bloodjourГематология и трансфузиологияRussian journal of hematology and transfusiology0234-57302411-3042ООО Издательский дом «Практика»10.35754/0234-5730-2022-68-4-472-484bloodjour-488Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESОтдаленные результаты терапии хронического миелолейкоза: 20-летний анализ применения ингибиторов тирозинкиназ в РоссииLong-term results of therapy for chronic myeloid leukemia: a 20-year analysis of the use of tyrosine kinase inhibitors in Russiahttps://orcid.org/0000-0001-5393-0816ШуховО. А.ShukhovO. V.

Шухов Олег Александрович, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отдела диагностики и лечения гематологических заболеваний, начальник отдела анализа обеспечения лекарственными препаратами и обращения медицинских изделий в субъектах Российской Федерации

125167

г. Москва

Oleg A. Shukhov, Cand. Sci. (Med.), Senior researcher of the Department of Diagnostics and Treatment of Hematology Diseases, Head of Drug Supply and Medical Devices Analysis Department

125167

Moscow

shuhov@list.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3669-0141ВиноградоваО. Ю.VinogradovaO. Yu.

Виноградова Ольга Юрьевна, доктор медицинских наук, заведующая Московским городским гематологическим центром, профессор кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии, главный научный сотрудник отдела кооперативных исследований в гематологии и онкологии у подростков и взрослых

125167

г. Москва

Olga Yu. Vinogradova, Dr. Sci. (Med.), Head of the Moscow City Hematology Center, Professor of the Department of Oncology, Hematology and Radiation Therapy, Chief Researcher, Department of Cooperative Research in  Hematology and Oncology in Adolescents and Adults

125167

Moscow

olgavinz@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6423-1789ЧелышеваЕ. Ю.ChelyshevaE. Yu.

Челышева Екатерина Юрьевна, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела диагностики и лечения гематологических заболеваний

125167

г. Москва

Ekaterina Yu. Chelysheva, Dr. Sci. (Med.), Leading Researcher, Department of Diagnostics and Treatment of Hematology Diseases

125167

Moscow

denve@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3123-8316БыковаА. В.BykovaA. V.

Быкова Анастасия Витальевна, гематолог научно-клинического отделения гематологии миелопролиферативных заболеваний

125167

г. Москва

Anastasiya V. Bykova, hematologist of the Scientifi c Clinical Department of Hematology of Myeloproliferative Disorders

125167

Moscow

ivlutaya@mail.ruНемченкоИ. С.NemchenkoI. S.

Немченко Ирина Семёновна, кандидат медицинских наук, гематолог научно-клинического отделения гематологии миелопролиферативных заболеваний

125167

г. Москва

Irina S. Nemchenko, Cand. Sci. (Med.), hematologist of the Scientifi c Clinical Department of Hematology of Myeloproliferative Disorders

125167

Moscow

isn1965@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0889-0445ЛазареваО. В.LazarevaO. V.

Лазарева Ольга Вениаминовна, кандидат медицинских наук, руководитель управления регионального и межведомственного сотрудничества по профилю «гематология»

125167

г. Москва

Olga V. Lazareva, Cand. Sci. (Med.), Head of the Department of regional and interdepartmental extension on the profile Hematology

125167

Moscow

lazareva.o@blood.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9947-2371ТуркинаА. Г.TurkinaA. G.

Туркина Анна Григорьевна, доктор медицинских наук, профессор, руководитель научно-клинического отделения гематологии миелопролиферативных заболеваний

125167

г. Москва

Anna G. Turkina, Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Scientifi c Clinical Department of Hematology of Myeloproliferative Disorders

125167

Moscow

turkianna@yandex.ruФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияNational Medical Research Center for HematologyRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации; ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения города Москвы; ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева»; ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. ПироговРоссияNational Medical Research Center for Hematology; S.P. Botkin City Clinical Hospital; Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology; Russian National Research Medical University named after N.I. PirogovRussian Federation202328122023684472484Copyright © Шухов О.А., Виноградова О.Ю., Челышева Е.Ю., Быкова А.В., Немченко И.С., Лазарева О.В., Туркина А.Г., 20232023Шухов О.А., Виноградова О.Ю., Челышева Е.Ю., Быкова А.В., Немченко И.С., Лазарева О.В., Туркина А.Г.Shukhov O.V., Vinogradova O.Y., Chelysheva E.Y., Bykova A.V., Nemchenko I.S., Lazareva O.V., Turkina A.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.htjournal.ru/jour/article/view/488

