bloodjourГематология и трансфузиологияRussian journal of hematology and transfusiology0234-57302411-3042ООО Издательский дом «Практика»10.35754/0234-5730-2022-68-4-511-519bloodjour-491Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯCASE REPORTSПрименение ингибитора фактора роста для лечения рецидивирующего кровотечения при болезни ВиллебрандаThe use of a growth factor inhibitor in the treatment of recurrent bleeding in von Willebrand diseasehttps://orcid.org/0000-0002-5347-2947ШутовС. А.ShutovS. A.

Шутов Сергей Александрович, доктор медицинских наук, хирург, ведущий научный сотрудник

AuthorID: 163127

125167

г. Москва

Shutov Sergey Alexandrovich, Dr. Sci. (Med.), Surgeon, Leading Researcher

AuthorID: 163127

125167

Moscow

oktava08@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3662-9751ДанишянК. И.DanishyanK. I.

Данишян Карен Исмаилович, доктор медицинских наук, заведующий отделением хирургии

125167

г. Москва

Karen I. Danishyan, Dr. Sci. (Med.), Head of the Department of Surgery

125167

Moscow

ntanisian@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-7074-0926ЗозуляН. И.ZozulyaN. I.

Зозуля Надежда Ивановна, доктор медицинских наук, заведующая клинико-диагностическим отделением гематологии и нарушений гемостаза

125167

г. Москва

Nadezhda I. Zozulya, Dr. Sci. (Med.), Head of Clinical and Diagnostic Department of Hematology and Hemostasis Disorders

125167

Moscow

zozulya.n@blood.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8776-6724НовиковВ. А.NovikovV. A.

Новиков Вячеслав Александрович, кандидат медицинских наук, заведующий отделением анестезиологии-реанимации с кабинетом общего обезболивания

125167

г. Москва

Vyacheslav A. Novikov, Cand. Sci. (Med.), Head of the Department of Anesthesiology-Ranimatology with the offi ce of general anesthesia

125167

Moscow

slashhd@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0003-3445-166XСальниковВ. Э.SalnikovV. E.

Сальников Владислав Эдуардович, хирург

125167

г. Москва

Vladislav E. Salnikov, surgeon

125167

Moscow

salnikov_ve@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7832-7113ГлебоваА. И.GlebovaA. I.

Глебова Анастасия Игоревна, хирург

125167

г. Москва

Anastasia I. Glebova, surgeon

125167

Moscow

nastya2010glebova@gmail.comФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияNational Medical Research Center for HematologyRussian Federation202328122023684511519Copyright © Шутов С.А., Данишян К.И., Зозуля Н.И., Новиков В.А., Сальников В.Э., Глебова А.И., 20232023Шутов С.А., Данишян К.И., Зозуля Н.И., Новиков В.А., Сальников В.Э., Глебова А.И.Shutov S.A., Danishyan K.I., Zozulya N.I., Novikov V.A., Salnikov V.E., Glebova A.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.htjournal.ru/jour/article/view/491

Введение. Болезнь Виллебранда (БВ) — наследственное нарушение свертывающей системы крови, обусловленное количественным и/или качественным дефектом фактора фон Виллебранда, патогенетическим принципом лечения которого служит заместительная терапия комбинированными концентратами фактора VIII и фактора фон Виллебранда. При появлении кровоточащих очагов желудочно-кишечной ангиодисплазии заместительная гемостатическая терапия может не оказывать эффекта.Цель: представить клиническое наблюдение прекращения кровотечений из гастроинтестинальных ангиодисплазий после использования ингибитора фактора роста у больной БВ.Основные сведения. Представлено клиническое наблюдение лечения больной БВ III типа с рецидивирующими кровотечениями из очагов гастроинтестинальной дисплазии. С целью прекращения кровотечений была проведена терапия рекомбинантным гуманизированным моноклональным антителом, связывающим фактор роста эндотелия сосудов (препаратом бевацизумаб). Выполнено 6 введений препарата, разовая доза составила 400 мг, интервал между введениями — 2 недели. После терапии бевацизумабом в течение 12 мес. не было ни одного случая кровотечения, при этом гемостатические препараты не вводили

Introduction. Von Willebrand disease (vWD) is a hereditary disorder of the blood coagulation system caused by a quantitative and/or qualitative defect of Willebrand factor (vWF), the pathogenetic principle of treatment of which is substitution therapy with combined concentrates of factor III and vWF. When bleeding foci of gastrointestinal angiodysplasia appear, hemostatic replacement therapy may not be effective.Aim: to present a clinical observation of the cessation of bleeding from gastrointestinal angiodysplasia after the use of a growth factor inhibitor in a vWD patient.Main fundings. A clinical case of treatment of a type III vWD patient with recurrent bleeding from foci of gastrointestinal dysplasia is presented. In order to stop bleeding, a course of therapy with a recombinant humanized monoclonal antibody targeting vascular endothelial growth factor (bevacizumab) was performed. 6 injections of the drug were administered, with a single dose being 400 mg. The interval between injections was 2 weeks. After bevacizumab therapy for 12 months, there were no cases of bleeding, although no hemostatic drugs were administered.

