bloodjourГематология и трансфузиологияRussian journal of hematology and transfusiology0234-57302411-3042ООО Издательский дом «Практика»10.35754/0234-5730-2022-67-2-282-294bloodjour-368Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯCASE REPORTSТактика лечения больной приобретенной гемофилией: непрерывная инфузия рекомбинантного активированного фактора свертывания VII и эрадикация ингибитораTreatment tactics for a patient with acquired hemophilia: continuous infusion of recombinant activated coagulation factor VII and the inhibitor eradicationhttps://orcid.org/0000-0001-8818-8949ГалстянГ. М.GalstyanG. M.

Галстян Геннадий Мартинович, доктор медицинских наук, заведующий отделением реанимации и интенсивной терапии; профессор кафедры анестезиологии и реаниматологии

125167, Москва; 117997, Москва

Gennadiy M. Galstyan, Dr. Sci. (Med.), Head of the Resuscitation and Intensive Care Department; professor of Department of Anesthesiology and Intensive Care

125167, Moscow; 117997, Moscow

gengalst@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-3009-156XНалбандянС. А.NalbandyanS. A.

Налбандян Сирануш Ашотовна, аспирант отделения реанимации и интенсивной терапии

125167, Москва

Siranush A. Nalbandyan, Postgraduate Student, Resuscitation and Intensive Care Department

125167, Moscow

siranushik1995@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-3677-0480СабировК. Р.SabirovK. R.

Сабиров Кирилл Рустемович, хирург отделения хирургии

125167, Москва

Kirill R. Sabirov, Surgeon, Department of Surgery

125167, Moscow

sabkirill@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-9879-2664СоболеваО. А.SobolevaO. A.

Соболева Ольга Алексеевна, хирург отделения хирургии

125167, Москва

Olga A. Soboleva, Surgeon, Department of Surgery

125167, Moscow

soboleva31@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-6920-2490КоваленкоА. В.KovalenkoA. V.

Коваленко Алексей Васильевич, уролог отделения хирургии

125167, Москва

Aleksey V. Kovalenko, Urologist, Department of Surgery

125167, Moscow

alexeykovalenko.mail@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-5235-2356ГоргидзеЛ. А.GorgidzeL. A.

Горгидзе Лана Анзоровна, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник клинической лабораторной диагностики экспресс-лаборатории отделения реанимации и интенсивной терапии

125167, Москва

Lana A. Gorgidze, Cand. Sci. (Biol.), Senior Researcher in Clinical Pathology, Express Laboratory, Resuscitation and Intensive Care Unit

125167, Moscow

lana380@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2049-850XЗоренкоВ. Ю.ZorenkoV. Yu.

Зоренко Владимир Юрьевич, доктор медицинских наук, заведующий травматолого-ортопедическим отделением

125167, Москва

Vladimir Yu. Zorenko, Dr. Sci. (Med), Head of the Traumatology and Orthopedic Department

125167, Moscow

zorenko.vladimir@mail.ruФГБУ «Национальный медицинский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации; ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияNational Medical Research Center for Hematology; National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. KulakovRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияNational Medical Research Center for HematologyRussian Federation202207072022672282294Copyright © Галстян Г.М., Налбандян С.А., Сабиров К.Р., Соболева О.А., Коваленко А.В., Горгидзе Л.А., Зоренко В.Ю., 20222022Галстян Г.М., Налбандян С.А., Сабиров К.Р., Соболева О.А., Коваленко А.В., Горгидзе Л.А., Зоренко В.Ю.Galstyan G.M., Nalbandyan S.A., Sabirov K.R., Soboleva O.A., Kovalenko A.V., Gorgidze L.A., Zorenko V.Y.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.htjournal.ru/jour/article/view/368Введение

Введение. Приобретенная гемофилия — редкое аутоиммунное заболевание, характеризующееся появлением ингибитора фактора свертывания VIII (FVIII), у женщин может ассоциироваться с беременностью.

Цель — представить клиническое наблюдение успешного лечения больной приобретенной гемофилией с помощью длительной непрерывной инфузии rFVIIa и эрадикации ингибитора, вакуум-ассистированной лапаротомии.

