bloodjourГематология и трансфузиологияRussian journal of hematology and transfusiology0234-57302411-3042ООО Издательский дом «Практика»10.35754/0234-5730-2023-68-3-308-316bloodjour-474Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESВлияние фототерапии на динамику экспрессии мРНК цитокинов в пораженной коже больных грибовидным микозомThe effect of phototherapy on the dynamics of cytokine mRNA expression in the affected skin of patients with mycosis fungoideshttps://orcid.org/0000-0002-3129-0050ВоронцоваА. А.VorontsovaA. A.

Анастасия Александровна Воронцова, младший научный сотрудник

отдел дерматологии

107076

Москва

Anastasiia A. Vorontsova*, Research Assistant

107076

Moscow

vorontsova@cnikvi.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3805-8489КарамоваА. Э.KaramovaA. E.

Арфеня Эдуардовна Карамова, кандидат медицинских наук, заведующая отделом

отдел дерматологии

107076

Москва

Arfenya E. Karamova, Cand. Sci. (Med.), Head of the Department

Department of Dermatology

107076

Moscow

karamova@cnikvi.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7214-8176НиконоровА. А.NikonorovA. A.

Александр Александрович Никоноров, доктор медицинских наук, профессор, старший научный сотрудник

отдела лабораторной диагностики ИППП и дерматозов

107076

Москва

Alexandr A. Nikonorov, Dr. Sci. (Med.), Professor, Senior Researcher

107076

Moscow

nikonorov_all@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1104-7694ВербенкоД. А.VerbenkoD. A.

Дмитрий Анатольевич Вербенко, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник

отдел лабораторной диагностики ИППП и дерматозов

107076

Москва

Dmitry A. Verbenko, Cand. Sci. (Biol.), Senior Researcher

107076

Moscow

verbenko@cnikvi.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6328-363XКозловаИ. В.KozlovaI. V.

Ирина Вячеславовна Козлова, младший научный сотрудник

отдел лабораторной диагностики ИППП и дерматозов

107076

Москва

Irina V. Kozlova, Research Assistant

107076

Moscow

ikozlova@cnikvi.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6360-2194НиконороваЕ. Р.NikonorovaE. R.

Евгения Рамильевна Никонорова, кандидат медицинских наук, ведущийнаучный сотрудник

117216

Москва

Eugenia R. Nikonorova, Cand. Sci. (Med.) Lead Researcher

117216

Moscow

gatiatulinaer@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-7625-0503КубановА. А.KubanovA. A.

Алексей Алексеевич Кубанов, профессор, академик РАН, директор 

107076

Москва

Alexey A. Kubanov, Dr. Sci. (Med.), Professor, Director

107076

Moscow

alex@cnikvi.ruФГБУ «Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияState Research Center of Dermatovenereology and CosmetologyRussian FederationВсероссийский институт лекарственных и ароматических растений (ВИЛАР)РоссияAll-Russian Research Institute of Medicinal and Aromatic Plants (VILAR)Russian Federation202315112023683308316Copyright © Воронцова А.А., Карамова А.Э., Никоноров А.А., Вербенко Д.А., Козлова И.В., Никонорова Е.Р., Кубанов А.А., 20232023Воронцова А.А., Карамова А.Э., Никоноров А.А., Вербенко Д.А., Козлова И.В., Никонорова Е.Р., Кубанов А.А.Vorontsova A.A., Karamova A.E., Nikonorov A.A., Verbenko D.A., Kozlova I.V., Nikonorova E.R., Kubanov A.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.htjournal.ru/jour/article/view/474   Введение

   Введение. В патогенезе грибовидного микоза (ГМ) играют роль цитокиновая среда и иммунная дисрегуляция. Влияние ультрафиолетового излучения на лимфопролиферативный субстрат и патогенетические звенья при ГМ не изучено.

   Цель

   Цель: оценить влияние ультрафиолетового излучения спектра В с длиной волны 311 нм (УФВ-311 нм) и ПУВА-терапии на динамику экспрессии мРНК цитокинов в пораженной коже больных ГМ.

   Материалы и методы

   Материалы и методы. Проведено сравнительное нерандомизированное исследование динамики экспрессии мРНК цитокинов в пораженной коже и эффективности фототерапии у 28 больных ГМ на ранних стадиях (IA–IIA), из которых 9 получали лечение УФВ-311 нм и 19 — ПУВА-терапию. Экспрессию мРНК генов интерлейкинов (ИЛ): ИЛ4, ИЛ17A, ИЛ17F, ИЛ22 определяли относительно эндогенного контроля GAPDH с использованием метода полимеразной цепной реакции c обратной транскрипцией с детекцией в режиме реального времени. Оценку эффективности УФВ-311 нм и ПУВА-терапии проводили с использованием клинических индексов BSA (площадь поражения кожных покровов) и модифицированной шкалы оценки тяжести поражения кожи mSWAT.