болезнь Виллебрандажелудочно-кишечное кровотечениегастроинтестинальная ангиодисплазияингибитор фактора роста эндотелия сосудовvon Willebrand diseasegastrointestinal bleedinggastrointestinal angiodysplasiavascular endothelial growth factor inhibitorReferencesSwami A., Kaur V. von Willebrand Disease: A Concise Review and Update for the Practicing Physician. Clin Appl Thromb Hemost. 2017; 23(8): 900–10. DOI: 10.1177/1076029616675969.Swami A., Kaur V. von Willebrand Disease: A Concise Review and Update for the Practicing Physician. Clin Appl Thromb Hemost. 2017; 23(8): 900–10. DOI: 10.1177/1076029616675969.Папаян Л.П. Болезнь Виллебранда: этиология, патогенез, особенности лабораторной диагностики. Вестник гематологии. 2021; 17(4): 32–42.Papayan L.P. Willebrand’s disease: etiology, pathogenesis, specifi c laboratory diagnostics. Vestnik Gematologii. 2021; 17(4): 32–42 (In Russian).Gralnick H.R., Williams S.B., Shafer B.C., Corash L. Factor VIII/von Willebrand Factor Binding to von Willebrand’s Disease Platelets. Blood. 1982; 60(2): 328–32.Gralnick H.R., Williams S.B., Shafer B.C., Corash L. Factor VIII/von Willebrand Factor Binding to von Willebrand’s Disease Platelets. Blood. 1982; 60(2): 328–32.Fogarty Н., Dearbhla D., O’Donnell J.S. New developments in von Willebrand disease. Br J Haematol. 2020; 191(3): 329–39. DOI: 10.1111/bjh.16681.Fogarty Н., Dearbhla D., O’Donnell J.S. New developments in von Willebrand disease. Br J Haematol. 2020; 191(3): 329–39. DOI: 10.1111/bjh.16681.James P.D., Connell N.T., Ameer B., et al. ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the diagnosis of von Willebrand disease. Blood Adv. 2021; 5(1): 280–300. DOI: 10.1182/bloodadvances.2020003265.James P.D., Connell N.T., Ameer B., et al. ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the diagnosis of von Willebrand disease. Blood Adv. 2021; 5(1): 280–300. DOI: 10.1182/bloodadvances.2020003265.Leebeek F.W., Eikenboom J.C. Von Willebrand’s Disease. N Engl J Med. 2016; 375(21): 2067–80. DOI: 10.1056/NEJMra1601561.Leebeek F.W., Eikenboom J.C. Von Willebrand’s Disease. N Engl J Med. 2016; 375(21): 2067–80. DOI: 10.1056/NEJMra1601561.Чернова Е.В. Фактор Виллебранда. Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И.Мечникова. 2018; 10(4): 73–80.Chernova E.V. Willebrand factor.Vestnik Severo-Zapadnogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta im. I.I. Mechnikova. 2018; 10(4): 73–80 (In Russian).Leebeek F.W.G. New Developments in Diagnosis and Management of Acquired Hemophilia and Acquired von Willebrand Syndrome. HemaSphere. 2021; 5(6): e586. DOI: 10.1097/HS9.0000000000000586.Leebeek F.W.G. New Developments in Diagnosis and Management of Acquired Hemophilia and Acquired von Willebrand Syndrome. HemaSphere. 2021; 5(6): e586. DOI: 10.1097/HS9.0000000000000586.Randi A.M., Smith K.E., Castaman G. von Willebrand factor regulation of blood vessel formation. Blood. 2018; 132(2): 132–40. DOI: 10.1182/ blood-2018-01-769018Randi A.M., Smith K.E., Castaman G. von Willebrand factor regulation of blood vessel formation. Blood. 2018; 132(2): 132–40. DOI: 10.1182/ blood-2018-01-769018Simone J.V., Cornet J.A., Abildgaard C.F. Acquired von Willebrand’s syndrome in systemic lupus erythematosus. Blood. 1968; 31(6): 806–12. DOI: 10.1182/blood.V31.6.806.806.Simone J.V., Cornet J.A., Abildgaard C.F. Acquired von Willebrand’s syndrome in systemic lupus erythematosus. Blood. 1968; 31(6): 806–12. DOI: 10.1182/ blood.V31.6.806.806.Panholzer B., Bajorat Т., Haneya А., Kowalski D., et al. Acquired von Willebrand syndrome in ECMO patients: A 3-year cohort study. Blood Cells Mol Dis. 2021; 87: 102526. DOI: 10.1016/j.bcmd.2020.102526.Panholzer B., Bajorat Т., Haneya А., Kowalski D., et al. Acquired von Willebrand syndrome in ECMO patients: A 3-year cohort study. Blood Cells Mol Dis. 2021; 87: 102526. DOI: 10.1016/j.bcmd.2020.102526.Manfredi E., van Zaane B., Gerdes V E A, et al. Hypothyroidism and acquired von Willebrand’s syndrome: a systematic review. Haemophilia. 