bloodjourГематология и трансфузиологияRussian journal of hematology and transfusiology0234-57302411-3042ООО Издательский дом «Практика»10.35754/0234-5730-2022-68-4-498-510bloodjour-490Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESАнализ мутаций в генах EPOR, VHL, EPAS1 и EGLN1, ассоциированных с семейными эритроцитозами ECYT1-4, среди JAK2- и CALR- негативных больных с эритроцитозами неясной этиологииAnalysis of mutations in EPOR, VHL, EPAS1 and EGLN1 genes associated with the familial erythrocytosis ECYT1-4 among JAK2- and CALR-negative patients with the erythrocytosis of unclear etiologyhttps://orcid.org/0000-0001-7790-5033СубботинаТ. Н.SubbotinaT. N.

Субботина Татьяна Николаевна, кандидат биологических наук, доцент кафедры медицинской биологии, заведующая научно-практической лабораторией молекулярно-генетических методов исследований

660041

г. Красноярск

Tatiana N. Subbotina, Cand. Sci. (Biol.), Associate Professor at the Department of Medical Biology, Head of the Scientifi c and Practical Laboratory for Molecular Genetic Research Methods

660041

Krasnoyarsk

stn.25@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2505-5978ШалеваА. А.ShalyovaA. A.

Шалева Александра Андреевна, инженер-исследователь Научно-практической лаборатории молекулярно-генетических методов исследований,  младший научный сотрудник

660041

г. Красноярск

Alexandra A. Shalyova, Research engineer, Scientifi c and Practical Laboratory for Molecular Genetic Research Methods, Researcher

660041

Krasnoyarsk

anellika@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4726-3102ХодосГ. А.KhodosG. A.

Ходос Георгий Александрович, студент

660041

г. Красноярск

Georgy A. Khodos, Student

660041

Krasnoyarsk

georgy.khodos@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-1435-5083ОрешковаН. В.OreshkovaN. V.

Орешкова Наталья Викторовна, кандидат биологических наук, доцент кафедры лесной геномики и биоинформатик

660041

г. Красноярск

Natalya V. Oreshkova, Cand. Sci. (Biol.), Associate Professor at the Department of Genomics and Bioinformatics

660041

Krasnoyarsk

noreshkova@sfu-kras.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3769-3405МихалевМ. А.MikhalevM. A.

Михалев Михаил Алексеевич, гематолог

660022

г. Красноярск

Mikhail A. Mikhalev, Hematologist

660022

Krasnoyarsk

orix-mma@ya.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3780-3758ВасильевЕ. В.VasilievE. V.

Васильев Евгений Владимирович, гематолог

660022

г. Красноярск

Evgenij V. Vasiliev, Hematologist

660022

Krasnoyarsk

e.vasiyliev@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0006-0666-4061ДзирквелишвилиГ. О.DzirkvelishviliG. O.

Дзирквелишвили Глеб Олегович, студент

660022

г. Красноярск

Gleb O. Dzirkvelishvili, Student

660022

Krasnoyarsk

glebdzirk@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-4477-8506ДунаеваЕ. А.DunaevaE. A.

Дунаева Елена Алексеевна, научный сотрудник

111123

г. Москва

Elena A. Dunaeva, Researcher

111123Moscow

ead82@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8207-9215МироновК. О.MironovK. O.