   Результаты

   Результаты. В группе УФВ-311 нм — mSWAT снизился в 3,71 раза (p < 0,008), BSA — в 3 раза (p < 0,013); в группе ПУВА — mSWAT в 3,47 раза (p < 0,001), а BSA в 2,19 раза (p < 0,001). Статистически значимых различий в экспрессии исследуемых цитокинов в группе УФВ-311 нм не отмечено; при проведении ПУВА-терапии выявлено значимое повышение экспрессии ИЛ17F на 19 % (p = 0,003) и ИЛ22 на 27 % (p = 0,021). Корреляционный анализ выявил исходно слабую корреляцию ИЛ4 с ИЛ17A (r = 0,43, p < 0,027) и c ИЛ17F (r = 0,43, p < 0,028). Под действием фототерапии наблюдалось формирование цитокиновой сети в пораженной коже с высокой силой связи: ИЛ4 c ИЛ17A (r = 0,73, p < 0,001), c ИЛ17F (r = 0,7, p < 0,001) и ИЛ22 (r = 0,43, p < 0,024); ИЛ17A c ИЛ17F (r = 0,78 p < 0,001); ИЛ22 c ИЛ17A (r = 0,63, p < 0,001) и ИЛ17F (r = 0,66, p < 0,001). В группе ПУВА-терапии выявлена отрицательная корреляция высокой силы ИЛ17A с mSWAT (r= –0,79415 p = 0,010586) и с BSA (r = –0,75432, p = 0,018849).

   Заключение

   Заключение. Формирование положительных корреляционных взаимодействий между ИЛ4, ИЛ17A, ИЛ17F и ИЛ22 в пораженной коже больных ГМ под воздействием УФ-излучения может быть одним из механизмов реализации терапевтического эффекта фототерапии при ГМ.

   Introduction

   Introduction. The role of the cytokine environment and immune deregulation in the pathogenesis of mycosis fungoides is unquestionable. Despite the fact that one of the methods of therapy for the early stages of mycosis fungoides is phototherapy (PUVA, UVB-311 nm), the effect of ultraviolet radiation on the lymphoproliferative substrate and pathogenetic links in mycosis fungoides has not been fully studied.

   Aim

   Aim: to evaluate the effect of NB-UVB and PUVA therapy on the dynamics of cytokine mRNA expression in the affected skin of patients with mycosis fungoides.

   Material and Methods

   Material and Methods. A comparative non-randomized study of the cytokine mRNA expression dynamics in the affected skin and of the effectiveness of phototherapy was carried out in 28 patients with early stage of mycosis fungoides. The IL4, IL17A, IL17F, and IL22 mRNA expression was determined relative to the endogenous control GAPDH using the real-time reverse transcription PCR (RT-PCR). Evaluation of the effectiveness of NB-UVB and PUVA therapy was carried out using a BSA score (skin lesion area) and a modified severity-weighted assessment tool (mSWAT) score.

   Results

   Results. The study included 28 patients with early stages (IA–IIA) of mycosis fungoides; 9 patients received NB-UVB and 19 received PUVA therapy. 3.71-fold decrease in mSWAT (p < 0.008), and 3-fold decrease in BSA scores (p < 0.013) were observed in the NB-UVB-treated group. In the PUVA-treated group 3.47- and 2.19-fold lower scores of mSWAT (p < 0.001) and BSA (p < 0.001) were found. There were no significant differences in the expression of the studied cytokines in the NB-UVB-treated group; however, a significant 19 and 72 % increase in IL17F (p = 0.003) and IL22 (p = 0.021) was revealed afterPUVA therapy. Correlation analysis has shown a weak correlation between IL4 and IL17A (r = 0.43, p < 0.027), and IL17F (r = 0.43, p < 0.028) before the treatment. Under the influence of phototherapy, the formation of a cytokine network in the affected skin was observed: there were positive associations between IL4 and IL17A (r = 0.73, p < 0.001), IL17F (r = 0.7, p < 0.001) and IL22 (r = 0.43, p < 0.024); IL17A and IL17F (r = 0.78, p < 0.001); IL22 and IL17A (r = 0.63, p < 0.001) and IL17F (r = 0.66, p < 0.001). In the PUVA-treated group a high negative correlation between IL17A and mSWAT (r = -0.79415, p =0.010586), BSA (r = -0.75432, p = 0.018849) were found.

   Conclusion

   Conclusion: The positive correlations between IL4, IL17A, IL17F and IL22 in the affected skin of patients with mycosis fungoides may underlie the positive effect of phototherapy.

