bloodjourГематология и трансфузиологияRussian journal of hematology and transfusiology0234-57302411-3042ООО Издательский дом «Практика»10.35754/0234-5730-2023-68-3-410-423bloodjour-483Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯCASE REPORTSКачественные изменения тромбоцитов при аномалии Мея-ХегглинаQualitative platelet alterations in May — Hegglin anomalyhttps://orcid.org/0000-0003-4657-0140СафиуллинаС. И.SafiullinaS. I.

Светлана Ильдаровна Сафиуллина, кандидат медицинских наук, доцент

кафедра внутренних болезней

420012

420081

Казань

Svetlana I. Safiullina, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor

Department of Internal Diseases

420012

420081

Kazan

svetlana.ild.safiullina@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-4950-3691ЕвтюгинаН. Г.EvtuginaN. G.

Наталья Геннадьевна Евтюгина, аспирант

кафедра биохимии, биотехнологии и фармакологии 

420012

Казань

Natalia G. Evtugina, Postgraduate student

Department of Biochemistry, Biotechnology and Pharmacology

420012

Kazan

natalja.evtugyna@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-8597-811XХисматуллинР. Р.KhismatullinR. R.

Рафаэль Рафикович Хисматуллин, кандидат медицинских наук, старший преподаватель

кафедра морфологии и общей патологии 

420012

Казань

Rafael R. Khismatullin, Cand. Sci. (Med.), Senior Lecturer

Department of Morphology and General Pathology

420012

Kazan

rafael.khismatullin@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-4227-008XКравцоваО. А.KravtsovaO. A.

Ольга Александровна Кравцова, кандидат биологических наук, доцент

кафедра биохимии, биотехнологии и фармакологии

420012

Казань

Olga A. Kravtsova, Cand. Sci. (Biol.), Associate Professor

Department of Biochemistry, Biotechnology and Pharmacology

420012

Kazan

okravz@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7243-8832ХабироваА. И.KhabirovaA. I.

Алина Ильшатовна Хабирова, младший научный сотрудник

420012

Казань

Alina I. Khabirova, junior researcher

420012

Kazan

alina.urussu.95@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-3973-3183АндриановаИ. А.AndrianovaI. A.

Изабелла Александровна Андрианова,  кандидат биологических наук, старший научный сотрудник

420012

Казань

Izabella A. Andrianova, Cand. Sci. (Biol.), Senior Researcher

420012

Kazan

izabella2d@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-7672-4430ДаминоваА. Г.DaminovaA. G.

Амина Галеевна Даминова, кандидат биологических наук, старший преподаватель

кафедра биохимии, биотехнологии и фармакологии

420012 

Казань

Amina G. Daminova, Cand. Sci. (Biol.), Chief Project Engineer

420012

Kazan

daminova.ag@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-8790-1818ПешковаА. Д.PeshkovaA. D.

Алина Дмитриевна Пешкова, кандидат биологических наук, старшийпреподаватель

кафедра биохимии, биотехнологии и фармакологии 

420012

Казань

Alina D. Peshkova, Cand. Sci. (Biol.), Senior Lecturer

Department of Biochemistry, Biotechnology and Pharmacology

420012

Kazan

alinapeshkova26@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-0643-1496ЛитвиновР. И.LitvinovR. I.

Рустем Игоревич Литвинов, доктор медицинских наук, профессор, старший исследователь

