bloodjourГематология и трансфузиологияRussian journal of hematology and transfusiology0234-57302411-3042ООО Издательский дом «Практика»10.35754/0234-5730-2022-67-1-29-40bloodjour-335Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESПрименение элтромбопага в программах лечения больных апластической анемиейUse of eltrombopag in treatment programs for patients with aplastic anemiahttps://orcid.org/0000-0002-2449-2682МихайловаЕ. А.MikhailovaE. A.

Михайлова Елена Алексеевна, доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник, отделение высокодозной интенсивной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения 

125167, Москва

Elena A. Mikhailova, Dr. Sci. (Med.), Leading Researcher, Department of Highdose Intensive Chemotherapy Hemoblastosis and Bone Marrow Depression 

125167, Moscow

mikhailova.e@blood.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4400-4711ЛучкинА. В.LuchkinA. V.

Лучкин Антон Владимирович, врач отделения высокодозной интенсивной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения 

125167, Москва

Anton V. Luchkin, Physician, Department of High-dose Intensive Chemotherapy Hemoblastosis and Bone Marrow Depression 

125167, Moscow

a_luchkin@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8113-6115АбрамоваА. В.AbramovaA. V.

Абрамова Анастасия Владимировна, врач отделения высокодозной интенсивной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения 

125167, Москва

Anastasia V. Abramova, Physician, Department of High-dose Intensive Chemotherapy Hemoblastosis and Bone Marrow Depression 

125167, Moscow

anastasia.abramova@list.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0934-6094ФидароваЗ. Т.FidarovaZ. T.

Фидарова Залина Таймуразовна, кандидат медицинских наук, заведующая отделением химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения 

125167, Москва

Zalina T. Fidarova, Cand.  Sci.  (Med.), Head of the Department of Chemotherapy of Hemoblastosis and Depression of Hematopoiesis 

125167, Moscow

zalinafidarova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4827-8947ТроицкаяВ. В.TroitskayaV. V.

Троицкая Вера Витальевна, кандидат медицинских наук, первый заместитель генерального директора 

125167, Москва

Vera V. Troitskaya, Cand. Sci. (Med.), First Deputy Director 

125167, Moscow

verat@blood.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9877-0796ДвирныкВ. Н.DvirnykV. N.

Двирнык Валентина Николаевна, кандидат медицинских наук, заведующая центральной клинико-диагностической лаборатории 

125167, Москва

Valentina N. Dvirnyk, Cand. Sci. (Med.), Head of the Central Clinical Diagnostic Laboratory 

125167, Moscow

dvirnyk.v@blood.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8490-6066ГальцеваИ. В.GaltsevaI. V.

Гальцева Ирина Владимировна, кандидат медицинских наук, заведующая лабораторией иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга 

125167, Москва

Irina V. Galtseva, Cand. Sci. (Med.), Head of the Scientifi c and Clinical Laboratory for Immunophenotyping of Blood and Bone Marrow Cells 

125167, Moscow

galtseva.i@blood.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1082-8659КовригинаА. М.KovriginaA. M.

Ковригина Алла Михайловна, доктор биологических наук, заведующая патологоанатомическим отделением 

125167, Москва

Alla M. Kovrigina, Dr. Sci. (Biol.), Head of the Pathology Department 

125167, Moscow

kovrigina.alla@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-5431-2240АлимоваГ. А.AlimovaG. A.

Алимова Галина Анатольевна, лабораторный генетик лаборатории кариологии 

125167, Москва

Galina A. Alimova, Laboratory Specialist, Laboratory of Karyology 

125167, Moscow

galialy@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1613-652XОбуховаТ. Н.ObukhovaT. N.

Обухова Татьяна Николаевна, кандидат медицинских наук, заведующая лабораторией кариологии 

125167, Москва

Tatyana N. Obukhova, Cand. Sci. (Med.), Head of the Laboratory of Karyology 

125167, Moscow

obukhova.t@blood.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3163-4930АбрамоваТ. В.AbramovaT. V.

Абрамова Татьяна Валерьевна, кандидат медицинских наук, врач лаборатории кариологии 

125167, Москва

Tatiana V. Abramova, Cand. Sci. (Med.), Physician, Laboratory of Karyology 

125167, Moscow

abramova.blood@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-6177-3566ПаровичниковаЕ. Н.ParovichnikovaE. N.

Паровичникова Елена Николаевна, доктор медицинских наук, генеральный директор 

125167, Москва

Elena N. Parovichnikova, Dr.  Sci.  (Med.), CEO 

125167, Moscow

elenap@blood.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8188-5557СавченкоВ. Г.SavchenkoV. G.