грибовидный микозцитокиныфототерапияинтерлейкиныmycosis fungoidescytokinesphototherapyinterleukinsИсследование не имело спонсорской поддержкиThe study had no sponsorshipReferencesde Masson A., O’Malley J.T., Elco C.P., et al. High-throughput sequencing of the T cell receptor β gene identifies aggressive early-stage mycosis fungoides. Sci Transl Med. 2018; 10(440): eaar5894. DOI: 10.1126/scitranslmed.aar5894.de Masson A., O’Malley J.T., Elco C.P., et al. High-throughput sequencing of the T cell receptor β gene identifies aggressive early-stage mycosis fungoides. Sci Transl Med. 2018; 10(440): eaar5894. DOI: 10.1126/scitranslmed.aar5894.Jawed S.I., Myskowski P.L., Horwitz S., et al. Primary cutaneous T-cell lymphoma (mycosis fungoides and Sézary syndrome): part I. Diagnosis: clinical and histopathologic features and new molecular and biologic markers. J Am Acad Dermatol. 2014; 70(2): 205.e1–22. DOI: 10.1016/j.jaad.2013.07.049.Jawed S.I., Myskowski P.L., Horwitz S., et al. Primary cutaneous T-cell lymphoma (mycosis fungoides and Sézary syndrome): part I. Diagnosis: clinical and histopathologic features and new molecular and biologic markers. J Am Acad Dermatol. 2014; 70(2): 205.e1–22. DOI: 10.1016/j.jaad.2013.07.049.Kienzl P., Polacek R., Reithofer M., et al. The cytokine environment influence on human skinerived T cells. FASEB J. 2019; 33(5): 6514–25. DOI: 10.1096/fj.201801416R.Kienzl P., Polacek R., Reithofer M., et al. The cytokine environment influence on human skinderived T cells. FASEB J. 2019; 33(5): 6514–25. DOI: 10.1096/fj.201801416R.Johnson V.E., Vonderheid E.C., Hess A.D., et al. Genetic markers associated with progression in early mycosis fungoides. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014; 28(11): 1431–5. DOI: 10.1111/jdv.12299.Johnson V.E., Vonderheid E.C., Hess A.D., et al. Genetic markers associated with progression in early mycosis fungoides. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014; 28(11): 1431–5. DOI: 10.1111/jdv.12299.Yoo J., Shah F., Velangi S., et al. Secukinumab for treatment of psoriasis: does secukinumab precipitate or promote the presentation of cutaneous T-cell lymphoma? Clin Exp Dermatol. 2019; 44(4): 414–7. DOI: 10.1111/ced.13777.Yoo J., Shah F., Velangi S., et al. Secukinumab for treatment of psoriasis: does secukinumab precipitate or promote the presentation of cutaneous T-cell lymphoma? Clin Exp Dermatol. 2019; 44(4): 414–7. DOI: 10.1111/ced.13777.Miyagaki T., Sugaya M., Suga H., et al. IL-22, but not IL-17, dominant environment in cutaneous T-cell lymphoma. Clin Cancer Res. 2011; 17(24): 7529–38. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-1192.Miyagaki T., Sugaya M., Suga H., et al. IL-22, but not IL-17, dominant environment in cutaneous T-cell lymphoma. Clin Cancer Res. 2011; 17(24): 7529–38. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-1192.Krejsgaard T., Litvinov I.V., Wang Y., et al. Elucidating the role of interleukin-17F in cutaneous T-cell lymphoma. Blood. 2013; 122(6): 943–50. DOI: 10.1182/blood-2013-01-480889.Krejsgaard T., Litvinov I.V., Wang Y., et al. Elucidating the role of interleukin-17F in cutaneous T-cell lymphoma. Blood. 2013; 122(6): 943–50. DOI: 10.1182/blood-2013-01-480889.Amitay-Laish I., Guenova E., Ortiz-Romero P.L., et al. The Course of Mycosis Fungoides under Cytokine Pathway Blockers: A Multicentre Analysis of Real-life Clinical Data. Acta Derm Venereol. 2020; 100(16): adv00277. Published 2020 Sep 30. DOI: 10.2340/00015555-3642.Amitay-Laish I., Guenova E., Ortiz-Romero P.L., et al. The Course of Mycosis Fungoides under Cytokine Pathway Blockers: A Multicentre Analysis of Real-life Clinical Data. Acta Derm Venereol. 2020; 100(16): adv00277. Published 2020 Sep 30. DOI: 10.2340/00015555-3642.Schlapbach C. TOXic T-cell cytokines wreak havoc in CTCL skin. Blood. 2023; 141(2): 127–8. DOI: 10.1182/blood.2022018390.Schlapbach C. TOXic T-cell cytokines wreak havoc in CTCL skin. Blood. 2023; 141(2): 127–8. DOI: 10.1182/blood.2022018390.