Введение. В рамках программы «GIPAP» с 2001 по 2007 г. в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России была инициирована терапия иматинибом у 235 больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ), у которых была хроническая фаза заболевания.Цель: изучить отдаленные результаты терапии больных ХМЛ, начинавших терапию иматинибом в рамках программы «GIPAP».Методы. Проведен ретроспективный анализ результатов терапии 235 больных ХМЛ, у которых была хроническая фаза (ХМЛ) на момент начала терапии иматинибом, получавших иматиниб в рамках программы «GIPAP» с 2001 по 2007 г. Протоколы терапии и мониторинга остаточной болезни в различные временные промежутки определялись актуальными на тот момент клиническими рекомендациями в условиях реальной клинической практики и возможностями региона проживания. Производили оценку общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без смены терапии иматинибом, одно- и многофакторный анализ ОВ. Рассчитывали кумулятивную частоту достижения ответов, проводили анализ факторов, влиявших на достижение ответов, вероятность смерти от сопутствующих заболеваний и смерти от ХМЛ.Результаты. Медиана наблюдения за больными на момент проведения анализа составила 17,3 года (межквартильный интервал (МКИ) 15,5–18,5). Умерли 70 (30 %) больных, медиана времени до смерти от начала терапии — 7,8 лет (МКИ 3,7–13,6 лет). Показатели 10-, 15- и 20-летней ОВ составили 82, 74 и 62 % соответственно. Причиной смерти в 43 (61 %) случаях явилась прогрессия ХМЛ до фазы акселерации или бластного криза и смерть вне ремиссии по неуточненной причине, 27 (39 %) больных умерли от причин, не связанных с ХМЛ. При однофакторном анализе значимое влияние на выживаемость оказывали возраст больного на момент начала терапии иматинибом, длительность периода от установления диагноза до начала терапии иматинибом и группы риска по Sokal и ELTS в дебюте заболевания. При многофакторном анализе установлено независимое прогностическое значение для ОВ возраста на момент начала терапии иматинибом, длительности периода болезни до начала лечения иматинибом и группы риска по шкале ELTS в дебюте заболевания. Среди больных, умерших от прогрессии ХМЛ, доля больных, не достигших полного цитогенетического ответа (ПЦО) за весь период терапии до смерти, составила 83 %, в то время как среди больных, умерших от сопутствующих заболеваний, доля больных без ПЦО за весь период терапии составила 11 % (p < 0,0001). Медиана длительности терапии иматинибом составила 11,4 года (МКИ 0,8–21 год). Умерли в процессе терапии иматинибом 40 больных, живы и продолжают терапию иматинибом 103 больных, 92 больных получали как минимум один ингибитор тирозинкиназ (ИТК) 2 поколения (ИТК2), из которых живы и продолжают лечение ИТК 62 больных. Не более 2 линий терапии ИТК получали 49 (21 %) больных, 3 и более линии были назначены 43 (18 %) больным. Медиана продолжительности терапии после переключения на ИТК2 составила 7,8 года (МКИ 0,1–15,6 года). Показатель 15-летней ОВ после переключения на ИТК2 составил 59 %. При терапии иматинибом за весь период наблюдения ПЦО был достигнут у 171 (73 %) больного, еще 18 (8 %) больных достигли ПЦО впервые после переключения на ИТК2. Большой молекулярный ответ и глубокий молекулярный ответ были достигнуты при терапии иматинибом у 129 (56 %) и 124 (53 %) больных, при терапии ИТК2 — у 38 (16 %) и 33 (14 %). При многофакторном анализе установлено независимое прогностическое значение только периода времени от диагноза до начала лечения иматинибом для достижения молекулярных ответов в процессе терапии ИТКЗаключение. Спустя 20 лет наблюдения за больными при терапии ИТК невозможно утверждать, что выживаемость при ХМЛ сопоставима с выживаемостью условно здоровой популяции. Редукция опухоли как минимум до уровня ПЦО явилась наиболее значимым суррогатным маркером, ассоциированным со снижением риска смерти от ХМЛ. Своевременная диагностика заболевания, быстрое начало таргетной терапии и максимально быстрая индукция цитогенетического и молекулярного ответов являются факторами снижения рисков резистентного течения и прогрессирования ХМЛ.