Департамент клеточной биологии медицинского факультета

Отдел клеточной биологии и биологии развития

Филадельфия

Rustem I. Litvinov, Dr. Sci. (Med.), Professor, Senior Researcher

Department of Cell and Developmental Biology

421 Curie Blvd., BRB II/III, Philadelphia, PA 19104-6058

Pennsylvania

Philadelphia

rustempa@gmail.comИнститут фундаментальной медицины и биологии ФГАОУ ВО «Казанский федеральный университет»; Медицинский центр «Айболит»РоссияInstitute of Fundamental Medicine and Biology, Kazan Federal University; “Aibolit” Medical CenterRussian FederationИнститут фундаментальной медицины и биологии ФГАОУ ВО «Казанский федеральный университет»РоссияInstitute of Fundamental Medicine and Biology, Kazan Federal UniversityRussian FederationУниверситет ПенсильванииСоединённые Штаты АмерикиUniversity of Pennsylvania School of MedicineUnited States202316112023683410423Copyright © Сафиуллина С.И., Евтюгина Н.Г., Хисматуллин Р.Р., Кравцова О.А., Хабирова А.И., Андрианова И.А., Даминова А.Г., Пешкова А.Д., Литвинов Р.И., 20232023Сафиуллина С.И., Евтюгина Н.Г., Хисматуллин Р.Р., Кравцова О.А., Хабирова А.И., Андрианова И.А., Даминова А.Г., Пешкова А.Д., Литвинов Р.И.Safiullina S.I., Evtugina N.G., Khismatullin R.R., Kravtsova O.A., Khabirova A.I., Andrianova I.A., Daminova A.G., Peshkova A.D., Litvinov R.I.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.htjournal.ru/jour/article/view/483   Введение

   Введение. Аномалия Мея — Хегглина — разновидность мутации в гене MYH9, при которой нарушается динамика цитоскелета в мегакариоцитах. Дисфункция мегакариоцитов влечет нарушение тромбоцитопоэза, которое проявляется макротромбоцитопенией, иногда ассоциированной с кровоточивостью.

   Цель

   Цель: изучить структуру и функцию тромбоцитов у членов семьи с аномалией Мея — Хегглина.

   Материалы и методы

   Материалы и методы. Обследованы пробанд, ее сестра и их мать, у которых обнаружена гетерозиготная мутация R1933X в гене MYH9. Обследование включало общий анализ крови, микроскопию периферической крови, проточную цитометрию тромбоцитов, кинетику контракции сгустков крови, сканирующую и трансмиссионную электронную микроскопию тромбоцитов. Контрольную группу составили 10 здоровых доноров.

   Результаты

   Результаты: При отсутствии геморрагического синдрома степень контракции сгустков крови была сниженной (у пробанда и ее сестры) или нормальной (у матери). При проточной цитометрии обнаружили фоновую активацию нестимулированных тромбоцитов, установленную по сверхэкспрессии Р-селектина и активного интегрина αIIbβ3. После стимуляции тромбиновых рецепторов пептидом TRAP-6 доля тромбоцитов, экспрессировавших Р-селектин, у пробанда и ее сестры была существенно ниже, чем у здоровых доноров, что указывало на частичную рефрактерность тромбоцитов. Электронная микроскопия нестимулированных тромбоцитов, наряду с макротромбоцитозом, выявила множественные филоподии и значительное расширение открытой канальцевой системы, содержащей нитевидные и везикулярные включения.

   Заключение

   Заключение. Аномалия Мея — Хегглина, обусловленная гетерозиготной мутацией R1933X гена MYH9, сопровождается тромбоцитопенией и качественными структурными и функциональными дефектами тромбоцитов. Фоновая активация тромбоцитов парадоксальным образом сочетается с их частичной дисфункцией, что нарушает уплотнение (ретракцию) гемостатических сгустков, предрасполагая больных к геморрагическому диатезу.

   Introduction

   Introduction: May — Hegglin anomaly is an autosomal dominant mutation in the MYH9 gene that disrupts the dynamics of the cytoskeleton in megakaryocytes. Megakaryocyte dysfunction entails a violation of thrombocytopoiesis, which is manifested by macrothrombocytopenia, sometimes associated with bleeding.

   Aim

   Aim: to study the structure and function of platelets in the family members with documented May — Hegglin anomaly.

   Patients and methods

   Patients and methods. The proband, her sister and their mother who all had a heterozygous mutation R1933X in the MYH9 gene were examined. The examination included complete blood count, peripheral blood microscopy, platelet flow cytometry, blood clot contraction kinetics, scanning and transmission electron microscopy of platelets. The control group included10 healthy donors.

   Results

   Results. In the proband and her sister the degree of contraction of blood clots was reduced. Unstimulated platelets displayed overexpression of P-selectin and active αIIbβ3 integrin. After TRAP-induced stimulation the proportion of platelets expressing P-selectin in the patients was below normal, indicating partial platelet refractoriness. Electron microscopy of the unstimulated platelets revealed macrothrombocytosis and multiple filopodia, as well as enlargement of the open canalicular system.

