Челышева Екатерина Юрьевна, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела диагностики и лечения гематологических заболеваний
125167, Москва
Ekaterina Yu. Chelysheva, Dr. Sci. (Med.), Leading Researcher, Department of Diagnostics and Treatment of Hematology Diseases
125167, Moscow
Лазарева Ольга Вениаминовна, кандидат медицинских наук, руководитель управления регионального и межведомственного сотрудничества по профилю «гематология»
125167, Москва
Olga V. Lazareva, Cand. Sci. (Med.), Head of the Department of regional and interdepartmental extension on the profile “Hematology”
125167, Moscow
Туркина Анна Григорьевна, доктор медицинских наук, профессор, руководитель клинико-диагностического отдела гематологии миелопролиферативных заболеваний
125167, Москва
Anna G. Turkina, Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Clinical and Diagnostic Department of Hematology of Myeloproliferative Diseases
125167, Moscow
Виноградова Ольга Юрьевна, доктор медицинских наук, заведующая Московским городским гематологическим центром; профессор кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии; главный научный сотрудник отдела кооперативных исследований в гематологии и онкологии у подростков и взрослых
125284, Москва
117997, Москва
117997, Москва
Olga Yu. Vinogradova, Dr. Sci. (Med.), Head of the Moscow City Hematology Center; Professor of the Department of Oncology, Hematology and Radiation Therapy; Chief Researcher, Department of Cooperative Research in Hematology and Oncology in Adolescents and Adults
125284, Moscow
117997, Moscow
117997, Moscow
Гаврилова Любовь Владимировна, кандидат медицинских наук, гематолог
430032, Саранск
Lyubov V. Gavrilova, Cand. Sci. (Med.), Hematologist
430032, Saransk
Галайко Мария Владимировна, гематолог
129128, Москва
Mariya V. Galayko, Hematologist
129128, Moscow
Дашеева Долгоржап Баторовна, гематолог, ГУЗ «Забайкальский краевой онкологический диспансер»
672012, Чита
Dolgorzhap B. Dasheeva, Hematologist
672012, Chita
Лучинин Александр Сергеевич, кандидат медицинских наук, гематолог клинико-диагностического отделения
610027, Киров
Alexander S. Luchinin, Cand. Sci. (Med.), Hematologist, Clinical Diagnostic Department
610027, Kirov
Мересий Сергей Васильевич, гематолог, ГБУЗ Пермского края «Клиническая медико-санитарная часть № 1»
Пермь
Sergey V. Meresiy, Hematologist
Perm
Сендерова Ольга Михайловна, кандидат медицинских наук, гематолог
664003, Иркутск
Olga M. Senderova, Cand. Sci. (Med.), Hematologist
664003, Irkutsk
Шутылев Антон Аркадьевич, гематолог
614990, Пермь
Anton A. Shutylev, Hematologist
614990, Perm
Куликовский Антон Анатольевич, ведущий специалист информационно-аналитического отдела
125167, Москва
Anton A. Kulikovskiy, Leading Specialist, Information and Analysis Department
125167, Moscow
Куликов Сергей Михайлович, кандидат технических наук, начальник информационно-аналитического отдела
125167, Москва
Sergei M. Kulikov, Cand. Sci. (Eng.), Head of the Information and Analysis Department
125167, Moscow
Введение. Учитывая возможность сохранения молекулярной ремиссии у 40–60 % больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ) со стабильным глубоким молекулярным ответом (МО) после отмены терапии ингибиторами тирозинкиназ (ИТК), актуальным является определение числа кандидатов для наблюдения в ремиссии без лечения (РБЛ) и сроков отмены терапии.
Цель — оценить вероятности достижения стабильного глубокого МО и определить долю больных, соответствующих критериям наблюдения в РБЛ, в российской части международного многоцентрового проспективного популяционного исследования EUTOS PBS (European Treatment and Outcome Study — Population-Based Study).
Материалы и методы. Регистрацию всех случаев ХМЛ в исследовании EUTOS PBS проводили с сентября 2009 г. по декабрь 2012 г. в 6 регионах России. Основным критерием включения в исследование являлся диагноз ХМЛ, подтвержденный с помощью цитогенетического или молекулярно-генетического исследования у больных старше 18 лет. Исследуемую группу составили 197 больных ХМЛ: 181 (92 %) больной с хронической фазой (ХФ) ХМЛ, 14 (7 %) — с фазой акселерации (ФА) и 2 (1 %) — с бластным кризом (БК) на момент верификации диагноза. Обновление данных о терапии и ее результатах проводили ежегодно.
