bloodjourГематология и трансфузиологияRussian journal of hematology and transfusiology0234-57302411-3042ООО Издательский дом «Практика»10.35754/0234-5730-2023-68-3-374-381bloodjour-479Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESИнтегральные методы в оценке системы гемостаза у больных Ph-негативными миелопролиферативными новообразованиямиGlobal tests in patients with Ph-negative myeloproliferative neoplasmshttps://orcid.org/0000-0003-4165-0475СилинаН. Н.SilinaN. N.

Наталья Николаевна Силина, кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник

научно-исследовательский отдел патологии гемостаза

191024

Санкт-Петербург

Natalia N. Silina, Cand. Sci. (Med.), Leading Researcher

Research Department of Hemostasis Pathology

191024

St. Petersburg

silina@niigt.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1762-6862КорсаковаН. Е.KorsakovaN. E.

Наталья Евгеньевна Корсакова, кандидат биологических наук, научныйсотрудник

научно-исследовательский отдел патологии гемостаза

191024

Санкт-Петербург

Natalia E. Korsakova, Cand. Sci. (Biol.), Researcher

Research Department of Hemostasis Pathology

191024

St. Petersburg

natalya_kors@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8532-8958ГоловинаО. Г.GolovinaO. G.

Ольга Георгиевна Головина, кандидат биологических наук, ведущийнаучный сотрудник

научно-исследовательский отдел патологии гемостаза

191024

Санкт-Петербург

Olga G. Golovina, Cand. Sci. (Biol.), Leading Researcher

Research Department of Hemostasis Pathology

191024

St. Petersburg

olga.golovina.48@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2728-6590МатвиенкоО. Ю.MatvienkoO. U.

Олеся Юрьевна Матвиенко, кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник

научно-исследовательский отдел патологии гемостаза

191024

Санкт-Петербург

Olesya U. Matvienko, Cand. Sci. (Med.), Leading Researcher

Research Department of Hemostasis Pathology

191024

St. Petersburg

matolesya@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5227-1158ТарковскаяЛ. Р.TarkovskayaL. R.

Лана Ростиславна Тарковская, кандидат биологических наук, старшийнаучный сотрудник

научно-исследовательский отдел патологии гемостаза

191024

Санкт-Петербург

Lana R. Tarkovskaya, Cand. Sci. (Biol.), Senior Researcher

Research Department of Hemostasis Pathology

191024

St. Petersburg

l-r-t@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2183-5299ЕфремоваЕ. В.EfremovaE. V.

Елизавета Викторовна Ефремова, гематолог

научно-исследовательский отдел химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга с БИТ

191024

Санкт-Петербург

Elizaveta V. Efremova, Hematologist

Research Department of Chemotherapy of Hemoblastoses, Depressions of Hematopoiesis and Bone Marrow Transplantation with the ICU

191024

St. Petersburg

efremova@niigt.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1784-0375ВолошинС. В.VoloshinS V.

Сергей Владимирович Волошин, кандидат медицинских наук, замести-тель главного врача по лечебной работе 

191024

Санкт-Петербург

Sergey V. Voloshin, Cand. Sci. (Med.), Deputy Chief Physician for Medical Work

191024

St. Petersburg

voloshin@niigt.ruФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства»РоссияRussian Research Institute of Hematology and TransfusiologyRussian Federation202316112023683374381Copyright © Силина Н.Н., Корсакова Н.Е., Головина О.Г., Матвиенко О.Ю., Тарковская Л.Р., Ефремова Е.В., Волошин С.В., 20232023Силина Н.Н., Корсакова Н.Е., Головина О.Г., Матвиенко О.Ю., Тарковская Л.Р., Ефремова Е.В., Волошин С.В.Silina N.N., Korsakova N.E., Golovina O.G., Matvienko O.U., Tarkovskaya L.R., Efremova E.V., Voloshin S.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.htjournal.ru/jour/article/view/479   Введение

   Введение. Тромбозы — частое клиническое проявление Ph-негативных миелопролиферативных новообразований (МПН). Оценить наличие факторов риска развития тромбоза позволит внедрение интегральных методов оценки системы гемостаза: теста генерации тромбина (ТГТ) и тромбоэластографии (ТЭГ).

   Цель

   Цель: оценить показатели интегральных тестов, характеризующих состояние системы гемостаза у больных Ph-негативными МПН.