Основные сведения

Основные сведения. Приведено клиническое наблюдение развития тяжелого геморрагического синдрома у беременной женщины после родоразрешения. Возникшее маточное кровотечение потребовало выполнения многократных хирургических вмешательств. При исследовании параметров гемостаза обращено внимание на удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), интервала CТ в тесте INTEM ротационной тромбоэластометрии. При дальнейшем обследовании выявлены уменьшенная плазменная активность FVIII и ингибитор FVIII. Наряду с хирургическим лечением геморрагический синдром был купирован с помощью рекомбинантного активированного фактора свертывания VII (rFVIIa) в течение 46 дней (непрерывная инфузия со скоростью 30 мкг/кг/ч, постепенное уменьшение до 9,6 мкг/кг/ч), а также дробные введения rFVIIa в дозе 80 мкг/кг перед оперативными вмешательствами. Эффективность терапии оценивали по изменениям CTINTEM и укорочению АЧТВ. Эрадикация ингибитора была достигнута терапией преднизолоном, ритуксимабом, азатиоприном, затем — циклофосфамидом.

Introduction

Introduction. Acquired hemophilia is a rare autoimmune disease caused by an inhibitor to clotting factor VIII (FVIII). It complicates the course of many diseases, in particular autoimmune diseases, and in women is often associated with pregnancy.

Aim — to present a case of successful treatment of a patient with acquired hemophilia using long-term continuous infusion of rFVIIa and inhibitor eradication as a result of immunosuppressive therapy.

Main findings

Main findings. A clinical observation of severe hemorrhagic syndrome in a patient with acquired hemophilia associated with pregnancy is presented. Uterine bleeding in the patient after spontaneous delivery, refractory to standard hemorrhagic syndrome treatment, required multiple surgical interventions. Laboratory tests showed prolongation of APTT, CT in the INTEM rotational thromboelastometry test, a decrease in plasma FVIII activity and presence of inhibitor to FVIII. Vacuum-assisted closure was applied to treat infected laparotomy wound. Therapy for acquired hemophilia consisted of hemostatic therapy and the inhibitor eradication. Hemostatic therapy included a continuous infusion of rFVIIa at a rate of 30 μg/kg/h with a gradual decrease up to 9.6 μg/kg/h, as well as its fractional administration before every surgery at a dosage of 80 μg/kg. The effectiveness of the therapy was assessed by the dynamics of CT in the INTEM test and the shortening of the APTT. The inhibitor eradication was achieved by prednisolone therapy, combined immunosuppression with rituximab and azathioprine, followed by its replacement with cyclophosphamide. As a result, the hemorrhage was stopped, reference plasma activity of FVIII and eradication of the inhibitor were reached.

