Kim K., Cheong J.W., et al. Complete remission status before autologous stem cell transplantation is an important prognostic factor in patients with multiple myeloma undergoing upfront single autologous transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2009; 15(4): 463–470. DOI: 10.1016/j.bbmt.2008.12.512.Kim J.S., Kim K., Cheong J.W., et al. Complete remission status before autologous stem cell transplantation is an important prognostic factor in patients with multiple myeloma undergoing upfront single autologous transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2009; 15(4): 463–470. DOI: 10.1016/j.bbmt.2008.12.512.Caraux A., Vincent L., Bouhya S., et al. Residual malignant and normal plasma cells shortly after high dose melphalan and stem cell transplantation. Highlight of a putative therapeutic window in Multiple Myeloma? Oncotarget. 2012; 3(11): 1335–1347. DOI: 10.18632/oncotarget.650.Caraux A., Vincent L., Bouhya S., et al. Residual malignant and normal plasma cells shortly after high dose melphalan and stem cell transplantation. Highlight of a putative therapeutic window in Multiple Myeloma? Oncotarget. 2012; 3(11): 1335–1347. DOI: 10.18632/oncotarget.650.Gonsalves W.I., Gertz M.A., Dispenzieri A., et al. Implications of continued response after autologous stem cell transplantation for multiple myeloma. Blood. 2013; 122(10): 1746–1749. DOI: 10.1182/blood-2013-03-492678.Gonsalves W.I., Gertz M.A., Dispenzieri A., et al. Implications of continued response after autologous stem cell transplantation for multiple myeloma. Blood. 2013; 122(10): 1746–1749. DOI: 10.1182/blood-2013-03-492678.van Rhee F., Bolejack V., Hollmig K., et al. High serum-free light chain levels and their rapid reduction in response to therapy defi ne an aggressive multiple myeloma subtype with poor prognosis. Blood. 2007; 110(3): 827–832. DOI: 10.1182/blood-2007-01-067728.van Rhee F., Bolejack V., Hollmig K., et al. High serum-free light chain levels and their rapid reduction in response to therapy defi ne an aggressive multiple myeloma subtype with poor prognosis. Blood. 2007; 110(3): 827–832. DOI: 10.1182/blood-2007-01-067728.Фирсова М.В. Клинико-морфологическая характеристика и молекулярно-биологические особенности опухолевого субстрата у пациентов с множественной миеломой, протекающей с плазмоцитомой. Автореферат диссертации кандидата медицинских наук. М.; 2017: 32 с.Firsova M.V. Clinical and morphological properties and genetic character of tumour substrate in multiple myeloma with plasmacytoma. Abstract of the dissertation thesis of Candidate of Medical Sciences. Moscow; 2017: 32 p. (In Russian)Varettoni M., Corso A., Pica G., et al. Incidence, presenting features and outcome of extramedullary disease in multiple myeloma: A longitudinal study on 1003 consecutive patients. Ann Oncol. 2010; 21(2): 325–330. DOI: 10.1093/annonc/mdp329.Varettoni M., Corso A., Pica G., et al. Incidence, presenting features and outcome of extramedullary disease in multiple myeloma: A longitudinal study on 1003 consecutive patients. Ann Oncol. 2010; 21(2): 325–330. DOI: 10.1093/annonc/mdp329.Kumar S.K., Dispenzieri A., Fraser R., et al. Early relapse after autologous hematopoietic cell transplantation remains a poor prognostic factor in multiple myeloma but outcomes have improved over time. Leukemia. 2018; 32(4): 986–995. DOI: 10.1038/leu.2017.331.Kumar S.K., Dispenzieri A., Fraser R., et al. Early relapse after autologous hematopoietic cell transplantation remains a poor prognostic factor in multiple myeloma but outcomes have improved over time. Leukemia. 2018; 32(4): 986–995. DOI: 10.1038/leu.2017.331.Melchor L., Brioli A., Wardell C.P., et al. Single-cell genetic analysis reveals the composition of initiating clones and phylogenetic patterns of branching and parallel evolution in myeloma. Leukemia. 2014; 28(8): 1705–1715. DOI: 10.1038/leu.2014.13.Melchor L., Brioli A., Wardell C.P., et al. Single-cell genetic analysis reveals the composition of initiating clones and phylogenetic patterns of branching and parallel evolution in myeloma. Leukemia. 2014; 28(8): 1705–1715. DOI: 10.1038/leu.2014.13.Walker B.A., Wardell C.P., Melchor L., et al. Intraclonal heterogeneity is a critical early event in the development of myeloma and precedes the development of clinical symptoms. Leukemia. 2014; 28(2): 384–390. DOI: 10.1038/leu.2013.199.Walker B.A., Wardell C.P., Melchor L., et al. Intraclonal heterogeneity is a critical early event in the development of myeloma and precedes the development of clinical symptoms. Leukemia. 2014; 28(2): 384–390. DOI: 10.1038/leu.2013.199.Keats J.J., Chesi M., Egan J.B., et al. Clonal competition with alternating dominance in multiple myeloma. Blood. 2012; 120(5): 1067–1076. DOI: 10.1182/blood-2012-01-405985.Keats J.J., Chesi M., Egan J.B., et al. Clonal competition with alternating dominance in multiple myeloma. Blood. 2012; 120(5): 1067–1076. DOI: 10.1182/blood-2012-01-405985.Barlogie B., Mitchell A., van Rhee F., et al. Curing myeloma at last: defi ning criteria and providing the evidence. Blood. 2014; 124(20): 3043–3051. DOI: 10.1182/blood-2014-07-552059.Barlogie B., Mitchell A., van Rhee F., et al. Curing myeloma at last: defi ning criteria and providing the evidence. Blood. 2014; 124(20): 3043–3051. DOI: 10.1182/blood-2014-07-552059.Musolino C., Allegra A., Innao V., et al. Infl ammatory and antiinfl ammatory equilibrium, proliferative and antiproliferative balance: The role of cytokines in multiple myeloma. Mediators Infl amm. 2017; 2017: 1852517. DOI: 10.1155/2017/1852517.Musolino C., Allegra A., Innao V., et al. Infl ammatory and antiinfl ammatory equilibrium, proliferative and antiproliferative balance: The role of cytokines in multiple myeloma. Mediators Infl amm. 2017; 2017: 1852517. DOI: 10.1155/2017/1852517.Vuckovic S., Minnie S.A., Smith D., et al. Bone marrow transplantation generates T cell-dependent control of myeloma in mice. J Clin Invest. 2019; 129(1): 106–121. DOI: 10.1172/JCI98888.Vuckovic S., Minnie S.A., Smith D., et al. Bone marrow transplantation generates T cell-dependent control of myeloma in mice. J Clin Invest. 2019; 129(1): 106–121. DOI: 10.1172/JCI98888.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.