bloodjourГематология и трансфузиологияRussian journal of hematology and transfusiology0234-57302411-3042ООО Издательский дом «Практика»10.18821/0234-5730-2016-61-2-60-65bloodjour-41Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESДолгосрочные результаты лечения больных острыми миелоидными лейкозами по протоколу Российского многоцентрового рандомизированного исследования ОМЛ-10Long-term results of treatment of patients with acute myeloid leukemia according to the protocol of the Russian multicenter randomized trial of AML-10https://orcid.org/0000-0003-2935-4040СавченкоВ. Г.SavchenkoV. G.https://orcid.org/0000-0001-6177-3566ПаровичниковаЕ. Н.ParovichnikovaE. N.

Паровичникова Елена Николаевна, доктор медицинских наук, заведующий научно-клиническим отделом химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга

125167, г. Москва

Parovichnikova E.N., MD, PhD, DSc, Head of the Clinical Research department Leukemia chemotherapy, depression hematopoiesis and bone marrow transplantation

Moscow, 125167

elenap@blood.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4827-8947ТроицкаяВ. В.TroitskayaV. V.

125167, г. Москва

Moscow, 125167

https://orcid.org/0000-0003-0337-4027СоколовА. Н.SokolovA. N.

125167, г. Москва

Moscow, 125167

https://orcid.org/0000-0001-5973-5763КлясоваГ. А.KlyasovaG. A.

125167, г. Москва

Moscow, 125167

https://orcid.org/0000-0001-6201-6276КузьминаЛ. А.KuzminaL. A.

125167, г. Москва

Moscow, 125167

https://orcid.org/0000-0001-9431-8316ДроковМ. Ю.DrokovM. Yu.

125167, г. Москва

Moscow, 125167

ОбуховаТ. Н.ObukhovaT. N.

125167, г. Москва

Moscow, 125167

КуликовС. М.KulikovS. M.

125167, г. Москва

Moscow, 125167

ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава РоссииРоссияNational Research Center for HematologyRussian Federation2016280220196126065Copyright © Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В., Соколов А.Н., Клясова Г.А., Кузьмина Л.А., Дроков М.Ю., Обухова Т.Н., Куликов С.М., 20192019Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В., Соколов А.Н., Клясова Г.А., Кузьмина Л.А., Дроков М.Ю., Обухова Т.Н., Куликов С.М.Savchenko V.G., Parovichnikova E.N., Troitskaya V.V., Sokolov A.N., Klyasova G.A., Kuzmina L.A., Drokov M.Y., Obukhova T.N., Kulikov S.M.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.htjournal.ru/jour/article/view/41