Савченко Валерий Григорьевич, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, генеральный директор 

125167, Москва

Valery G. Savchenko , Dr. Sci. (Med.), Professor, Academician of RAS, CEO 

125167, Moscow

svg@blood.ruФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияNational Research Center for HematologyRussian Federation2022080420226712940Copyright © Михайлова Е.А., Лучкин А.В., Абрамова А.В., Фидарова З.Т., Троицкая В.В., Двирнык В.Н., Гальцева И.В., Ковригина А.М., Алимова Г.А., Обухова Т.Н., Абрамова Т.В., Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г., 20222022Михайлова Е.А., Лучкин А.В., Абрамова А.В., Фидарова З.Т., Троицкая В.В., Двирнык В.Н., Гальцева И.В., Ковригина А.М., Алимова Г.А., Обухова Т.Н., Абрамова Т.В., Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г.Mikhailova E.A., Luchkin A.V., Abramova A.V., Fidarova Z.T., Troitskaya V.V., Dvirnyk V.N., Galtseva I.V., Kovrigina A.M., Alimova G.A., Obukhova T.N., Abramova T.V., Parovichnikova E.N., Savchenko V.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.htjournal.ru/jour/article/view/335Введение

Введение. Применение агонистов тромбопоэтиновых рецепторов, в частности элтромбопага, для лечения больных апластической анемией (АА), рефрактерных к предшествующей иммуносупрессивной терапии (ИСТ), сопровождается развитием ответа в 40–60 % случаев.

Цель — изучить эффективность использования элтромбопага в программах лечения больных АА при рефрактерности к ранее проводимой ИСТ.

Материалы и методы

Материалы и методы. В исследование включено 20 больных АА, находившихся на стационарном, амбулаторном лечении и наблюдении в ФГБУ «НМИЦ гематологии» в 2015–2020 гг. и рефрактерных к проведенной комбинированной ИСТ. Элтромбопаг назначали в дозе 150 мг/сут., оценку результатов лечения проводили через 3 и 6 мес.: определяли достижение клинико-гематологического улучшения, частичной и полной ремиссии, выполняли скрининг на выявление возможной клональной эволюции.

Результаты

Результаты. Ответ на лечение элтромбопагом достигнут у 11 (55 %) из 20 больных: у 2 больных — только клинико-гематологическое улучшение, у 6 больных — частичная ремиссия, у 3 больных — полная ремиссия. Достижение ответа на лечение констатировано в течение 12 мес. от начала приема элтромбопага, при этом наблюдалась и дальнейшая положительная динамика гематологических показателей. Медиана продолжительности лечения элтромбопагом составила 11 (1–48) мес. У большинства больных терапия элтромбопагом проводилась в сочетании с циклоспорином А. Продолжительность лечения элтромбопагом зависела от получаемого ответа (клинико-гематологического улучшения, ремиссии, а также выявления клональной эволюции) или его отсутствия и необходимости проведения лечения антитимоцитарным глобулином или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Аберрантный кариотип был обнаружен у 2 больных АА, получавших элтромбопаг: у одной больной моносомия хромосомы 7 была выявлена через 1 мес. от начала лечения, у другого больного — через 37 мес. обнаружен клон с дериватом хромосомы 16 от транслокации t(1;16) и субклон с комплексными нарушениями кариотипа без признаков миелодисплазии в костном мозге.

Заключение

Заключение. Включение агониста рецепторов тромбопоэтина элтромбопага в программу лечения больных АА, у которых ранее не был получен ответ на ИСТ, позволило у большинства получить стабильный гематологический ответ и ремиссию заболевания. Эффективность элтромбопага во многом определяется соблюдением алгоритма лечения, оптимальной продолжительностью курса и используемой дозой препарата. Сохраняется необходимость длительного наблюдения за больным и проведения контрольных морфологических и цитогенетических исследований. 

Introduction

Introduction. The use of thrombopoietin receptor agonists, especially eltrombopag, in the treatment of aplastic anemia (AA) patients who did not respond to the previous immunosuppressive therapy (IST), is accompanied by the development of a hematological response in 40–60 % of patients.

Aim — to study the effi cacy of using eltrombopag in treatment programs for AA patients refractory to previous IST.

Methods

Methods. The study included 20  AA patients who were treated at the National Research Center for Hematology from 2015 to 2020. These patients did not respond to the conducted IST (ATG + CsA). Eltrombopag was administered at a dose of 150 mg/day. The results of treatment were assessed at 3 and 6 months: the achievement of hematological improvement, partial and complete remission, as well as the identifi cation of possible clonal evolution were determined.