   Conclusion

   Conclusion. The May — Hegglin anomaly caused by a heterozygous mutation R1933X in the MYH9 gene is accompanied by thrombocytopenia associated with structural and functional platelet defects. Partial platelet refractoriness and contractile dysfunction can impair the retraction of hemostatic clots, predisposing patients with MYH9-related disorders to bleeding.

макротромбоцитопениямутации гена MYH9тромбоцитопатияконтракция сгустков кровиmacrothrombocytopeniaMYH9 gene mutationsthrombocytopathyblood clot contractionРабота выполнена при поддержке «Программы стратегического академического лидерства Казанского федерального университета» (ПРИОРИТЕТ-2030)This work was supported by the Strategic Academic Leadership Program (PRIORITY-2030) at the Kazan Federal UniversityReferencesHandin R.I. Inherited Platelet Disorders. ASH Education Book. 2005; 2005: 1396–402.Handin R.I. Inherited Platelet Disorders. ASH Education Book. 2005; 2005: 1396–402.Heath K.E., Campos-Barros A., Toren A., et al. Nonmuscle myosin heavy chain IIA mutations define a spectrum of autosomal dominant macrothrombocytopenias: May-Hegglin anomaly and Fechtner, Sebastian, Epstein, and Alport-Like syndromes. Am J Hum Genet. 2001; 69: 1033–45. DOI: 10.1086/324267.Heath K.E., Campos-Barros A., Toren A., et al. Nonmuscle myosin heavy chain IIA mutations define a spectrum of autosomal dominant macrothrombocytopenias: May-Hegglin anomaly and Fechtner, Sebastian, Epstein, and Alport-Like syndromes. Am J Hum Genet. 2001; 69: 1033–45. DOI: 10.1086/324267.Asensio-Juárez G., Llorente-González C., Vicente-Manzanares M. Linking the landscape of MYH9-related diseases to the molecular mechanisms that control non-muscle myosin II-A function in cells. Cells. 2020; 9(6); 1458. DOI: 10.3390/cells9061458.Asensio-Juárez G., Llorente-González C., Vicente-Manzanares M. Linking the landscape of MYH9-related diseases to the molecular mechanisms that control non-muscle myosin II-A function in cells. Cells. 2020; 9(6); 1458. DOI: 10.3390/cells9061458.Seri M., Pecci A., Di Bari F., et al. MYH9-related disease May-Hegglin anomaly, Sebastian syndrome, Fechtner syndrome, and Epstein syndrome are not distinct entities but represent a variable expression of a single illness. Medicine (Baltimore). 2003; 82: 203–15. DOI: 10.1097/01.md.0000076006.64510.5c.Seri M., Pecci A., Di Bari F., et al. MYH9-related disease May-Hegglin anomaly, Sebastian syndrome, Fechtner syndrome, and Epstein syndrome are not distinct entities but represent a variable expression of a single illness. Medicine (Baltimore). 2003; 82: 203–15. DOI: 10.1097/01.md.0000076006.64510.5c.Pecci A., Panza E., Pujol-Moix N., et al. Position of nonmuscle myosin heavy chain IIA (NMMHC-IIA) mutations predicts the natural history of MYH9-related disease. Hum Mutat. 2008; 29: 409–17. DOI: 10.1002/humu.20661.Pecci A., Panza E., Pujol-Moix N., et al. Position of nonmuscle myosin heavy chain IIA (NMMHC-IIA) mutations predicts the natural history of MYH9-related disease. Hum Mutat. 2008; 29: 409–17. DOI: 10.1002/humu.20661.Pecci A., Ma X., Savoia A., Adelstein R.S. MYH9: Structure, functions and role of non-muscle myosin IIA in human disease. Gene. 2018; 664: 152–67. DOI: 10.1016/j.gene.2018.04.048.Pecci A., Ma X., Savoia A., Adelstein R.S. MYH9: Structure, functions and role of non-muscle myosin IIA in human disease. Gene. 2018; 664: 152–67. DOI: 10.1016/j.gene.2018.04.048.Savoia A., De Rocco D., Pecci A. MYH9 gene mutations associated with bleeding. Platelets. 