Российское многоцентровое рандомизированное исследование ОМЛ-10 ставило своей задачей оценку эффективности 2 курсов консолидации – либо (1-я ветвь) с цитарабином в стандартной дозе (7+3), либо (2-я ветвь) – в высокой дозе (ВДЦ 1 г/м2 2 раза в день 1–3 дня) в сочетании с идарубицином (8 мг/м2 3 дня) и митоксантроном (10 мг/м2 3 дня); после выполнения 2 индукционных курсов 7+3 с даунорубицином в дозе 60 мг/м2 на введение и последующей поддерживающей терапией 6 курсами 5+5 (цитарабин+6МР). Материал и методы. С января 2010 по январь 2013 г. в исследование были включены 250 больных ОМЛ из 20 гематологических центров РФ, из них 125 больных (73 женщины и 52 мужчины) в возрасте от 17 до 59 лет (средний возраст 45 лет) были рандомизированы на 1-ю ветвь терапии (здесь лучше ввести R1, R2 и далее их использовать), 125 больных (69 женщин и 56 мужчин) в возрасте от 16 до 60 лет (средний возраст 43 года) – на 2-ю ветвь. 212 больных были включены в анализ, выполненный в сентябре 2015 г. (о 39 больных нет сведений). Цитогенетические данные представлены у 75% больных: на 1-й ветви 17,3% отнесены к благоприятной группе по цитогенетике, 66,7% – промежуточного риска, 16% – неблагоприятного риска; на 2-й ветви – 20; 53,6 и 21,4% соответственно. Результаты. Достижение полной ремиссии (ПР) наблюдалось у 153 (72,2%) больных, из них резистентность – у 28 (13,2%), смерть в индукции наступила у 31 (14,6%), смерть в полной ремиссии – у 22 (14,4%). Общая выживаемость (ОВ) всех больных в течение 5 лет составила 30,7%, безрецидивная (БрВ) – 32,7%. Различий в ОВ и БрВ у больных при терапии 1-й и 2-й ветви не было: 31,6 и 29,8%; 39,6 и 25,8% соответственно. При достижении ПР после 1-го курса БрВ на 1-й ветви составила 44%, на 2-й ветви – 31%; после 2-го курса – 34 и 20%. В многовариантном анализе (МА, модель Кокса), включавшем пол, возраст, вариант рандомизации, инициальный лейкоцитоз и число тромбоцитов, процент бластных клеток в периферической крови и костном мозге, группу риска по цитогенетике, альбумин и ЛДГ, достижение ПР после 1-го или 2-го курса, выполнение аллогенной ТГСК в 1-й ПР, определены факторы, статистически значимо негативно влиявших на показатели 5-летней ОВ и БрВ: неблагоприятная цитогенетическая группа (HR 1,9; p = 0,014 и HR 3,047; р = 0,0049 соответственно), достижение ПР после 2-го курса (HR 2,4; p = 0,003 и HR 2,3; р = 0,007) и невыполнение аллогенной ТГСК в 1-й ПР (HR 4,71; p = 0,001 и HR 4,9; р = 0,006). Заключение. Консолидация ВДЦ не имеет преимуществ перед консолидацией с цитарабином в стандартных дозах при использовании высокой суммарной дозы антрациклинов. Высокодозная консолидация не улучшает долгосрочные результаты выживаемости больных из различных групп риска: при достижении ПР после 2-го курса и из промежуточной/неблагоприятной группы риска по цитогенетике. При достижении ПР после 2-го курса химиотерапии только выполнение аллогенной ТГСК позволяет получить долгосрочные результаты, сопоставимые с таковыми в группах благоприятного прогноза.

The tasks of the Russian multicenter randomized trial of AML-10 were to evaluate of the efficacy of 2 consolidation courses – either (1st branch) with standard dose Cytarabine (7 + 3), or (2nd branch) – at the high dose (HiDAC 1 g/m2, twice a day, 1–3 days) in combination with Idarubicin (8 mg/m2, 3 days) and mitoxantrone (10 mg/m2, 3 days); after administration of 2 courses of induction 7 + 3 with Daunorubicin in a dose of 60 mg/m2 on the introduction and subsequent maintenance therapy by 6 courses 5 + 5 (Cytarabine +6MP). Material and methods. From January 2010 to January 2013 250 AML patients were included in the trial from 20 Hematological Centers of theRussian Federation. 125 of 250 patients (73 women and 52 men) aged 17 to 59 years (mean age: 45 years) were randomized to the 1st branch of therapy and 125 patients (69 women and 56 men) aged between 16 and 60 years (mean age: 43 years) – to the 2nd branch. 212 patients were included in the analysis carried out in September 2015 (there is no data about 39 patients). Cytogenetic data are presented in 75% of patients: in the 1st branch 17.3% of cases were referred to favorable group on cytogenetics, 66.7% cases – to the intermediate risk, and 16% cases – to the negative risk; 2nd branch – 20; 53.6 and 21.4% respectively.