Results

Results. Eleven out of 20 (55 %) patients responded to treatment: 2 patients developed hematological improvement, 6 patients — partial remission, 3 patients — complete remission. All 11 patients responded to treatment within 12 months from the start of eltrombopag, but further positive dynamics of hematological parameters are possible. The median duration of treatment with eltrombopag was 11 (1–48) months. Most of the patients were treated with eltrombopag in combination with CsA. The duration of the course of treatment with eltrombopag depended on the response received (stable hematological improvement, remission, as well as the detection of clonal evolution) or its absence and the need for ATG or BMT. An aberrant karyotype was found in 2 AA patients who received eltrombopag: in one patient monosomy of chromosome 7 was detected 1 month after the start of treatment, in another patient, 37 months later, a clone with a derivative of chromosome 16 from t(1;16) and subclone with complex disorders of the karyotype without signs of myelodysplasia in the bone marrow.

Conclusion

Conclusion. The inclusion of the TPO receptor agonist eltrombopag in the treatment program for AA patients allows for a stable hematological response and remission of AA for patients who have not responded to IST. The effectiveness of eltrombopag is determined by adherence to the treatment algorithm, the optimal duration of the course, and the dose of the drug used. There is still a need for long-term observation of the patient and control morphological and cytogenetic studies.

апластическая анемияиммуносупрессивная терапияэлтромбопагантитимоцитарный глобулинагонисты тромбопоэтиновых рецепторовциклоспоринaplastic anemiaimmunosuppressive therapyeltrombopagantithymocyte globulinthrombopoietin receptor agonistcyclosporineReferencesМихайлова Е.А., Фидарова З.Т., Троицкая В.В. и др. Клинические рекомендации по диагно стике и лечению апластической анемии (редакция 2019 г.). Гематология и трансфузиология. 2020; 65(2): 208–26. DOI: 10.35754/0234-5730-2020-65-2-208-226.Mihailova E.A., Fidarova Z.T., Troitskaya V.V., et al Clinical recommendations for the diagnosis and treatment of aplastic anemia (2019 edition). Gematologiya i transfuziologiya. 2020; 65(2): 208–26. DOI: 10.35754/0234-5730-2020-65-2-208-226. (In Russian).Peffault de Latour R., Tabrizi R., Marcais A., et al. Nationwide survey on the use of horse antithymocyte globulins (ATGAM) in patients with acquired aplastic anemia: A report on behalf of the French Reference Center for Aplastic Anemia. Am J Hematol. 2018; 93(5): 635–42. DOI: 10.1002/ajh.25050.Peffault de Latour R., Tabrizi R., Marcais A., et al. Nationwide survey on the use of horse antithymocyte globulins (ATGAM) in patients with acquired aplastic anemia: A report on behalf of the French Reference Center for Aplastic Anemia. Am J Hematol. 2018; 93(5): 635–42. DOI: 10.1002/ajh.25050.Davitz M.A., Low M.G., Nussenzweig V. Release of decay-accelerating factor (DAF) from the cell membrane by phosphatidylinositol-specifi c phospholipase C (PIPLC). Selective modifi cation of a complement regulatory protein. J Exp Med. 1986; 163(5): 1150–61. DOI: 10.1084/jem.163.5.1150.Davitz M.A., Low M.G., Nussenzweig V. Release of decay-accelerating factor (DAF) from the cell membrane by phosphatidylinositol-specifi c phospholipase C (PIPLC). Selective modifi cation of a complement regulatory protein. J Exp Med. 1986; 163(5): 1150–61. DOI: 10.1084/jem.163.5.1150.Bacigalupo A. Aplastic anemia: Pathogenesis and treatment. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2007; 2007(1): 23–8. DOI: 10.1182/asheducation-2007.1.23.Bacigalupo A. Aplastic anemia: Pathogenesis and treatment. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2007; 2007(1): 23–8. DOI: 10.1182/asheducation-2007.1.23.Zeng Y., Katsanis E. The complex pathophysiology of acquired aplastic anaemia. Clin Exp Immunol. 2015; 180(3): 361–70. DOI: 10.1111/cei.12605.Zeng Y., Katsanis E. The complex pathophysiology of acquired aplastic anaemia. Clin Exp Immunol. 