Миронов Константин Олегович, доктор медицинских наук, старший научный сотрудник

111123

г. Москва

Konstantin O. Mironov, Dr. Sci. (Med.), Senior Researcher Officer

111123Moscow

mironov@pcr.ruФГАОУ ВО «Сибирский федеральный университет»; ФГБУ «Федеральный Сибирский научно-клинический центр ФМБА России»РоссияSiberian Federal University; Federal Siberian Research and Clinical Center of the Federal Medical and Biological AgencyRussian FederationФГАОУ ВО «Сибирский федеральный университет»РоссияSiberian Federal UniversityRussian FederationКГБУЗ «Краевая клиническая больница»РоссияRegional Clinical HospitalRussian FederationФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияVoino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical UniversityRussian FederationФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» РоспотребнадзораРоссияCentral Research Institute of Epidemiology of the Federal Service on Customers’ Rights Protection and Human Well-being SurveillanceRussian Federation202328122023684498510Copyright © Субботина Т.Н., Шалева А.А., Ходос Г.А., Орешкова Н.В., Михалев М.А., Васильев Е.В., Дзирквелишвили Г.О., Дунаева Е.А., Миронов К.О., 20232023Субботина Т.Н., Шалева А.А., Ходос Г.А., Орешкова Н.В., Михалев М.А., Васильев Е.В., Дзирквелишвили Г.О., Дунаева Е.А., Миронов К.О.Subbotina T.N., Shalyova A.A., Khodos G.A., Oreshkova N.V., Mikhalev M.A., Vasiliev E.V., Dzirkvelishvili G.O., Dunaeva E.A., Mironov K.O.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.htjournal.ru/jour/article/view/490

Введение. В патогенезе эритроцитоза помимо клональных процессов могут играть роль герминальные мутации в генах белков, обуславливающих развитие семейных наследуемых эритроцитозов (EPOR, VHL, EPAS1, EGLN1 и др.).Цель: выполнить анализ мутаций в генах EPOR, VHL, EPAS1 и EGLN1, ассоциированных с семейными эритроцитозами ECYT1-4, среди JAK2- и CALR-негативных больных.Материалы и методы. В исследование включено 50 JAK2- и CALR-негативных больных с эритроцитозами неясной этиологии. Анализ мутаций в генах EPOR, VHL, EPAS1 и EGLN1, ответственных за развитие семейных эритроцитозов, проводили с помощью секвенирования по Сэнгеру, у 12 больных дополнительно было выполнено секвенирование следующего поколения.Результаты. При секвенировании по Сэнгеру генов EPOR, VHL, EPAS1 и EGLN1 какие-либо генетические варианты обнаружены у 22 из 50 обследованных больных. Среди вариантов, выявленных в кодирующих областях обследованных генов и приводящих к аминокислотным заменам, интерес представляли: 1) две мутации в гене VHL (rs28940298 и rs5030821), ассоциированные с развитием чувашской полицитемии (ECYT2); 2) вариант rs12097901 в гене EGLN1, ассоциированный с адаптацией к высоте и повышающий концентрацию гемоглобина, но не имеющий патогенетической значимости для эритроцитозов; 3) одна мутация в гене EPOR, не описанная ранее. По результатам исследования методом секвенирования нового поколения у 5 из 12 больных были выявлены 12 соматических и 4 предположительно герминальных варианта.Заключение. Возможность проведения комплексного молекулярно-генетического исследования по выявлению уже описанных или новых мутаций в генах, ассоциированных с семейными эритроцитозами, может внести существенный вклад в диагностику больных с абсолютными эритроцитозами.

Introduction. In addition to the clonal nature of the development of erythrocytosis, there are other causes, such as germinal mutations in genes of proteins responsible for the development of familial inherited erythrocytosis (EPOR, VHL, EPAS1, EGLN1, etc.).Aim. To conduct the analysis of mutations in the EPOR, VHL, EPAS1 and EGLN1 genes associated with the familial erythrocytosis ECYT1-4 among JAK2- and CALR-negative patients.Materials and methods. The study included 50 JAK2- and CALR-negative patients of Krasnoyarsk Krai with erythrocytosis of unclear etiology. Analysis of mutations in the EPOR, VHL, EPAS1 and EGLN1 genes, responsible for the development of familial erythrocytosis was conducted with the use of the Sanger sequencing. A mass parallel sequencing study was also performed for 12 patients.Results. The Sanger sequencing analysis of EPOR, VHL, EPAS1 and EGLN1 revealed any of the genetic variants in 22 of the 50 patients studied. Of all the variants identifi ed in the coding regions of the genes surveyed that result in amino acid substitutions, the following were of biggest interest: 1) two mutations in the VHL gene (rs28940298 and rs5030821) associated with the development of Chuvash polycythemia (ECYT2); 2) rs12097901 variant in the EGLN1 gene associated with altitude adaptation and increasing haemoglobin levels, but with no pathogenetic relevance for erythrocytosis according to ClinVar; and 3) one mutation in the EPOR gene not previously described in literature. According to the results of the NGS study, 12 somatic and 4 putative germinal variants were identifi ed in 5 out of 12 patients.Conclusion. The possibility of conducting a comprehensive molecular genetic study in order to identify new mutations or those already described in the literature in genes associated with familial erythrocytosis could make a signifi cant contribution to the diagnosis of patients with absolute erythrocytosis.