Результаты. При медиане срока наблюдения за больными 7 лет (диапазон — от 3 мес. до 10 лет) глубокий МО (как минимум МО4 или уровень BCR::ABL1 менее 0,01 % IS) был достигнут у 104 (54 %) из 192 больных, получавших терапию ИТК. Вероятность достижения глубокого МО через 5 лет составила 48 % (95%-ный доверительный интервал (95% ДИ): 40–55 %) у больных в ХФ. Кумулятивная частота достижения стабильного глубокого МО длительностью более 2 лет у больных в ХФ ХМЛ составила 16 % (95% ДИ: 11–22 %) через 5 лет терапии, 29 % (95% ДИ: 22–37 %) через 7 лет терапии и 50 % (95% ДИ: 38–60 %) через 9 лет терапии ИТК. У больных с глубоким МО через 36 мес. терапии вероятность достичь в последующем статуса стабильного глубокого МО была достоверно выше, чем у больных, у которых был достигнут только большой МО (БМО) к этому сроку наблюдения: 40 % (95% ДИ: 28–53 %) против 3 % (95% ДИ: 0–13 %) через 5 лет терапии; 66 % (95% ДИ: 52–77 %) против 15 % (95% ДИ: 5–30 %) через 7 лет и 89 % (95% ДИ: 64–97 %) против 48 % (95% ДИ: 25–67 %) через 9 лет (p < 0,0001). У больных без БМО к 36 мес. терапии стабильный глубокий МО впоследствии не был получен. Критериям отмены ИТК для перевода в фазу наблюдения в РБЛ, включающим в себя ХФ ХМЛ с типичным транскриптом BCR::ABL1 p210, терапию ИТК более 3 лет и стабильный глубокий МО более 2 лет, соответствовали 54 больных. Доля возможных кандидатов для отмены терапии составила 28 % от всех 192 больных, получавших терапию ИТК в исследовании или 31 % в пересчете на больных только с ХФ ХМЛ. Среди потенциальных кандидатов для отмены ИТК преобладали больные из группы низкого риска по шкале Sokal или ELTS: 26 (48 %) и 33 (61 %) соответственно; больных с длительно существующей резистентностью к терапии не было.
Заключение. В российской части проспективного наблюдательного многоцентрового исследования EUTOS PBS установлено, что при медиане срока терапии ИТК 7 лет около трети больных с ХФ ХМЛ могут являться кандидатами для контролируемой отмены терапии. При сохранении у половины из этих больных молекулярной ремиссии продолжить наблюдение в РБЛ смогут до 15 % от изначального числа больных. Достижение БМО и глубокого МО через 36 мес. терапии ассоциировано с достоверно большей вероятностью соответствия критериям наблюдения в фазе РБЛ в последующем.
Introduction. Given the possibility of preserving molecular remission in 40–60 % of patients with chronic myeloid leukemia (CML) with a stable deep molecular response (MR) after discontinuation of tyrosine kinase inhibitors (TKI), it is important to determine the number of candidates for observation in a treatment-free remission (TFR) and terms of treatment cancellation.
Aim — to evaluate the probability of stable deep MR and the rate of patients who meet the criteria for TFR observation in the Russian part of the international multicenter prospective population study EUTOS PBS (European Treatment and Outcome Study — Population-Based Study).
Materials and methods. Registration of all CML cases in the EUTOS PBS was conducted in 6 regions of Russia from September 2009 to December 2012. The main inclusion criterion was the diagnosis of CML confirmed by cytogenetic or molecular study in patients aged over 18 years. In total, 197 CML patients were included: 181 (92 %) with chronic phase (CP) CML, 14 (7 %) with accelerated phase (AP) and 2 (1 %) with blast crisis (BC) at diagnosis. Data on therapy and results was updated annually.
Results. Deep MR (at least MR4 or BCR::ABL1 level less than 0.01 % IS) was achieved in 104 (54 %) of 192 patients receiving TKI therapy, with a median observation period of 7 years (range from 3 months to 10 years). The probability of a deep MR after 5 years of treatment was 48 % (95 % confidence interval (95% CI): 40–55 %) in patients with CP. The cumulative incidence of a stable deep MR with duration of more than 2 years in CML CP patients was 16 % (95% CI: 11–22 %) after 5 years of therapy, 29 % (95% CI: 22–37 %) after 7 years of therapy and 50 % (95% CI: 38–60 %) after 9 years of therapy. The cumulative incidence of a stable deep MR was significantly higher in those patients who had achieved a deep MR at 36 months of therapy compared to patients with only MMR: 40 % (95% CI: 28–53 %) vs. 3 % (95% CI: 0–13 %) at 5 year of therapy; 66 % (95% CI: 52–77 %) vs. 15 % (95% CI: 5–30 %) at 7 year and 89 % (95% CI: 64–97 %) vs. 48 % (95% CI: 25–67 %) at 9 year (p < 0.0001) in patients without MMR by 36 months. No patients without MMR at 36 months of therapy subsequently gained a stable deep MR. Fifty four patients met the TKI discontinuation criteria for transition into TFR phase: CP CML with a typical BCR::ABL1 p210 transcript, TKI therapy for more than 3 years and a stable deep MR for over 2 years. The rate of possible candidates for cancellation of therapy was 28 % of all 192 patients who received TKI in the study or 31 % in terms of patients with CP CML. Predominantly, patients with low-risk by Sokal or ELTS score were among the potential TFR candidates 26 (48 %) and 33 (61 %), respectively. No patients with long-term resistance to therapy were the TFR candidates.
Conclusion. In the Russian portion of the prospective observational multicenter study EUTOS PBS, it was found that with a median duration of TKI therapy of 7 years, about a third of patients with CP CML may be candidates for the controlled therapy discontinuation. If half of these patients remain in molecular remission, up to 15 % of the initial number of patients will be able to continue observation in the TFR. Achievement of MMR and deep MR at 36 months of therapy is associated with a significantly greater likelihood of meeting the criteria for follow-up in the TFR phase in the future.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.