2008;14(3):423-33. DOI: 10.1111/j.1365-2516.2007.01642.x.Manfredi E., van Zaane B., Gerdes V E A, et al. Hypothyroidism and acquired von Willebrand’s syndrome: a systematic review. Haemophilia. 2008;14(3):423-33. DOI: 10.1111/j.1365-2516.2007.01642.x.Vincentelli A., Susen S., Le Tourneau T., et al. Acquired von Willebrand syndrome in aortic stenosis. N Engl J Med. 2003; 349(4): 343–9. DOI: 10.1056/NEJMoa022831.Vincentelli A., Susen S., Le Tourneau T., et al. Acquired von Willebrand syndrome in aortic stenosis. N Engl J Med. 2003; 349(4): 343–9. DOI: 10.1056/NEJMoa022831.Mondal S., Hollander K.N., Ibekwe S.O., et al. Heyde Syndrome Pathophysiology and Perioperative Implications. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2021; 35: 3331–9. DOI: 10.1053/j.jvca.2020.10.003.Mondal S., Hollander K.N., Ibekwe S.O., et al. Heyde Syndrome Pathophysiology and Perioperative Implications. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2021; 35: 3331–9. DOI: 10.1053/j.jvca.2020.10.003.Theis S., Turner S. Heyde Syndrome. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023.Theis S., Turner S. Heyde Syndrome. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023.Белов Д.В., Гарбузенко Д.В., Лукин О.П., Ануфриева С.С. Синдром Хейда как редкая причина желудочно-кишечных кровотечений у больных с аортальным стенозом. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021; 20(1): 59–64.Belov D.V., Garbuzenko D.V., Lukin O.P., Anufrieva S.S. Heyde syndrome as a rare cause of gastrointestinal bleeding in patients with aortic stenosis. Kardiovasculyarnaya terapiya I profi laktika. 2021; 20(1): 59–64 (In Russian).Song A.B., Sakhuja R., Gracin N.M. Systemic bevacizumab for refractory bleeding and transfusion-dependent anemia in Heyde syndrome. Blood Adv. 2021; 5(19): 3850–4. DOI: 10.1182/bloodadvances.2021004810.Song A.B., Sakhuja R., Gracin N.M. Systemic bevacizumab for refractory bleeding and transfusion-dependent anemia in Heyde syndrome. Blood Adv. 2021; 5(19): 3850–4. DOI: 10.1182/bloodadvances.2021004810.Theis S.R., Turner S.D. Heyde Syndrome. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551625Theis S.R., Turner S.D. Heyde Syndrome. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551625Heyde E.C. Gastrointestinal Bleeding in Aortic Stenosis. N Engl J Med. 1958; 259: 196. DOI: 10.1056/NEJM195807242590416.Heyde E.C. Gastrointestinal Bleeding in Aortic Stenosis. N Engl J Med. 1958; 259: 196. DOI: 10.1056/NEJM195807242590416.Warkentin T.E., Moore J.C., Morgan D.G. Aortic stenosis and bleeding gastrointestinal angiodysplasia: is acquired von Willebrand’s disease the link? Lancet. 1992; 340(8810): 35–7. DOI: 10.1016/0140-6736(92)92434-h.Warkentin T.E., Moore J.C., Morgan D.G. Aortic stenosis and bleeding gastrointestinal angiodysplasia: is acquired von Willebrand’s disease the link? Lancet. 1992; 340(8810): 35–7. DOI: 10.1016/0140-6736(92)92434-h.Ibrahim H., Rondina M.T., Kleiman N.S. Von Willebrand factor and the aortic valve: Concepts that are important in the transcatheter aortic valve replacement era. Thromb Res. 2018; 170: 20–7. DOI: 10.1016/j.thromres.2018.07.028.Ibrahim H., Rondina M.T., Kleiman N.S. Von Willebrand factor and the aortic valve: Concepts that are important in the transcatheter aortic valve replacement era. Thromb Res. 2018; 170: 20–7. DOI: 10.1016/j.thromres.2018.07.028.Кащенко В.А., Накатис Я.А., Лодыгин А.В. и др. Кровотечения из очагов ангиодисплазий желудочно-кишечного тракта: диагностика и лечение. Вестник хирургии им. И.