семейные эритроцитозыгерминальные мутациисеквенирование по Сэнгерусеквенирование следующего поколениясоматические мутацииfamilial erythrocytosisgerminal mutationsSanger sequencingNGSsomatic mutationsReferencesВоробьев А.И. Руководство по гематологии. 3-е изд., М.: Ньюдиамед; 2003. 247 с.Vorobyov, A.I. (Ed.). Manual of Hematology. 3rd ed., revised and supplemented. Moscow: Newdiamed; 2003. 247 p. (In Russian)Bento C., Cario H., Gardie B., et al. Congenital Erythrocytosis and Hereditary Thrombocytosis. Clinical presentation, diagnosis, treatment and follow-up. A practical guide with clinical cases. 2015.Bento C., Cario H., Gardie B., et al. Congenital Erythrocytosis and Hereditary Thrombocytosis. Clinical presentation, diagnosis, treatment and follow-up. A practical guide with clinical cases. 2015.Mallik N., Das R., Malhotra P., et al. Congenital erythrocytosis. Eur J Haematol. 2021; 107(1): 29–37. DOI: 10.1111/ejh.13632.Mallik N., Das R., Malhotra P., et al. Congenital erythrocytosis. Eur J Haematol. 2021; 107(1): 29–37. DOI: 10.1111/ejh.13632.McMullin M.F. Congenital erythrocytosis. Int J Lab Hematol. 2016; 38: 59– 65. DOI: 10.1111/ijlh.12506.McMullin M.F. Congenital erythrocytosis. Int J Lab Hematol. 2016; 38: 59– 65. DOI: 10.1111/ijlh.12506.Меликян А.Л., Ковригина А.М., Суборцева И.Н. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз) (редакция 2018 г.). Гематология и трансфузиология. 2018; 63(3): 275–315. DOI: 10.25837/HAT.2019.51.88.001.Melikyan A.L., Kovrigina A.M., Subortseva I.N., et al. National сlinical recommendations for diagnosis and therapy of Ph-negative myeloproliferative neoplasms (polycythemia vera, essential thrombocythemia, primary myelofi - brosis) (edition 2018). 2018; 63(3): 275–315 (In Russian). DOI: 10.25837/ HAT.2019.51.88.001Broséus J., Ji-Park H., Carillo S., et al. Presence of calreticulin mutations in JAK2-negative polycythemia vera. Blood. 2014; 124(26): 3964–6. DOI: 10.1182/blood-2014-06-583161.Broséus J., Ji-Park H., Carillo S., et al. Presence of calreticulin mutations in JAK2-negative polycythemia vera. Blood. 2014; 124(26): 3964–6. DOI: 10.1182/ blood-2014-06-583161.Chauveau A., Nibourel O., Tondeur S., et al. Absence of CALR mutations in JAK2-negative polycythemia. Haematologica. 2017; 102(1): e15–6. DOI: 10.3324/haematol.2016.154799.Chauveau A., Nibourel O., Tondeur S., et al. Absence of CALR mutations in JAK2-negative polycythemia. Haematologica. 2017; 102(1): e15–6. DOI: 10.3324/haematol.2016.154799.Percy M.J., Rumi E. Genetic origins and clinical phenotype of familial and acquired erythrocytosis and thrombocytosis. Am J Hematol. 2009; 84(1): 46–54. DOI: 10.1002/ajh.21313.Percy M.J., Rumi E. Genetic origins and clinical phenotype of familial and acquired erythrocytosis and thrombocytosis. Am J Hematol. 2009; 84(1): 46–54. DOI: 10.1002/ajh.21313.McMullin M.F. Idiopathic erythrocytosis: a disappearing entity. Hematology. 2009; 2009(1): 629–35. DOI: 10.1182/asheducation-2009.1.629McMullin M.F. Idiopathic erythrocytosis: a disappearing entity. Hematology. 