приобретенная гемофилиябеременностьрекомбинантный активированный фактор свертывания VIIэрадикация ингибитора FVIIIвакуум-ассистированная лапаростомияfactor VIIIacquired hemophilia Aobstetric bleedingrFVIIafactor VIII inhibitorvacuum-assisted laparostomyReferencesCollins P., Macartney N., Davies R., et al. A population based, unselected, consecutive cohort of patients with acquired haemophilia A. Br J Haematol. 2004; 124(1): 86–90. DOI: 10.1046/j.1365-2141.2003.04731.x.Collins P., Macartney N., Davies R., et al. A population based, unselected, consecutive cohort of patients with acquired haemophilia A. Br J Haematol. 2004; 124(1): 86–90. DOI: 10.1046/j.1365-2141.2003.04731.x.Delgado J., Jimenez-Yuste V., Hernandez-Navarro F., et al. Acquired haemophilia: Review and meta-analysis focused on therapy and prognostic factors. Br J Haematol. 2003; 121(1): 21–35. DOI: 10.1046/j.1365-2141.2003.04162.x.Delgado J., Jimenez-Yuste V., Hernandez-Navarro F., et al. Acquired haemophilia: Review and meta-analysis focused on therapy and prognostic factors. Br J Haematol. 2003; 121(1): 21–35. DOI: 10.1046/j.1365-2141.2003.04162.x.Collins P.W., Hirsch S., Baglin T.P., et al. Acquired hemophilia A in the United Kingdom: A 2-year national surveillance study by the United Kingdom Haemophilia Centre Doctors’ organisation. Blood. 2007; 109(5): 1870–7. DOI: 10.1182/blood-2006-06-029850.Collins P.W., Hirsch S., Baglin T.P., et al. Acquired hemophilia A in the United Kingdom: A 2-year national surveillance study by the United Kingdom Haemophilia Centre Doctors’ organisation. Blood. 2007; 109(5): 1870–7. DOI: 10.1182/blood-2006-06-029850.Knoebl P., Marco P., Baudo F., et al. Demographic and clinical data in acquired hemophilia A: Results from the European Acquired Haemophilia Registry (EACH2). J Thromb Haemost. 2012; 10(4): 622–31. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2012.04654.x.Knoebl P., Marco P., Baudo F., et al. Demographic and clinical data in acquired hemophilia A: Results from the European Acquired Haemophilia Registry (EACH2). J Thromb Haemost. 2012; 10(4): 622–31. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2012.04654.x.Ma A.D., Carrizosa D. Acquired factor VIII inhibitors: Pathophysiology and treatment. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006; 432–7. DOI: 10.1182/asheducation-2006.1.432.Ma A.D., Carrizosa D. Acquired factor VIII inhibitors: Pathophysiology and treatment. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006; 432–7. DOI: 10.1182/asheducation-2006.1.432.Witmer C., Young G. Factor VIII inhibitors in hemophilia A: Rationale and latest evidence. Ther Adv Hematol. 2013; 4(1): 59–72. DOI: 10.1177/2040620712464509.Witmer C., Young G. Factor VIII inhibitors in hemophilia A: Rationale and latest evidence. Ther Adv Hematol. 2013; 4(1): 59–72. DOI: 10.1177/2040620712464509.Oh J., Lim Y., Jang M.J., et al. Characterization of anti-factor VIII antibody in a patient with acquired hemophilia A. Blood Res. 2013; 48(1): 58–62. DOI: 10.5045/br.2013.48.1.58.Oh J., Lim Y., Jang M.J., et al. Characterization of anti-factor VIII antibody in a patient with acquired hemophilia A. Blood Res. 2013; 48(1): 58–62. DOI: 10.5045/br.2013.48.1.58.Kahle J., Orlowski A., Stichel D., et al. Frequency and epitope specificity of antifactor VIII C1 domain antibodies in acquired and congenital hemophilia A. Blood. 2017; 130(6): 808–16. DOI: 10.1182/blood-2016-11-751347.Kahle J., Orlowski A., Stichel D., et al. Frequency and epitope specificity of antifactor VIII C1 domain antibodies in acquired and congenital hemophilia A. Blood. 2017; 130(6): 808–16. DOI: 10.1182/blood-2016-11-751347.Долгов В.В., Свирин П.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза. М. – Тверь: Триада; 2005.Dolgov V.V., Svirin P.V. Laboratory diagnosis of hemostasis disorders. Moscow – Tver: Triada Publishing House; 2005. (In Russian).Зозуля Н.И., Кумскова М.А., Полянская Т.Ю. и др. Гемофилия. Клинические рекомендации. Национальное гематологическое общество. 2018; 1–47.Zozulya N.I., Kumskova M.A., Polyanskaya T.Yu., et al. Hemophilia. Clinical guidelines. National Hematological Society. 