2017; 28(3): 312–5. DOI: 10.1080/09537104.2017.1294250.Savoia A., De Rocco D., Pecci A. MYH9 gene mutations associated with bleeding. Platelets. 2017; 28(3): 312–5. DOI: 10.1080/09537104.2017.1294250.Althaus K., Greinacher A. MYH-9 related platelet disorders: Strategies for management and diagnosis. Transfus Med Hemother. 2010; 37(5): 260–7. DOI: 10.1159/000320335.Althaus K., Greinacher A. MYH-9 related platelet disorders: Strategies for management and diagnosis. Transfus Med Hemother. 2010; 37(5): 260–7. DOI: 10.1159/000320335.Pecci А., Klersy C., Gresele P., et al. MYH9-related disease: A novel prognostic model to predict the clinical evolution of the disease based on genotypephenotype correlations. Hum Mutat. 2014; 35(2): 236–47. DOI: 10.1002/humu.22476.Pecci А., Klersy C., Gresele P., et al. MYH9-related disease: A novel prognostic model to predict the clinical evolution of the disease based on genotypephenotype correlations. Hum Mutat. 2014; 35(2): 236–47. DOI: 10.1002/humu.22476.Ложкин А.П., Пешкова А.Д., Атауллаханов Ф.И., Литвинов Р.И. Разработка и применение нового метода контракции (ретракции) сгустка крови. Гены и клетки. 2014; 3: 99–104. URL: https://elibrary.ru/item.asp?ysclid=lp19jbckng874683803&id=23568914.Lozhkin A.P., Peshkova A.D., Ataullakhanov F.I., Litvinov R.I. Development and application of a new method of contraction (retraction) of a blood clot. Geny i Kletki. 2014; 3: 99–104 (In Russian). URL: https://elibrary.ru/item.asp?ysclid=lp19jbckng874683803&id=23568914..Пешкова А.Д., Ложкин А.П., Фатхуллина Л.С. и др. Зависимость контракции (ретракции) сгустка от молекулярного и клеточного состава крови. Казанский медицинский журнал. 2016; 97(1): 70–7. DOI: 10.17750/KMJ2016-70.Peshkova A.D., Lozhkin A.P., Fatkhullina L.S., et al. Dependence of contraction (retraction) of a clot on the molecular and cellular composition of blood. Kazanskij medicinskij zhurnal. 2016; 97(1): 70–7 (In Russian). DOI: 10.17750/KMJ2016-70.Сунцова М.П., Калинина М.Е., Аксенова А.Ю. и др. Наследственная тромбоцитопения, ассоциированная с мутацией в гене MYH9. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2017; 1: 40‒8. URL: https://www.hemoncim.com/jour/article/view/79.Suntsova M.P., Kalinina M.E., Aksenova A.Yu. Hereditary thrombocytopenia associated with a mutation in the MYH9 gene. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii. 2017; 1: 40‒8 (In Russian). URL: https://www.hemoncim.com/jour/article/view/79.Sung C.C., Lin S.H., Chao T.K., Chen Y.C. R1933X mutation in the MYH9 gene in May-Hegglin anomaly mimicking idiopathic thrombocytopenic purpura. J Formos Med Assoc. 2014; 113(1): 56–9. DOI: 10.1016/j.jfma.2012.07.024.Sung C.C., Lin S.H., Chao T.K., Chen Y.C. R1933X mutation in the MYH9 gene in May-Hegglin anomaly mimicking idiopathic thrombocytopenic purpura. J Formos Med Assoc. 2014; 113(1): 56–9. DOI: 10.1016/j.jfma.2012.07.024.Jiang J., Woulfe D.S., Papoutsakis, E.T. Shear enhances thrombopoiesis and formation of microparticles that induce megakaryocytic differentiation of stem cells. Blood. 2014; 124(13): 2094–103. DOI: 10.1182/blood-2014-01-547927.Jiang J., Woulfe D.S., Papoutsakis, E.T. Shear enhances thrombopoiesis and formation of microparticles that induce megakaryocytic differentiation of stem cells. Blood. 