2009; 2009(1): 629–35. DOI: 10.1182/asheducation-2009.1.629Zmajkovic J., Lundberg P., Nienhold R., et al. A Gain-of-Function Mutation in EPO in Familial Erythrocytosis. N Engl J Med. 2018; 378(10): 924–30. DOI: 10.1056/NEJMoa1709064.Zmajkovic J., Lundberg P., Nienhold R., et al. A Gain-of-Function Mutation in EPO in Familial Erythrocytosis. N Engl J Med. 2018; 378(10): 924–30. DOI: 10.1056/NEJMoa1709064.González Fernández F.A., Villegas A., Ropero P., et al. Haemoglobinopathies with high oxygen affi nity. Experience of Erythropathology Cooperative Spanish Group. Ann Hematol. 2009; 88(3): 235–8. DOI: 10.1007/s00277-008-0581-x.González Fernández F.A., Villegas A., Ropero P., et al. Haemoglobinopathies with high oxygen affi nity. Experience of Erythropathology Cooperative Spanish Group. Ann Hematol. 2009; 88(3): 235–8. DOI: 10.1007/s00277-008-0581-x.Petousi N., Copley R.R., Lappin T.R.J., et al. Erythrocytosis associated with a novel missense mutation in the BPGM gene. Haematologica. 2014; 99(10): e201–4. DOI: 10.3324/haematol.2014.109306.Petousi N., Copley R.R., Lappin T.R.J., et al. Erythrocytosis associated with a novel missense mutation in the BPGM gene. Haematologica. 2014; 99(10): e201–4. DOI: 10.3324/haematol.2014.109306.Oliveira J.L. Algorithmic evaluation of hereditary erythrocytosis: Pathways and caveats. Int J Lab Hematol. 2019; 41(S1): 89–94. DOI: 10.1111/ijlh.13019.Oliveira J.L. Algorithmic evaluation of hereditary erythrocytosis: Pathways and caveats. Int J Lab Hematol. 2019; 41(S1): 89–94. DOI: 10.1111/ijlh.13019.Субботина Т.Н., Дунаева Е.А., Миронов К.О. и др. Использование метода пиросеквенирования для выявления и количественной оценки аллельной нагрузки мутаций в 12-м экзоне гена JAK2. Гематология и трансфузиология. 2016; 61(4): 196–200. DOI: 10.18821/0234-5730-2016-61-4-196-200.Subbotina T.N., Dunaeva E.A., Mironov K.O., et al. Using of pyrosequencing method for the detection and quantitative determination of mutant JAK2 exon 12 allele burden. Gematologiya I Transfusiologiya. 2016; 61(4): 196–200 (In Russian). DOI: 10.18821/0234-5730-2016-61-4-196-200Дунаева Е.А., Миронов К.О., Субботина Т.Н. и др. Разработка и сравнительная апробация методик для повышения чувствительности определения мутации V617F в гене JAK2 методом пиросеквенирования. Клиническая лабораторная диагностика. 2017; 62(2): 125-128. DOI: 10.18821/0869-2084-2017-62-2-125-128.Dunaeva E.A, Mironov K.O., Subbotina T.N., et al. The development and comparative approbation of methods of increasing sensitivity of detection of mutation V617F in gene JAK2 by pyrosequencing Klinicheskaja Laboratornaja Diagnostika. 2017;62(2): 125-128. (In Russian). DOI:10.18821/0869-2084-2017-62-2-125-128.Субботина Т.Н., Харсекина А.Е., Дунаева Е.А. и др. Использование гетеродуплексного анализа и пиросеквенирования в алгоритме диагностики истинной полицитемии, ассоциированной с соматическими мутациями в 12 экзоне гена JAK2. Лабораторная cлужба. 2017; 6(1): 29. DOI: 10.17116/labs20176129-33.Subbotina T.N., Harsekina A.E., Dunaeva E.A., et al. Heteroduplex analysis and pyrosequencing in the diagnostic algorithm of polycythemia vera associated with JAK2 exon 12 mutations. Laboratornaya Slugba. 2017; 6(1): 29–33 (In Russian). DOI: 10.17116/labs20176129-33.Субботина Т.Н., Курочкин Д.В., Маслюкова И.Е. и др. Использование гетеродуплексного анализа для скринингового выявления соматических мутаций в экзоне 9 гена CALR у пациентов с Ph-миелопролиферативными новообразованиями. Онкогематология. 