2015; 180(3): 361–70. DOI: 10.1111/cei.12605.Luzzatto L., Risitano A.M. Advances in understanding the pathogenesis of acquired aplastic anaemia. Br J Haematol. 2018; 182(6): 758–76. DOI: 10.1111/bjh.15443.Luzzatto L., Risitano A.M. Advances in understanding the pathogenesis of acquired aplastic anaemia. Br J Haematol. 2018; 182(6): 758–76. DOI: 10.1111/bjh.15443.Brzeźniakiewicz-Janus K., Rupa-Matysek J., Gil L. Acquired aplastic anemia as a clonal disorder of hematopoietic stem cells. Stem Cell Rev reports. 2020; 16(3): 472–81. DOI: 10.1007/s12015-020-09971-y.Brzeźniakiewicz-Janus K., Rupa-Matysek J., Gil L. Acquired aplastic anemia as a clonal disorder of hematopoietic stem cells. Stem Cell Rev reports. 2020; 16(3): 472–81. DOI: 10.1007/s12015-020-09971-y.Medinger M., Drexler B., Lengerke C., Passweg J. Pathogenesis of acquired aplastic anemia and the role of the bone marrow microenvironment. Front Oncol. 2018; 8: 587. DOI: 10.3389/fonc.2018.00587.Medinger M., Drexler B., Lengerke C., Passweg J. Pathogenesis of acquired aplastic anemia and the role of the bone marrow microenvironment. Front Oncol. 2018; 8: 587. DOI: 10.3389/fonc.2018.00587.Михайлова Е.А., Фидарова З.Т., Абрамова А.В. и др. Иммуносупрессивная терапия больных апластической анемией: успехи и неудачи (одноцентровое исследование 2007–2016 гг.). Терапевтический архив. 2020; 92(7): 4–9. DOI: 10.35754/0234-5730-2020-65-2-208-226.Mikhailova E.A., Fidarova Z.T., Abramova A.V., et al. Immunosuppressive therapy in patients with aplastic anemia: Successes and failures (single-center study 2007–2016). 2020. Terapevticheskiy arkhiv. 2020; 92(7): 4–9. DOI: 10.35754/0234-5730-2020-65-2-208-22612. (In Russian)Olnes M.J., Scheinberg P., Calvo K.R., et al. Eltrombopag and improved hematopoiesis in refractory aplastic anemia. N Engl J Med. 2012; 367(1): 11–9. DOI: 10.1056/NEJMoa1200931.Olnes M.J., Scheinberg P., Calvo K.R., et al. Eltrombopag and improved hematopoiesis in refractory aplastic anemia. N Engl J Med. 2012; 367(1): 11–9. DOI: 10.1056/NEJMoa1200931.Desmond R., Townsley D.M., Dumitriu B., et al. Eltrombopag restores trilineage hematopoiesis in refractory severe aplastic anemia that can be sustained on discontinuation of drug. Blood. 2014; 123(12): 1818–25. DOI: 10.1182/blood-2013-10-534743.Desmond R., Townsley D.M., Dumitriu B., et al. Eltrombopag restores trilineage hematopoiesis in refractory severe aplastic anemia that can be sustained on discontinuation of drug. Blood. 2014; 123(12): 1818–25. DOI: 10.1182/blood-2013-10-534743.Kuter D.J. Biology and chemistry of thrombopoietic agents. Semin Hematol. 2010; 47(3): 243–8. DOI: 10.1053/j.seminhematol.2010.02.005.Kuter D.J. Biology and chemistry of thrombopoietic agents. Semin Hematol. 2010; 47(3): 243–8. DOI: 10.1053/j.seminhematol.2010.02.005.Alvarado L.J., Huntsman H.D., Cheng H., et al. Eltrombopag maintains human hematopoietic stem and progenitor cells under infl ammatory conditions mediated by IFN-γ. Blood. 2019; 133(19): 2043–55. DOI: 10.1182/blood-2018-11-884486.Alvarado L.J., Huntsman H.D., Cheng H., et al. Eltrombopag maintains human hematopoietic stem and progenitor cells under infl ammatory conditions mediated by IFN-γ. Blood. 2019; 133(19): 2043–55. DOI: 10.1182/blood-2018-11-884486.Winkler T., Fan X., Cooper J., et al. Treatment optimization and genomic outcomes in refractory severe aplastic anemia treated with eltrombopag. Blood. 2019; 133(24): 2575–85. DOI: 10.1182/blood.2019000478.Winkler T., Fan X., Cooper J., et al. Treatment optimization and genomic outcomes in refractory severe aplastic anemia treated with eltrombopag. Blood. 2019; 133(24): 2575–85. DOI: 10.1182/blood.2019000478.Lengline E., Drenou B., Peterlin P., et al. Nationwide survey on the use of eltrombopag in patients with severe aplastic anemia: A report on behalf of the French Reference Center for Aplastic Anemia. Haematologica. 