   Материалы и методы

   Материалы и методы. Обследованы 62 больных МПН: истинной полицитемией (ИП) — 27, эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ) —  14, первичными миелофиброзом (ПМФ) — 21. Группа контроля включала 55 практически здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту (19 человек при исследовании ТЭГ, 36 человек при исследовании ТГТ). ТЭГ выполняли на тромбоэластографе «TEG 5000», ТГТ — методом калиброванной автоматизированной тромбинографии на планшетном флуориметре.

   Результаты

   Результаты. Параметры Ly30 и Ly60 (ТЭГ) у больных ЭТ, ИП и ПМФ были значимо меньше (0,35 (0,20–0,48), 0,00 (0,00–0,40) и 0,00 (0,00–0,43) и 3,15 (2,45–3,60), 1,25 (0,10–3,58) и 0,60 (0,00–3,05) соответственно), чем в контроле (1,60 (1,05–2,75) и 6,20 (4,15–8,30) соответственно), что свидетельствует о неэффективности фибринолиза. Значения МА и G у больных ЭТ и ИП значимо превышали контрольные (69,15 (67,98–70,78) и 65,20 (59,65–63,83) мм против 62,00 (57,75–6,75) мм и 11,20 (10,60–12,15) и 9,40 (7,40–11,60) дин/см2 против 8,20 (6,85–8,75) дин/см2 соответственно). Чувствительность к тромбомодулину (ЧТМ) в ТГТ была значимо снижена относительно контроля у всех больных. Наиболее выраженное изменение ЧТМ по эндогенному потенциалу тромбина (ЭПТ) и пиковой концентрации тромбина (Пик) отмечено у больных ЭТ (27,94 (17,35–43,58) и 13,29 (-3,48–23,60) % соответственно; p < 0,05). У больных МПН нарушение функционирования системы протеина С ассоциировалось с низкими количественными показателями, характеризующими образование тромбина. Значение Пик было значимо меньше у больных ЭТ, ИП и ПМФ (198,38 (163,39–209,08), 145,77 (110,41–189,12) и 150,00 (109,44–226,64) М соответственно) по сравнению с одноименными показателями здоровых лиц (285,57 (265,51–311,81) нМ). Достоверное снижение ЭПТ отмечено у больных ИП и ПМФ (1244,13 (1166,84–1525,17) и 1228,15 (1000,84–1369,50) нМ×мин соответственно; p < 0,05).

   Заключение

   Заключение. Изменения гемостаза, ассоциированные с МПН, носят разнонаправленный характер. Увеличение времени, необходимого для начала фибринообразования, сочетается с повышенной прочностью сгустка и заторможенным фибринолизом, которые представляют собой факторы риска развития тромбоэмболических осложнений. Выявлено снижение количественных характеристик генерации тромбина и в то же время несостоятельность антикоагулянтной системы протеина С, приводящей к развитию гиперкоагуляции.

   Introduction

   Introduction: A frequent clinical manifestation of Ph-negative myeloproliferative neoplasms (MPN) is the development of thrombosis. To identify the state of hypercoagulation it is relevant and promising to introduce global tests for evaluating the hemostasis — the thrombin generation test (TGT) and thromboelastography (TEG).

   Aim

   Aim: to evaluate the parameters of thrombin generation and thromboelastography in patients with Ph-negative MPN.

   Material and methods

   Material and methods. In total, 62 patients with MNP were included in the study: 27 with polycythemia vera (PV), 14 with essential thrombocythemia (ET) and 21 with primary myelofibrosis (PMF). The control group included 55 practically healthy individuals, comparable in gender and age (19 people in the study of TEG, 36 people in the study of TGT). The TEG was performed using a “TEG 5000” thromboelastograph. TGT was measured with Calibrated Automated Thrombinography.

   Results

   Results: Ly30 and Ly60 in TEG in patients were significantly lower (0.35 (0.20–0.48), 0.00 (0.00–0.40) and 0.00 (0.00 — 0.43) and 3.15 (2.45–3.60), 1.25 (0.10–3.58) and 0.60 (0.00–3.05) respectively), than in the control (1.60 (1.05–2.75) and 6.20 (4.15–8.30), respectively), which indicates the ineffectiveness of fibrinolysis. The values of MA and G in patients with ET and PV significantly exceeded the control (69.15 (67.98–70.78) mm and 65.20 (59.65–63.83) mm versus 62.00 (57.75–6.75) mm and 11.20 (10.60–12.15) din/cm2 and 9.40 (7.40–11.60) din/cm2 versus 8.20 (6.85–8.75) din/cm2, respectively. The most pronounced change in sensitivity to TM was observed in patients with ET (27.94 (17.35–43.58) % and 13.29 (-3.48–23.60) %, respectively; p < 0.05). A significant decrease in ETP was observed in patients with PV and PMF.