2021; 16(2): 48–55. DOI: 10.17650/1818-8346-2021-16-2-48-55.Subbotina T.N., Kurochkin D.V., Maslyukova I.E., et al. Application of heteroduplex analysis for CALR mutation screening detection in patients with Ph-myeloproliferative neoplasms. Onkogematologiya. 2021; 16(2): 48–55 (In Russian). DOI: 10.17650/1818-8346-2021-16-2-48-55.Landrum M.J., Lee J.M., Benson M., et al. ClinVar: improving access to variant interpretations and supporting evidence. Nucleic Acids Res. 2018; 46(D1): D1062–7. DOI: 10.1093/NAR/GKX1153.Landrum M.J., Lee J.M., Benson M., et al. ClinVar: improving access to variant interpretations and supporting evidence. Nucleic Acids Res. 2018; 46(D1): D1062–7. DOI: 10.1093/NAR/GKX1153.Sherry S.T., Ward M.H., Kholodov M., et al. dbSNP: the NCBI database of genetic variation. Nucleic Acids Res. 2001; 29(1): 308–11. DOI: 10.1093/NAR/29.1.308.Sherry S.T., Ward M.H., Kholodov M., et al. dbSNP: the NCBI database of genetic variation. Nucleic Acids Res. 2001; 29(1): 308–11. DOI: 10.1093/NAR/29.1.308.Karczewski K.J., Francioli L.C., Tiao G., et al. The mutational constraint spectrum quantifi ed from variation in 141,456 humans. Nat 2020 5817809. 2020; 581(7809): 434–43. DOI: 10.1038/s41586-020-2308-7.Karczewski K.J., Francioli L.C., Tiao G., et al. The mutational constraint spectrum quantifi ed from variation in 141,456 humans. Nat 2020 5817809. 2020; 581(7809): 434–43. DOI: 10.1038/s41586-020-2308-7.Russell R.C., Sufan R.I., Zhou B., et al. Loss of JAK2 regulation via a heterodimeric VHL-SOCS1 E3 ubiquitin ligase underlies Chuvash polycythemia. Nat Med. 2011; 17(7): 845–53. DOI: 10.1038/nm.2370.Russell R.C., Sufan R.I., Zhou B., et al. Loss of JAK2 regulation via a heterodimeric VHL-SOCS1 E3 ubiquitin ligase underlies Chuvash polycythemia. Nat Med. 2011; 17(7): 845–53. DOI: 10.1038/nm.2370.Lin G., Zhao Y., Zhang Z., et al. Clinical diagnosis, treatment and screening of the VHL gene in three von Hippel-Lindau disease pedigrees. Exp Ther Med. 2020; 20(2): 1237–44. DOI: 10.3892/etm.2020.8829.Lin G., Zhao Y., Zhang Z., et al. Clinical diagnosis, treatment and screening of the VHL gene in three von Hippel-Lindau disease pedigrees. Exp Ther Med. 2020; 20(2): 1237–44. DOI: 10.3892/etm.2020.8829.Heinrich E.C., Wu L., Lawrence E.S., et al. Genetic variants at the EGLN1 locus associated with high-altitude adaptation in Tibetans are absent or found at low frequency in highland Andeans. Ann Hum Genet. 2019; 83(3): 171–6. DOI: 10.1111/ahg.12299.Heinrich E.C., Wu L., Lawrence E.S., et al. Genetic variants at the EGLN1 locus associated with high-altitude adaptation in Tibetans are absent or found at low frequency in highland Andeans. Ann Hum Genet. 2019; 83(3): 171–6. DOI: 10.1111/ahg.12299.Ladroue C., Hoogewijs D., Gad S., et al. Distinct deregulation of the hypoxia inducible factor by PHD2 mutants identifi ed in germline DNA of patients with polycythemia. Haematologica. 2012; 97(1): 9–14. DOI: 10.3324/haematol. 2011.044644.Ladroue C., Hoogewijs D., Gad S., et al. Distinct deregulation of the hypoxia inducible factor by PHD2 mutants identifi ed in germline DNA of patients with polycythemia. Haematologica. 2012; 97(1): 9–14. DOI: 10.3324/haematol. 2011.044644.Albiero E., Ruggeri M., Fortuna S., et al. Analysis of the oxygen sensing pathway genes in familial chronic myeloproliferative neoplasms and identifi cation of a novel EGLN1 germ-line mutation. Br J Haematol. 