Клинические рекомендации по диагностике и лечению грибовидного микоза. Доступно на https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/223_1Russian clinical recommendations for diagnosis and treatment of mycosis fungoides. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/223_1 (In Russian).Trautinger F., Knobler R., Willemze R., et al. EORTC consensus recommendations for the treatment of mycosis fungoides/Sézary syndrome. Eur J Cancer. 2006; 42(8): 1014–30. DOI: 10.1016/j.ejca.2006.01.025.Trautinger F., Knobler R., Willemze R., et al. EORTC consensus recommendations for the treatment of mycosis fungoides/Sézary syndrome. Eur J Cancer. 2006; 42(8): 1014–30. DOI: 10.1016/j.ejca.2006.01.025.Yoo E.K., Rook A.H., Elenitsas R., et al. Apoptosis induction of ultraviolet light A and photochemotherapy in cutaneous T-cell Lymphoma: relevance to mechanism of therapeutic action. J Invest Dermatol. 1996; 107(2): 235–42. DOI: 10.1111/1523-1747.ep12329711.Yoo E.K., Rook A.H., Elenitsas R., et al. Apoptosis induction of ultraviolet light A and photochemotherapy in cutaneous T-cell Lymphoma: relevance to mechanism of therapeutic action. J Invest Dermatol. 1996; 107(2): 235–42. DOI: 10.1111/1523-1747.ep12329711.Aufiero B.M., Talwar H., Young C., et al. Narrow-band UVB induces apoptosis in human keratinocytes. J Photochem Photobiol B. 2006; 82(2): 132–9. DOI: 10.1016/j.jphotobiol.2005.08.011.Aufiero B.M., Talwar H., Young C., et al. Narrow-band UVB induces apoptosis in human keratinocytes. J Photochem Photobiol B. 2006; 82(2): 132–9. DOI: 10.1016/j.jphotobiol.2005.08.011.Duthie M.S., Kimber I., Norval M. The effects of ultraviolet radiation on the human immune system. Br J Dermatol. 1999; 140(6): 995–1009. DOI: 10.1046/j.1365-2133.1999.02898.x.Duthie M.S., Kimber I., Norval M. The effects of ultraviolet radiation on the human immune system. Br J Dermatol. 1999; 140(6): 995–1009. DOI: 10.1046/j.1365-2133.1999.02898.x.Карамова А.Э., Жилова М.Б., Знаменская Л.Ф., Воронцова А.А. Эффективность фототерапии у больных грибовидным микозом: предварительные результаты сравнительного нерандомизированного исследования. Вестник дерматологии и венерологии. 2020; 96(5): 24–30. DOI: 10.25208/vdv1188-2020-96-5-24-30.Karamova AE, Zhilova MB, Znamenskaya LF, Vorontsova AA. Efficiency of phototherapy in patients with mycosis fungoides: preliminary results of a comparative non-randomized study. Vestnik Dermatologii i Venerologii. 2020;96(5):24–30. DOI: 10.25208/vdv1188-2020-96-5-24-30 (In Russian).Boniface K., Bernard F.X., Garcia M., et al. IL-22 inhibits epidermal differentiation and induces proinflammatory gene expression and migration of human keratinocytes. J Immunol. 2005; 174(6): 3695–702. DOI: 10.4049/jimmunol.174.6.3695.Boniface K., Bernard F.X., Garcia M., et al. IL-22 inhibits epidermal differentiation and induces proinflammatory gene expression and migration of human keratinocytes. J Immunol. 2005; 174(6): 3695–702. DOI: 10.4049/jimmunol.174.6.3695.Papathemeli D., Patsatsi A., Papanastassiou D., et al. Protein and mRNA Expression Levels of Interleukin-17A, -17F and -22 in Blood and Skin Samples of Patients with Mycosis Fungoides. Acta Derm Venereol. 2020; 100(18): adv00326. DOI: 10.2340/00015555-3688.Papathemeli D., Patsatsi A., Papanastassiou D., et al. Protein and mRNA Expression Levels of Interleukin-17A, -17F and -22 in Blood and Skin Samples of Patients with Mycosis Fungoides. Acta Derm Venereol. 2020; 100(18): adv00326. DOI: 10.2340/00015555-3688.Bobrowicz M., Fassnacht C., Ignatova D., et al. Pathogenesis and Therapy of Primary Cutaneous T-Cell Lymphoma: Collegium Internationale Allergologicum (CIA). Int Arch Allergy Immunol. 2020; 181(10): 733–45. DOI: 10.1159/000509281.Bobrowicz M., Fassnacht C., Ignatova D., et al. Pathogenesis and Therapy of Primary Cutaneous T-Cell Lymphoma: Collegium Internationale Allergologicum (CIA). Int Arch Allergy Immunol. 2020; 181(10): 733–45. DOI: 10.1159/000509281.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.