   Conclusion

   Conclusion. The study of hemostasis in patients with MPN using TEG and TGT revealed the presence of multidirectional changes associated with the disease. The TEG showed that an increase in the time required for the onset of fibrin formation is combined with increased clot strength and inhibited fibrinolysis, which are risk factors for the development of thromboembolic complications. The study of TGT determined a decrease in the quantitative characteristics of thrombin generation and at the same time the failure of the anticoagulant system of protein C, leading to the development of hypercoagulation.

истинная полицитемияэссенциальная тромбоцитемияпервичный миелофиброзтромбоэластографиятест генерации тромбинаpolycythemia veraessential thrombocythemiaprimary myelofi brosisthromboelastographythrombin generation testРабота не имела спонсорской поддержкиno financial support was received for this studyReferencesАбдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Современные подходы к диагностике и лечению эссенциальной тромбоцитемии : обзор литературы и собственные данные. Клиническая онкогематология. 2015; 8(3): 235–47.Abdulkadyrov K. M., Shuvaev V.A., Martynkevich I.S. Modern approaches to the diagnosis and treatment of essential thrombocytemia: literature review and own data. Klinicheskaya onkogematologiya. 2015; 8(3): 235–47 (In Russian).Barbui T., Vannucchi A.M., Guglielmelli P., et al. An agenda for future research projects in polycythemia vera and essential thrombocythemia. Haematologica. 2020; 105(8): 1999–2003. DOI: 10.3324/haematol.2019.246207.Barbui T., Vannucchi A.M., Guglielmelli P., et al. An agenda for future research projects in polycythemia vera and essential thrombocythemia. Haematologica. 2020; 105(8): 1999–2003. DOI: 10.3324/haematol.2019.246207.Tefferi A. Myeloproliferative neoplasms: A decade of discoveries and treatment advances. Am J Hematol. 2016; 91(1): 50–8. DOI: 10.1002/ajh.24221.Tefferi A. Myeloproliferative neoplasms: A decade of discoveries and treatment advances. Am J Hematol. 2016; 91(1): 50–8. DOI: 10.1002/ajh.24221.Lussana F., Carobbio A., Salmoiraghi S., et al. Driver mutations (JAK2V617F, MPLW515L/K or CALR), pentraxin-3 and C-reactive protein in essential thrombocythemia and polycythemia vera. J Hematol Oncol. 2017; 10: 54–61. DOI: 10.1186/s13045-017-0425-z.Lussana F., Carobbio A., Salmoiraghi S., et al. Driver mutations (JAK2V617F, MPLW515L/K or CALR), pentraxin-3 and C-reactive protein in essential thrombocythemia and polycythemia vera. J Hematol Oncol. 2017; 10: 54–61. DOI: 10.1186/s13045-017-0425-z.Duchemin J., Ugo V., Ianotto J-C., et al. Increased circulating procoagulant activity and thrombin generation in patients with myeloproliferative neoplasms. Thromb Res. 2010; 126: 238–42. DOI: 10.1016/j.thromres.2010.06.025.Duchemin J., Ugo V., Ianotto J-C., et al. Increased circulating procoagulant activity and thrombin generation in patients with myeloproliferative neoplasms. Thromb Res. 2010; 126: 238–42. DOI: 10.1016/j.thromres.2010.06.025.Dentali F., Pegoraro S., Barco S., et al. Clinical course of isolated distal deep vein thrombosis in patients with active cancer: a multicenter cohort study. J Thromb Haemost. 2017; 15: 1757–63. DOI: 10.1111/jth.13761.Dentali F., Pegoraro S., Barco S., et al. Clinical course of isolated distal deep vein thrombosis in patients with active cancer: a multicenter cohort study. J Thromb Haemost. 2017; 15: 1757–63. DOI: 10.1111/jth.13761.LandolfiR., Di Gennaro L. Pathophysiology of thrombosis in myeloproliferative neoplasms. Haematologica. 2011; 96(2): 183–6. DOI: 10.3324/haematol.2010.038299.Landolfi R., Di Gennaro L. Pathophysiology of thrombosis in myeloproliferative neoplasms. Haematologica. 2011; 96(2): 183–6. DOI: 10.3324/haematol.2010.038299.De Stefano V., Ruggeri M., Cervantes F., et al. High rate of recurrent venous thromboembolism in patients with myeloproliferative neoplasms and effect of prophylaxis with vitamin K antagonists. Leukemia. 