Introduction. In Russia, within the framework of the GIPAP program, in the period from 2001 to 2007 at the National Medical Research Center for Hematology, imatinib therapy was initiated in 235 patients in the chronic phase of chronic myelogenous leukemia (CML).Aim: to analyze the long-term results of therapy in patients with CML who started imatinib therapy as part of the GIPAP program.Methods. A retrospective analysis of the results of therapy was performed in 235 patients with СР CML, who received imatinib under the GIPAP program from 2001 to 2007 at the National Medical Research Center for Hematology. The protocols for therapy and monitoring of the residual disease of patients at various time intervals were determined by the clinical recommendations relevant at that time in the conditions of real clinical practice and the possibilities of the patient’s region of residence. Overall survival and survival without discontinuation of imatinib therapy, univariate and multivariate analysis of overall survival were performed. The cumulative incidence of responses was calculated. An analysis of response factors, the probability of death from concomitant diseases and death from CML was carried out.Results. The median follow-up of living patients at the time of analysis was 17.3 years (IQR 15.5–18.5). 70 (30 %) patients died, with the median time to death from the start of therapy being 7.8 years (IQR 3.7–13.6). The overall 10-year, 15-year and 20-year survival rates were 82 %, 74 % and 62 %. The cause of death in 43 cases (61%) was the progression of CML to the phase of acceleration or blast crisis and death out of remission for an unspecifi ed cause. 27 (39%) patients died from causes not related to CML. Patient age at initiation of imatinib therapy, length of time from diagnosis to initiation of imatinib therapy, and Sokal and ELTS risk groups at disease onset were identifi ed as signifi cant for survival by univariate analysis. Multivariate analysis showed independent predictive value for overall survival for age at initiation of imatinib therapy, length of illness before imatinib treatment, and ELTS risk group at disease onset. Among patients who died from CML progression, the proportion of patients who did not achieve CCyR for the entire period of therapy before death was 83% (35/42), while among patients who died from concomitant diseases, the proportion of patients without CCyR for the entire period of therapy was 11 % (p < 0.0001). The median duration of imatinib therapy was 11.4 years (0.8–21 years). 40 people died during imatinib therapy, 103 patients are alive and continue therapy with imatinib, 92 patients received at least one second-generation of Tyrosine kinase inhibitors (TKI) (TKI2), of which 62 people are alive and continue treatment with TKI. No more than two lines of TKI therapy were received by 49 (21 %) patients, and three or more lines were prescribed to 43 (18 %) patients. The median duration of therapy after switching to TKI2 was 7.8 years (0.1–15.6 years). Overall 15-year survival after switching to TKI2 was 59 %. On therapy with imatinib, during the entire observation period, complete cytogenetic response (CCyR) was achieved in 171 patients (73 %), another 18 patients (8 %) achieved CCyR for the fi rst time after switching to TKI2. Major (MMR) and deep molecular response (DMR) were achieved with imatinib in 129 (56 %) and 124 (53 %) patients, with TKI2 TKI2 therapy in 38 (16 %) and 33 (14 %) patients, respectively. Multivariate analysis showed an independent predictive value of only the time period from diagnosis to the start of imatinib treatment for achieving molecular responses to TKI therapy.Conclusion. After 20 years of monitoring patients on TKI therapy, we still cannot say that survival in CML is comparable to the survival of normal population. Long-term follow-up confi rms the fact that tumor reduction to at least the level of CCyR is the most signifi cant surrogate marker associated with a reduced risk of death from CML. Timely diagnosis of the disease, rapid initiation of targeted therapy and the fastest possible induction of cytogenetic and molecular responses is a very important mechanism for reducing the risk of resistant course and progression of CML.