2018; 103(2): 212–20. DOI: 10.3324/haematol.2017.176339.Lengline E., Drenou B., Peterlin P., et al. Nationwide survey on the use of eltrombopag in patients with severe aplastic anemia: A report on behalf of the French Reference Center for Aplastic Anemia. Haematologica. 2018; 103(2): 212–20. DOI: 10.3324/haematol.2017.176339.Михайлова Е.А. Фидарова З.Т. Абрамова А.В. и др. Протокол программного лечения больных апластической анемией: комбинированная иммуносупрессивная терапия. В кн.: Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. Т. 1. М.: Практика; 2018: 213–30.Mikhailova E.A. Protocol of programm treatment for patients with aplastic anemia: Combined immunosuppressive therapy. In: V.G. Savchenko (ed). Programmed treatment of diseases of the blood and bone marrow. Moscow: Praktika Publ.; 2018; 1: 213–30. (In Russian)Fan X., Desmond R., Winkler T., et al. Eltrombopag for patients with moderate aplastic anemia or uni-lineage cytopenias. Blood Adv. 2020; 4(8): 1700–10. DOI: 10.1182/bloodadvances.2020001657.Fan X., Desmond R., Winkler T., et al. Eltrombopag for patients with moderate aplastic anemia or uni-lineage cytopenias. Blood Adv. 2020; 4(8): 1700–10. DOI: 10.1182/bloodadvances.2020001657.Ecsedi M., Lengline E., Knol-Bout C., et al. Use of eltrombopag in aplastic anemia in Europe. Ann Hematol. 2019; 98(6): 1341–50. DOI: 10.1007/s00277-019-03652-8.Ecsedi M., Lengline E., Knol-Bout C., et al. Use of eltrombopag in aplastic anemia in Europe. Ann Hematol. 2019; 98(6): 1341–50. DOI: 10.1007/s00277-019-03652-8.Yamazaki H., Ohta K., Iida H., et al. Hematologic recovery induced by eltrombopag in Japanese patients with aplastic anemia refractory or intolerant to immunosuppressive therapy. Int J Hematol. 2019; 110(2): 187–96. DOI: 10.1007/s12185-019-02683-1.Yamazaki H., Ohta K., Iida H., et al. Hematologic recovery induced by eltrombopag in Japanese patients with aplastic anemia refractory or intolerant to immunosuppressive therapy. Int J Hematol. 2019; 110(2): 187–96. DOI: 10.1007/s12185-019-02683-1.Desmond R., Townsley D.M., Dunbar C., et al. Eltrombopag in aplastic anemia. Semin Hematol. 2015; 52(1): 31–7. DOI: 10.1053/j.seminhematol.2014.10.002.Desmond R., Townsley D.M., Dunbar C., et al. Eltrombopag in aplastic anemia. Semin Hematol. 2015; 52(1): 31–7. DOI: 10.1053/j.seminhematol.2014.10.002.Drexler B., Passweg J. Current evidence and the emerging role of eltrombopag in severe aplastic anemia. Ther Adv Hematol. 2021; 12: 2040620721998126. DOI: 10.1177/2040620721998126.Drexler B., Passweg J. Current evidence and the emerging role of eltrombopag in severe aplastic anemia. Ther Adv Hematol. 2021; 12: 2040620721998126. DOI: 10.1177/2040620721998126.Townsley D.M., Scheinberg P., Winkler T., et al. Eltrombopag added to standard immunosuppression for aplastic anemia. N Engl J Med. 2017; 376(16): 1540–50. DOI: 10.1056/NEJMoa1613878.Townsley D.M., Scheinberg P., Winkler T., et al. Eltrombopag added to standard immunosuppression for aplastic anemia. N Engl J Med. 2017; 376(16): 1540–50. DOI: 10.1056/NEJMoa1613878.Sun L., Babushok D.V. Secondary myelodysplastic syndrome and leukemia in acquired aplastic anemia and paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2020; 136(1): 36–49. DOI: 10.1182/blood.2019000940.Sun L., Babushok D.V. Secondary myelodysplastic syndrome and leukemia in acquired aplastic anemia and paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2020; 136(1): 36–49. DOI: 10.1182/blood.2019000940.Kulagin A., Lisukov I., Ivanova M., et al. Prognostic value of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria clone presence in aplastic anaemia patients treated with combined immunosuppression: Results of two-centre prospective study. Br J Haematol. 2014; 164(4): 546–54. DOI: 10.1111/bjh.12661.Kulagin A., Lisukov I., Ivanova M., et al. Prognostic value of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria clone presence in aplastic anaemia patients treated with combined immunosuppression: Results of two-centre prospective study. Br J Haematol. 2014; 164(4): 546–54. DOI: 10.1111/bjh.12661.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.