2018; 1–47. (In Russian).Mazzucconi M.G., Baldacci E., Ferretti A., et al. Acquired haemophilia A: An intriguing disease. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2020; 12(1): e2020045. DOI: 10.4084/MJHID.2020.045.Mazzucconi M.G., Baldacci E., Ferretti A., et al. Acquired haemophilia A: An intriguing disease. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2020; 12(1): e2020045. DOI: 10.4084/MJHID.2020.045.Franchini M., Lippi G. Acquired factor VIII inhibitors. Blood. 2008; 112(2): 250–5. DOI: 10.1182/blood-2008-03-143586.Franchini M., Lippi G. Acquired factor VIII inhibitors. Blood. 2008; 112(2): 250–5. DOI: 10.1182/blood-2008-03-143586.Tiede A., Collins P., Knoebl P., et al. International recommendations on the diagnosis hemophilia and a treatment of acquired hemophilia A. Haematologica. 2020; 105(7): 1791–801. DOI: 10.3324/haematol.2019.230771.Tiede A., Collins P., Knoebl P., et al. International recommendations on the diagnosis hemophilia and a treatment of acquired hemophilia A. Haematologica. 2020; 105(7): 1791–801. DOI: 10.3324/haematol.2019.230771.Esteves Pereira M., Bocksrucker C., Kremer Hovinga J.A., et al. Immunoadsorption for the treatment of acquired hemophilia: New observational data, systematic review, and meta-analysis. Transfus Med Rev. 2021; 35(2): 125–34. DOI: 10.1016/j.tmrv.2021.01.001.Esteves Pereira M., Bocksrucker C., Kremer Hovinga J.A., et al. Immunoadsorption for the treatment of acquired hemophilia: New observational data, systematic review, and meta-analysis. Transfus Med Rev. 2021; 35(2): 125–34. DOI: 10.1016/j.tmrv.2021.01.001.Novo Nordisk. NovoSeven Prescribing Information (FDA Approved). 2014; 1–31.Novo Nordisk. NovoSeven Prescribing Information (FDA Approved). 2014; 1–31.Christensen A., Jensen J.T., Nøhr A.M., Cooper D.L. Room-temperature-stable recombinant activated coagulation factor VII recombinant: Chemical and microbiologic stability over 24 hours during continuous in vitro infusion. Clin Ther. 2011; 33(12): 1997–2001. DOI: 10.1016/j.clinthera.2011.10.023.Christensen A., Jensen J.T., Nøhr A.M., Cooper D.L. Room-temperature-stable recombinant activated coagulation factor VII recombinant: Chemical and microbiologic stability over 24 hours during continuous in vitro infusion. Clin Ther. 2011; 33(12): 1997–2001. DOI: 10.1016/j.clinthera.2011.10.023.Gupta D., Chatterjee T., Sharma A., et al. Rare case of acquired haemophilia and lupus anticoagulant. Indian J Hematol Blood Transfus. 2014; 30(3): 197–200. DOI: 10.1007/s12288-012-0204-5.Gupta D., Chatterjee T., Sharma A., et al. Rare case of acquired haemophilia and lupus anticoagulant. Indian J Hematol Blood Transfus. 2014; 30(3): 197–200. DOI: 10.1007/s12288-012-0204-5.Bossi P., Cabane J., Ninet J., et al. Acquired hemophilia due to factor VIII inhibitors in 34 patients. Am J Med. 1998; 105(5): 400–8. DOI: 10.1016/s0002-9343(98)00289-7.Bossi P., Cabane J., Ninet J., et al. Acquired hemophilia due to factor VIII inhibitors in 34 patients. Am J Med. 1998; 105(5): 400–8. DOI: 10.1016/s0002-9343(98)00289-7.Michiels J.J. Acquired hemophilia A in women postpartum: Clinical manifestations, diagnosis, and treatment. Clin App Thromb Hemost. 2000; 6(2): 82–6. DOI: 10.1177/107602960000600206.Michiels J.J. Acquired hemophilia A in women postpartum: Clinical manifestations, diagnosis, and treatment. Clin App Thromb Hemost. 2000; 6(2): 82–6. DOI: 10.1177/107602960000600206.Baudo F., De Cataldo F., Bari S.M., et al. Acquired factor VIII inhibitors in pregnancy: Data from the Italian Haemophilia Register relevant to clinical practice. BJOG. 2003; 110(3): 311–4. DOI: 10.1016/s1470-0328(03)01935-9.Baudo F., De Cataldo F., Bari S.M., et al. Acquired factor VIII inhibitors in pregnancy: Data from the Italian Haemophilia Register relevant to clinical practice. BJOG. 2003; 110(3): 311–4. DOI: 10.1016/s1470-0328(03)01935-9.Voke J., Letsky E. Pregnancy and antibody to factor VIII. J Clin Pathol. 1977; 30(10): 928–32. DOI: 10.1136/jcp.30.10.928.Voke J., Letsky E. Pregnancy and antibody to factor VIII. J Clin Pathol. 