хронический миелолейкозотдаленные результаты терапииингибиторы тирозинкиназchronic myeloid leukemialong-term survivalGIPAPReferencesDeininger M.W., Goldman J.M., Melo J.V. The molecular biology of chronic myeloid leukemia. Blood. 2000; 96(10): 3343–56.Deininger M.W., Goldman J.M., Melo J.V. The molecular biology of chronic myeloid leukemia. Blood. 2000; 96(10): 3343–56.Cohen M.H., Williams G., Johnson J.R., et al. Approval summary for imatinib mesylate capsules in the treatment of chronic myelogenous leukemia. Clin Cancer Res. 2002; 8: 935–42.Cohen M.H., Williams G., Johnson J.R., et al. Approval summary for imatinib mesylate capsules in the treatment of chronic myelogenous leukemia. Clin Cancer Res. 2002; 8: 935–42.O’Brien S.G., Guilhot F., Larson R.A., et al. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2003; 348(11): 994–1004. DOI: 10.1056/NEJMoa022457.O’Brien S.G., Guilhot F., Larson R.A., et al. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2003; 348(11): 994–1004. DOI: 10.1056/NEJMoa022457.Roy L., Guilhot J., Krahnke T., et al. Survival advantage from imatinib compared with the combination interferon-alpha plus cytarabine in chronic-phase chronic myelogenous leukemia: historical comparison between two phase 3 trials. Blood. 2006; 108(5): 1478–84. DOI: 10.1182/blood-2006-02-001495.Roy L., Guilhot J., Krahnke T., et al. Survival advantage from imatinib compared with the combination interferon-alpha plus cytarabine in chronic-phase chronic myelogenous leukemia: historical comparison between two phase 3 trials. Blood. 2006; 108(5): 1478–84. DOI: 10.1182/blood-2006-02-001495.Hochhaus A., Larson R.A., Guilhot F., et al. Long-Term Outcomes of Imatinib Treatment for Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2017; 376(10): 917–27. DOI: 10.1056/NEJMoa1609324.Hochhaus A., Larson R.A., Guilhot F., et al. Long-Term Outcomes of Imatinib Treatment for Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2017; 376(10): 917–27. DOI: 10.1056/NEJMoa1609324.Hehlmann R., Lauseker M., Saußele S., et al. Assessment of imatinib as fi rstline treatment of chronic myeloid leukemia: 10-year survival results of the randomized CML study IV and impact of non-CML determinants. Leukemia. 2017; 31(11): 2398–406. DOI: 10.1038/leu.2017.253.Hehlmann R., Lauseker M., Saußele S., et al. Assessment of imatinib as fi rstline treatment of chronic myeloid leukemia: 10-year survival results of the randomized CML study IV and impact of non-CML determinants. Leukemia. 2017; 31(11): 2398–406. DOI: 10.1038/leu.2017.253.Saussele S., Krauss M.P., Hehlmann R., et al. Impact of comorbidities on overall survival in patients with chronic myeloid leukemia: results of the randomized CML study IV. Blood. 2015; 126(1): 42–9. DOI: 10.1182/blood-2015-01-617993.Saussele S., Krauss M.P., Hehlmann R., et al. Impact of comorbidities on overall survival in patients with chronic myeloid leukemia: results of the randomized CML study IV. Blood. 2015; 126(1): 42–9. DOI: 10.1182/blood-2015-01-617993.Garcia-Gonzalez P., Boultbee P., Epstein D. Novel Humanitarian Aid Program: The Glivec International Patient Assistance Program-Lessons Learned From Providing Access to Breakthrough Targeted Oncology Treatment in Low- and Middle-Income Countries. J Glob Oncol. 2015; 1(1): 37–45. DOI: 10.1200/JGO.2015.000570.Garcia-Gonzalez P., Boultbee P., Epstein D. Novel Humanitarian Aid Program: The Glivec International Patient Assistance Program-Lessons Learned From Providing Access to Breakthrough Targeted Oncology Treatment in Low- and Middle-Income Countries. J Glob Oncol. 2015; 1(1): 37–45. DOI: 10.1200/JGO.2015.000570.Umeh C.A., Garcia-Gonzalez P., Tremblay D., Laing R. The survival of patients enrolled in a global direct-to-patient cancer medicine donation program: The Glivec International Patient Assistance Program (GIPAP). EClinicalMedicine. 