2014; 124(13): 2094–103. DOI: 10.1182/blood-2014-01-547927.Eckly А., Strassel С., Freund М., et al. Abnormal megakaryocyte morphology and proplatelet formation in mice with megakaryocyte-restricted MYH9 inactivation. Blood. 2009; 113(14): 3182–9. DOI: 10.1182/blood-2008-06-164061.Eckly А., Strassel С., Freund М., et al. Abnormal megakaryocyte morphology and proplatelet formation in mice with megakaryocyte-restricted MYH9 inactivation. Blood. 2009; 113(14): 3182–9. DOI: 10.1182/blood-2008-06-164061.Pecci, A., Canobbio I., Balduini A., et al. Pathogenetic mechanisms of hematological abnormalities of patients with MYH9 mutations. Hum Mol Genet. 2005; 14(21): 3169–78. DOI: 10.1093/hmg/ddi344.Pecci, A., Canobbio I., Balduini A., et al. Pathogenetic mechanisms of hematological abnormalities of patients with MYH9 mutations. Hum Mol Genet. 2005; 14(21): 3169–78. DOI: 10.1093/hmg/ddi344.Baumann J., Sachs L., Oliver O., et al. Reduced platelet forces underlie impaired hemostasis in mouse models of MYH9-related disease. Sci Adv. 2022; 8(20): eabn2627. DOI: 10.1126/sciadv.abn2627.Baumann J., Sachs L., Oliver O., et al. Reduced platelet forces underlie impaired hemostasis in mouse models of MYH9-related disease. Sci Adv. 2022; 8(20): eabn2627. DOI: 10.1126/sciadv.abn2627.Литвинов Р.И., Пешкова А.Д. Контракция (ретракция) сгустков крови и тромбов: патогенетическое и клиническое значение. Альманах клинической медицины. 2018; 46(7): 662–71. DOI: 10.18786/2072-0505-2018-46-7-662-671.Litvinov R.I., Peshkova A.D. Contraction (retraction) of blood clots and thrombi: pathogenetic and clinical significance. Al’manah klinicheskoj meditsiny. 2018; 46(7): 662–71 (In Russian). DOI: 10.18786/2072-0505-2018-46-7-662-671.Peshkova A.D., Malyasyov D.V., Bredikhin R.A., et al. Reduced contraction of blood clots in patients with venous thromboembolism is a possible thrombogenic and embologenic mechanism. TH Open. 2018; 2(1): 104–15. DOI: 10.1055/s-0038-1635572.Peshkova A.D., Malyasyov D.V., Bredikhin R.A., et al. Reduced contraction of blood clots in patients with venous thromboembolism is a possible thrombogenic and embologenic mechanism. TH Open. 2018; 2(1): 104–15. DOI: 10.1055/s-0038-1635572.Minh G. Le, Peshkova A.D., Andrianova I.A., et al. Impaired contraction of blood clots is a novel prothrombotic mechanism in systemic lupus erythematosus. Clin Sci. 2018; 132(2): 243–54. DOI: 10.1042/CS20171510.Minh G. Le, Peshkova A.D., Andrianova I.A., et al. Impaired contraction of blood clots is a novel prothrombotic mechanism in systemic lupus erythematosus. Clin Sci. 2018; 132(2): 243–54. DOI: 10.1042/CS20171510.Peshkova A.D., Safiullina S.I., Evtugina N.G., et al. Premorbid hemostasis in women with a history of pregnancy loss. Thromb Haemost. 2019; 119(12): 1994–2004. DOI: 10.1055/s-0039-1696972.Peshkova A.D., Safi ullina S.I., Evtugina N.G., et al. Premorbid hemostasis in women with a history of pregnancy loss. Thromb Haemost. 2019; 119(12): 1994–2004. DOI: 10.1055/s-0039-1696972.Miyazaki K., Koike Y., Kunishima S., et al. Immature platelet fraction measurement is influenced by platelet size and is a useful parameter for discrimination of macrothrombocytopenia. Hematology. 2015; 20(10): 587–92. DOI: 10.1179/1607845415Y.0000000021.Miyazaki K., Koike Y., Kunishima S., et al. Immature platelet fraction measurement is influenced by platelet size and is a useful parameter for discrimination of macrothrombocytopenia. Hematology. 2015; 20(10): 587–92. DOI: 10.1179/1607845415Y.0000000021.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.