2016; 30: 2032–8. DOI: 10.1038/leu.2016.85.De Stefano V., Ruggeri M., Cervantes F., et al. High rate of recurrent venous thromboembolism in patients with myeloproliferative neoplasms and effect of prophylaxis with vitamin K antagonists. Leukemia. 2016; 30: 2032–8. DOI: 10.1038/leu.2016.85.Hemker H.C., Giesen P., Al Dieri R. et al. Calibrated automated thrombin generation measurement in clotting plasma. Pathophysiol Haemost Thrombo. 2003; 33(1): 4–15 DOI: 10.1159/000071636.Hemker H.C., Giesen P., Al Dieri R. et al. Calibrated automated thrombin generation measurement in clotting plasma. Pathophysiol Haemost Thrombo. 2003; 33(1): 4–15 DOI: 10.1159/000071636.Ефремова О.В., Мамаев А.Н., Елыкомов В.А. и др. Кровоточивость и особенности показателей тромбоэластографии у больных хроническим миелолейкозом. Новосибирский государственный медицинский университет. 2014; 6: 30.Efremova O.V., Mamaev A.N., Elykomov V.A., et al. Bleeding and features of thromboelastography indicators in patients with chronic myeloid leukemia. Novosibirskii gosudarstvennyi meditsinskii universitet. 2014; 6: 30 (In Russian).Смирнова О.А. Новые технологии в оценке заместительной терапии при гемофилии. Тромбоз, гемостаз и реология. 2016; 3(67): 394–5.Smirnova O.A. New technologies in the evaluation of replacement therapy for hemophilia. Tromboz, gemostaz i reologiya. 2016; 3(67): 394–5 (In Russian).Barrowcliffe W., Cattaneo M, Podda G.M., et al. New approaches for measuring coagulation. Haemophilia. 2006; 12(3): 76–81. DOI: 10.1111/j.1365-2516.2006.01262.x.Barrowcliffe W., Cattaneo M, Podda G.M., et al. New approaches for measuring coagulation. Haemophilia. 2006; 12(3): 76–81. DOI: 10.1111/j.1365-2516.2006.01262.x.Lance M.D. A general review of major global coagulation assays: thromboelastography, thrombin generation test and clot waveform analysis. Thromb J. 2015; 13: 1. DOI: 10.1186/1477-9560-13-1.Lance M.D. A general review of major global coagulation assays: thromboelastography, thrombin generation test and clot waveform analysis. Thromb J. 2015; 13: 1. DOI: 10.1186/1477-9560-13-1.Arber D.A., Orazi A., Hasserjian R., et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016; 127(20): 2391–405. DOI: 10.1182/blood-2016-03-643544.Arber D.A., Orazi A., Hasserjian R., et al. The 2016 revision of the World Health Organization classifi cation of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016; 127(20): 2391–405. DOI: 10.1182/blood-2016-03-643544.Липец Е.Н., Атауллаханов Ф.И., Пантелеев М.А. Интегральные лабораторные тесты гемостаза в диагностике гиперкоагуляции и оценке риска тромбоза. Онкогематология. 2015; 10(3): 73–91. URL: https://oncohematology.abvpress.ru/ongm/article/viewFile/157/171.Lipets E.N., Ataullakhanov F.I., Panteleev M.A. Integral laboratory tests of hemostasis in the diagnosis of hypercoagulation and risk assessment of thrombosis. Onkogematologiya. 2015; 10(3): 73–91 (In Russian). URL: https://oncohematology.abvpress.ru/ongm/article/viewFile/157/171.Brummel-Ziedins K.E., Wolberg A.S. Global assays of hemostasis. Curr Opin Hematol. 2014; 21: 395–403. DOI: 10.1097/MOH.0000000000000074.Brummel-Ziedins K.E., Wolberg A.S. Global assays of hemostasis. Curr Opin Hematol. 2014; 21: 395–403. DOI: 10.1097/MOH.0000000000000074.Dargaud Y., Sorensen B., Shima M., et al. Global haemostasis and point of care testing. Haemophilia. 2012; 18(4): 81–8. DOI: 10.1111/j.1365-2516.2012.02855.x.Dargaud Y., Sorensen B., Shima M., et al. Global haemostasis and point of care testing. Haemophilia. 2012; 18(4): 81–8. DOI: 10.1111/j.1365-2516.2012.02855.x.van Geffen M., van Heerde W.L. Global haemostasis assays, from bench to bedside. Thromb Res. 2012; 129: 681–7. DOI: 10.1016/j.thromres.2011.12.006.van Geffen M., van Heerde W.L. Global haemostasis assays, from bench to bedside. Thromb Res. 2012; 129: 681–7. DOI: 10.1016/j.thromres.2011.12.006.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.