1977; 30(10): 928–32. DOI: 10.1136/jcp.30.10.928.Cao X.Y., Li M.T., Zhang X., et al. Characteristics of acquired inhibitors to factor VIII and von Willebrand factor secondary to systemic lupus erythematosus. J Clin Rheumatol. 2021; 27(5): 201–5. DOI: 10.1097/RHU.0000000000001284.Cao X.Y., Li M.T., Zhang X., et al. Characteristics of acquired inhibitors to factor VIII and von Willebrand factor secondary to systemic lupus erythematosus. J Clin Rheumatol. 2021; 27(5): 201–5. DOI: 10.1097/RHU.0000000000001284.Kozek-Langenecker S.A., Afshari A., Albaladejo P., et al. Руководство по лечению тяжелого периоперационного кровотечения: рекомендации Европейского общества анестезиологов. Гематология и трансфузиология. 2021; 66(1): 88–160.Kozek-Langenecker S.A., Ahmed A.B., Afshari A., et al. Management of severe perioperative bleeding. Guidelines from the European Society of Anaesthesiology. Russian journal of hematology and transfusiology. 2021; 66(1): 88–160. (In Russian).Mauser-Bunschoten E.P., De Goede-Bolder A., Wielenga J.J., et al. Continuous infusion of recombinant factor VIIa in patients with haemophilia and inhibitors: Experience in the Netherlands and Belgium. Neth J Med. 1998; 53(6): 249–55. DOI: 10.1016/S0300-2977(98)00111-9.Mauser-Bunschoten E.P., De Goede-Bolder A., Wielenga J.J., et al. Continuous infusion of recombinant factor VIIa in patients with haemophilia and inhibitors: Experience in the Netherlands and Belgium. Neth J Med. 1998; 53(6): 249–55. DOI: 10.1016/S0300-2977(98)00111-9.Rajpurkar M., Cooper D.L. Continuous infusion of recombinant activated factor VII: A review of data in congenital hemophilia with inhibitors and congenital factor VII deficiency. J Blood Med. 2018; 9: 227–39. DOI: 10.2147/JBM.S184040.Rajpurkar M., Cooper D.L. Continuous infusion of recombinant activated factor VII: A review of data in congenital hemophilia with inhibitors and congenital factor VII deficiency. J Blood Med. 2018; 9: 227–39. DOI: 10.2147/JBM.S184040.Галстян Г.М., Полеводова О.А., Терехова И.В. и др. Применение тромбоэластографии, теста генерации тромбина и клоттинговых тестов для оценки эффективности гемостатической терапии рекомбинантным активированным фактором VII у больных с ингибиторной формой гемофилии. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2017; 4(4): 33–8. DOI: 10.17650/2311-1267-2017-4-4-33-38.Galstyan G.M., Polevodova O.A., Terekhova I.V., et al. The use of thromboelastography, thrombin generation test and clotting tests to evaluate the efficacy of hemostatic therapy with recombinant activated factor VII in hemophilia patients with inhibitor. Rossiyskiy Journal Detskoy Gematologii I Onkologii. 2017; 4(4): 33–8. DOI: 10.17650/2311-1267-2017-4-4-33-38. (In Russian).Spero J.A., Lewis J.H., Hasiba U. Corticosteroid therapy for acquired F VIII:C inhibitors. Br J Haematol. 1981; 48(4): 635–42. DOI: 10.1111/j.1365-2141.1981.00635.x.Spero J.A., Lewis J.H., Hasiba U. Corticosteroid therapy for acquired F VIII:C inhibitors. Br J Haematol. 1981; 48(4): 635–42. DOI: 10.1111/j.1365-2141.1981.00635.x.Green D., Lechner K. A survey of 215 non-hemophilic patients with inhibitors to Factor VIII. Thromb Haemost. 1981; 45(3): 200–3.Green D., Lechner K. A survey of 215 non-hemophilic patients with inhibitors to Factor VIII. Thromb Haemost. 1981; 45(3): 200–3.Collins P., Baudo F., Knoebl P., et al. Immunosuppression for acquired hemophilia A: Results from the European Acquired Haemophilia Registry (EACH2). Blood. 2012; 120(1): 47–55. DOI: 10.1182/blood-2012-02-409185.Collins P., Baudo F., Knoebl P., et al. Immunosuppression for acquired hemophilia A: Results from the European Acquired Haemophilia Registry (EACH2). Blood. 2012; 120(1): 47–55. DOI: 10.1182/blood-2012-02-409185.Remmington T., Smith S. Rituximab for eradicating inhibitors in people with acquired haemophilia A. Cochrane Database Syst Rev. 2021; 8(8): CD011907. DOI: 10.1002/14651858.CD011907.pub3.Remmington T., Smith S. Rituximab for eradicating inhibitors in people with acquired haemophilia A. Cochrane Database Syst Rev. 2021; 8(8): CD011907. DOI: 10.1002/14651858.CD011907.pub3.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.