2020; 19: 100257. DOI: 10.1016/j.eclinm.2020.100257.Umeh C.A., Garcia-Gonzalez P., Tremblay D., Laing R. The survival of patients enrolled in a global direct-to-patient cancer medicine donation program: The Glivec International Patient Assistance Program (GIPAP). EClinicalMedicine. 2020; 19: 100257. DOI: 10.1016/j.eclinm.2020.100257.Shukhov O., Chelysheva E., Gusarova G., et al. Imatinib treatment in chronic myeloid leukemia patients in early and late chronic phase: current incidence of cytogenetic remission and a very long-term an intention-to-treat analysis. Haematologica. 2015; 100 (S1): 437.Shukhov O., Chelysheva E., Gusarova G., et al. Imatinib treatment in chronic myeloid leukemia patients in early and late chronic phase: current incidence of cytogenetic remission and a very long-term an intention-to-treat analysis. Haematologica. 2015; 100 (S1): 437.Sokal J.E., Cox E.B., Baccarani M., et al. Prognostic discrimination in “goodrisk” chronic granulocytic leukemia. Blood. 1984; 63(4): 789–99.Sokal J.E., Cox E.B., Baccarani M., et al. Prognostic discrimination in “goodrisk” chronic granulocytic leukemia. Blood. 1984; 63(4): 789–99.Lauseker M., Bachl K., Turkina A., et al. Prognosis of patients with chronic myeloid leukemia presenting in advanced phase is defi ned mainly by blast count, but also by age, chromosomal aberrations and hemoglobin. Am J Hematol. 2019; 94(11): 1236–43. DOI: 10.1002/ajh.25628.Lauseker M., Bachl K., Turkina A., et al. Prognosis of patients with chronic myeloid leukemia presenting in advanced phase is defi ned mainly by blast count, but also by age, chromosomal aberrations and hemoglobin. Am J Hematol. 2019; 94(11): 1236–43. DOI: 10.1002/ajh.25628.Hochhaus A., Baccarani M., Silver R.T., et al. European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2020; 34(4): 966–84. DOI: 10.1038/s41375-020-0776-2.Hochhaus A., Baccarani M., Silver R.T., et al. European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2020; 34(4): 966–84. DOI: 10.1038/s41375-020-0776-2.Ohnishi K., Ohno R., Tomonaga M., et al. A randomized trial comparing interferon- alpha with busulfan for newly diagnosed chronic myelogenous leukemia in chronic phase. Blood. 1995; 86(3): 906–16.Ohnishi K., Ohno R., Tomonaga M., et al. A randomized trial comparing interferon- alpha with busulfan for newly diagnosed chronic myelogenous leukemia in chronic phase. Blood. 1995; 86(3): 906–16.Branford S., Kim D.D.H., Apperley J.F., et al. Laying the foundation for genomically- based risk assessment in chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2019; 33(8): 1835–50. DOI: 10.1038/s41375-019-0512-y.Branford S., Kim D.D.H., Apperley J.F., et al. Laying the foundation for genomically- based risk assessment in chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2019; 33(8): 1835–50. DOI: 10.1038/s41375-019-0512-y.Шухов О.А., Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. и др. Терапия хронического миелолейкоза согласно современным рекомендациям: результаты пилотного проспективного исследования «Ранняя индукционная терапия и мониторинг» (РИТМ). Клиническая онкогематология. 2019; 12(2): 194–201. DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-194-201.Shukhov O.A., Turkina A.G., Chelysheva E.Yu., et al. Treatment of chronic myeloid leukemia according to current recommendations: results of a pilot prospective study “Early induction therapy and monitoring (RITM). Klinicheskaya onkogematologiya. 2019; 12(2): 194–201 (In Russian). DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-194-201.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.