2011; 153(3): 405–8. DOI: 10.1111/J.1365-2141.2010.08551.X.Albiero E., Ruggeri M., Fortuna S., et al. Analysis of the oxygen sensing pathway genes in familial chronic myeloproliferative neoplasms and identifi cation of a novel EGLN1 germ-line mutation. Br J Haematol. 2011; 153(3): 405–8. DOI: 10.1111/J.1365-2141.2010.08551.X.Sokol L., Prchal J.F., D’Andrea A., et al. Mutation in the negative regulatory element of the erythropoietin receptor gene in a case of sporadic primary polycythemia. Exp Hematol. 1994; 22(5): 447–53.Sokol L., Prchal J.F., D’Andrea A., et al. Mutation in the negative regulatory element of the erythropoietin receptor gene in a case of sporadic primary polycythemia. Exp Hematol. 1994; 22(5): 447–53.Anbinselvam A., Sidharthan N., Vidyadharan G., et al. Mutation profi le of JAK2, EPOR and CALR genes in polycythemia patients. Blood Cells Mol Dis. 2020; 82:102414. DOI: 10.1016/J.BCMD.2020.102414.Anbinselvam A., Sidharthan N., Vidyadharan G., et al. Mutation profi le of JAK2, EPOR and CALR genes in polycythemia patients. Blood Cells Mol Dis. 2020; 82:102414. DOI: 10.1016/J.BCMD.2020.102414.Tefferi A., Pardanani A., Lim K.-H., et al. TET2 mutations and their clinical correlates in polycythemia vera, essential thrombocythemia and myelofi brosis. Leukemia. 2009; 23(5): 905–11. DOI: 10.1038/leu.2009.47.Tefferi A., Pardanani A., Lim K.-H., et al. TET2 mutations and their clinical correlates in polycythemia vera, essential thrombocythemia and myelofi brosis. Leukemia. 2009; 23(5): 905–11. DOI: 10.1038/leu.2009.47.Fujishima N., Kohmaru J., Koyota S., et al. Clonal hematopoiesis in adult pure red cell aplasia. Sci Rep. 2021; 11(1): 2253. DOI: 10.1038/s41598-021-81890-5.Fujishima N., Kohmaru J., Koyota S., et al. Clonal hematopoiesis in adult pure red cell aplasia. Sci Rep. 2021; 11(1): 2253. DOI: 10.1038/s41598-021-81890-5.Härtl J., Hartberger J., Wunderlich S., et al. Exome-based gene panel analysis in a cohort of acute juvenile ischemic stroke patients: relevance of NOTCH3 and GLA variants. J Neurol. 2023; 270(3): 1501–11. DOI: 10.1007/s00415-022-11401-7.Härtl J., Hartberger J., Wunderlich S., et al. Exome-based gene panel analysis in a cohort of acute juvenile ischemic stroke patients: relevance of NOTCH3 and GLA variants. J Neurol. 2023; 270(3): 1501–11. DOI: 10.1007/s00415-022-11401-7.Cumbo C., Tarantini F., Zagaria A., et al. Clonal Hematopoiesis at the Crossroads of Infl ammatory Bowel Diseases and Hematological Malignancies: A Biological Link? Front Oncol. 2022; 12: 873896. DOI: 10.3389/fonc.2022.873896.Cumbo C., Tarantini F., Zagaria A., et al. Clonal Hematopoiesis at the Crossroads of Infl ammatory Bowel Diseases and Hematological Malignancies: A Biological Link? Front Oncol. 2022; 12: 873896. DOI: 10.3389/fonc.2022.873896.Kapralova K., Horvathova M., Pecquet C., et al. Cooperation of germ line JAK2 mutations E846D and R1063H in hereditary erythrocytosis with megakaryocytic atypia. Blood. 2016; 128(10): 1418–23. DOI: 10.1182/blood-2016-02-698951.Kapralova K., Horvathova M., Pecquet C., et al. Cooperation of germ line JAK2 mutations E846D and R1063H in hereditary erythrocytosis with megakaryocytic atypia. Blood. 2016; 128(10): 1418–23. DOI: 10.1182/blood-2016-02-698951.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.