Results. Achievement of complete remission (CR) was observed in 153 (72.2%) of patients, the resistance was in 28 (13.2%), death occurred during induction in 31 (14.6%), death in complete remission – in 22 (14.4%). Five year overall survival rate (OS) was 30.7%, disease-free survival (DFS) rate was 32.7%. There was no difference in OS and DFS in patients in the 1st and 2nd branch of treatment: 31.6 and 29.8%; 39.6 and 25.8% respectively. Upon achievement of CR after the 1 cours DFS in the 1st branch was in 44%, in the 2nd branch – 31%. After the 2nd course – 34 and 20%. In multivariate analysis (MA, Cox model), including gender, age, randomization option, initial leukocytosis and platelet count, the percentage of blast cells in the peripheral blood and bone marrow, risk for cytogenetics, albumin and LDH, achievement of CR after the 1st or 2nd course, the performance of allogeneic HSCT in the 1st CR, there were identified factors statistically significantly negative affected on the indices of 5-year OS and DFS: unfavorable cytogenetic group (HR 1.9; p = 0.014 and HR 3.047; p = 0.0049, respectively), achievement of CR after the 2nd course (HR 2.4; p = 0.003 and HR 2.3; p = 0.007) and the non-performance of allogeneic HSCT in the 1st CR (HR 4.71; p = 0.001 and HR 4.9; p = 0.006). Conclusion. Consolidation HiDAC has no advantage over consolidation with standard doses Cytarabine in using a high cumulative dose of anthracyclines. High-dose consolidation does not improve long-term survival results in patients from the various risk groups: in the achievement of CR after the 2nd course and from the intermediate /unfavorable risk group for cytogenetics. Upon reaching the CR after the 2nd course of chemotherapy just the performance of allogeneic HSCT allows you to get long-term results that are comparable with those in groups of favorable prognosis.

острые миелоидные лейкозылечениедолгосрочные результатыРоссийское многоцентровое рандомизированное исследование ОМЛ-10acute myeloid leukemiathe treatmentlong-term resultsRussian multicenter randomized trial of AML-10ReferencesLöwenberg B., Pabst T., Vellenga E., van Putten W. Schouten H.C., Graux C., et al.; Dutch-Belgian Cooperative Trial Group for Hemato-Oncology (HOVON) and Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK) Collaborative Group. Cytarabine dose for acute myeloid leukemia. N. Engl. J. Med. 2011; 364(11): 1027–36. doi: 10.1056/NEJMoa1010222Löwenberg B., Pabst T., Vellenga E., van Putten W. Schouten H.C., Graux C., et al.; Dutch-Belgian Cooperative Trial Group for Hemato-Oncology (HOVON) and Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK) Collaborative Group. Cytarabine dose for acute myeloid leukemia. N. Engl. J. Med. 2011; 364(11): 1027–36. doi: 10.1056/NEJMoa1010222Fernandez H.F., Sun Z., Yao X., Litzow M.R., Luger S.M., Paietta E.M., et al. Anthracycline dose intensifcation in acute myeloid leukemia N. Engl. J. Med. 2009; 361(13):1249–59. doi: 10.1056/NEJMoa0904544.Fernandez H.F., Sun Z., Yao X., Litzow M.R., Luger S.M., Paietta E.M., et al. Anthracycline dose intensifcation in acute myeloid leukemia N. Engl. J. Med. 2009; 361(13):1249–59. doi: 10.1056/NEJMoa0904544.Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В., Клясова Г.А., Кузьмина Л.А., Соколов А.Н., Парамонова Е.В. и др. Лечение острых миелоидных лейкозов по протоколу российского многоцентрового рандомизированного исследования ОМЛ-01.10: результаты координационного центра. Терапевтический архив. 2014; 86(7):14–23.Parovichnikova E.N., Troitskaya V.V., Klyasova G.A., Kuzmina L.A., Sokolov A.N., Paramonova E.V., et al. Treating patients with acute myeloid leukemias (AML) according to the protocol of the AML-01.10 Russian multicenter randomized trial: the Coordinating Center’s results. Therapeutic archive. Russian Journal (Terapevticheskiy Arkhiv). 2014; 86(7):14–23. (in Russian)Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г., Клясова Г.А., Исаев В.Г., Соколов А.Н., Куликов С.М. и др. Токсичность различных протоколов лечения острых миелоидных лейкозов взрослых: результаты четырех российских многоцентровых исследований. Терапевтический архив. 2010; 82(7): 5–11.Parovichnikova E.N., Savchenko V.G.1, Klyasova G.A., Isayev V.G., Sokolov A.N., Kulikov S.M., et al. Toxicity of different treatment protocols for acute myeloid leukemias in adults: the results of four Russian multicenter studies. Therapeutic archive. Russian Journal (Terapevticheskiy Arkhiv). 2010; 82(7): 5–11. (in Russian)Соколов А.Н., Паровичникова Е.Н., Куликов С.М. Долгосрочные результаты лечения острых миелоидных лейкозов у взрослых в многоцентровом клиническом исследовании ОМЛ 06.06. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2012; 5(1): 30–8.Sokolov A.N., Parovichnikova E.N., Kulikov S.M., Kliasova G.A., Troitskaya V.V., Kokhno A.V., et al. Long-term results of adult acute myeloid leukemia treatment in multicenter clinical trial AML 06.06. Clinical Oncohematology. Basic Research and Clinical Practice. Russian Journal (Klinicheskaya onkogematologiya. Fundamentalnye issledovaniya i klinicheskaya praktika). 2012; 5(1): 30–8. (in Russian)Семочкин С.В., Толстых Т.Н., Архипова Н.В., Иванова А.Л., Клюева О.В., Лунин О.В. и др. Клинические и эпидемиологические характеристики острых миелиодных лейкозов у взрослых больных по результатам работы муниципальных городских гематологических отделений г. Москвы. Терапевтический архив. 2015; 87(7): 26–32.Semochkin S.V., Tolstykh T.N., Arkhipova N.V., Ivanova V.L., Klyueva O.V., Lunin V.V., et al. Clinical and epidemiological characteristics of acute myeloid leukemias in adults according to the data of municipal hematology departments in Moscow. Therapeutic archive. Russian Journal (Terapevticheskiy Arkhiv). 2015; 87(7): 26–32. (in Russian)Buchner T., Schlenk R.F., Schaich M., Dohner K., Krahl R., Krauter J., et al. Acute Myeloid Leukemia (AML): different treatment strategies versus a common standard arm-combined prospective analysis by the German AML Intergroup. J. Clin. Oncol. 2012; 30(29): 3604–10. doi: 10.1200/JCO.2012.42.2907Buchner T., Schlenk R.F., Schaich M., Dohner K., Krahl R., Krauter J., et al. Acute Myeloid Leukemia (AML): different treatment strategies versus a common standard arm-combined prospective analysis by the German AML Intergroup. J. Clin. Oncol. 2012; 30(29): 3604–10. doi: 10.1200/JCO.2012.42.2907Cornelissen J.J., Gratwohl A., Schlenk R.F., Sierra J., Bornhäuser M., Juliusson G., et al. The European LeukemiaNet AML Working Party consensus statement on allogeneic HSCT for patients with AML in remission: an integrated-risk adapted approach. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2012; 9(10): 579–90. doi:10.1038/nrclinonc.2012.150.Cornelissen J.J., Gratwohl A., Schlenk R.F., Sierra J., Bornhäuser M., Juliusson G., et al. The European LeukemiaNet AML Working Party consensus statement on allogeneic HSCT for patients with AML in remission: an integrated-risk adapted approach. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2012; 9(10): 579–90. doi:10.1038/nrclinonc.2012.150.Juliusson G., Lazarevic V., Horstedt A.S., Hagberg O., Hoglund M.; Swedish Acute Leukemia Registry Group. Acute myeloid leukemia in the real world: why population-based registries are needed. Blood. 2012; 119(17): 3890–9. doi:10.1182/blood-2011-12-379008.Juliusson G., Lazarevic V., Horstedt A.S., Hagberg O., Hoglund M.; Swedish Acute Leukemia Registry Group. Acute myeloid leukemia in the real world: why population-based registries are needed. Blood. 2012; 119(17): 3890–9. doi:10.1182/blood-2011-12-379008.Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Афанасьев Б.В., Грицаев С.В., Семочкин С.В., Бондаренко С.Н., Троицкая В.В. и др. Клинические рекомендации Российских экспертов по лечению больных острыми миелоидными лейкозами в возрасте моложе 60 лет. Терапевтический архив. 2014; 86(7): 4–13.Savchenko V.G., Parovichnikova E.N., Afanasiev B.V., Gritsaev S.V., Semochkin S.V., Bondarenko S.N., Troitskaya V.V., et al. Russian experts clinical guidelines for acute myeloid leukemia treatment in patients less than 60 years of age. Therapeutic archive. Russian Journal (Terapevticheskiy Arkhiv). 2014; 86(7): 4–13. (in Russian)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.