И. Грекова. 2018; 177(2): 91–4. DOI: 10.24884/0042-4625-2018-177-2-91-94.Kashchenko V. A., Nakatis Ya. А. Lodygin A.V., et al. Bleeding from foci of angiodysplasias of the gastrointestinal tract: diagnosis and treatment. Vestnik hirurgii im. I.I Grekova. 2018; 177(2): 91–94 (In Russian). DOI: 10.24884/0042-4625-2018-177-2-91-94.Sadler J.E., Budde U., Eikenboom J.C., et al. Update on the pathophysiology and classifi cation of von Willebrand disease: a report of the Subcommittee on von Willebrand Factor. J Thromb Haemost. 2006; 4(10): 2103–14. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2006.02146.x.Sadler J.E., Budde U., Eikenboom J.C., et al. Update on the pathophysiology and classifi cation of von Willebrand disease: a report of the Subcommittee on von Willebrand Factor. J Thromb Haemost. 2006; 4(10): 2103–14. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2006.02146.x.Biguzzi E., Siboni S.M.,Peyvandi F. How I treat gastrointestinal bleeding in congenital and acquired von Willebrand disease. Blood. 2020; 136(10): 1125– 33.Biguzzi E., Siboni S.M.,Peyvandi F. How I treat gastrointestinal bleeding in congenital and acquired von Willebrand disease. Blood. 2020; 136(10): 1125– 33.Jackson C.S., Strong R. Gastrointestinal angiodysplasia diagnosis and management. Gastrointest Endosc Clin N Am. 2017; 27(1): 51–62. DOI: 10.1016/j.giec.2016.08.012.Jackson C.S., Strong R. Gastrointestinal angiodysplasia diagnosis and management. Gastrointest Endosc Clin N Am. 2017; 27(1): 51–62. DOI: 10.1016/j. giec.2016.08.012.Автаева Ю.Н., Мельников И.С., Васильев С.А., Габбасов З.А. Роль фактора фон Виллебранда в патологии гемостаза. Атеротромбоз. 2022; 12(2): 79–102. DOI: 10.21518/2307-1109-2022-12-2-79-102.Avtaeva Y.N., Melnikov I.S., Vasiliev S.A., Gabbasov Z.A. Role of von WillebrandЗозуля Н.И., Кумскова М.А., Свирин П.В., Мамаев А.Н. Клинические рекомендации. Болезнь Виллебранда. https://apicr.minzdrav.gov.ru/api.ashx?op=GetClinrecPdf&id=123_5factor in hemostasis pathology.Aterotrombos. 2022;12(2):79–102. (In Russian). DOI: 10.21518/2307-1109-2022-12-2-79-102.Dimitrios E. Angioectasias on the major and accessory duodenal papillae; a unique cause of recurrent bleed in a patient with von Willebrand’s disease. BMJ Case Rep. 2015; 2015: bcr2015210781. DOI: 10.1136/bcr-2015-210781Zozulya N.I., Kumskova M.A., Svirin P.V., Mamaev A.N. Clinical Recommendations Willebrand’s Disease. https://apicr.minzdrav.gov.ru/api.ashx?op=GetClinrecPdf&id=123_5 (In Russian).Герштейн Е.С. Современные представления о механизмах передачи сигналов факторов роста как основа эффективной молекулярно-направленной противоопухолевой терапии. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2007; 5(1): 4–9.Dimitrios E. Angioectasias on the major and accessory duodenal papillae; a unique cause of recurrent bleed in a patient with von Willebrand’s disease. BMJ Case Rep. 2015; 2015: bcr2015210781. DOI: 10.1136/bcr-2015-210781Чехонин В.П. Роль VEGF в развитии неопластического ангиогенеза. Вестник РАМН. 2012; 2: 23–34.Gerstein E. С. Modern ideas about the transfer mechanisms of growth factor signals as a basis for effective molecularly directed antitumour therapy.Voprosi biologicheskoi, medtsinskoi I farmatevticheskoi chimii. 2007; 5(1): 4–9 (In Russian).Van-Custem E, Rutgeerts P, Vantrappen G. Treatment of bleeding gastrointestinal malformations with oestrogen–progesterone. Lancet. 1990; 335: 953–5.Chekhonin V. P. The role of VEGF in the development of neoplastic angiogenesis. Vestnik RAMN. 2012; 2: 23–34 (In Russian).Jameson J.J., Cave D.R. Hormonal and antihormonal therapy for epistaxis in hereditary hemorrhagic telangiectasia. Laryngoscope. 2004; 114: 750–9.Van-Custem E, Rutgeerts P, Vantrappen G. Treatment of bleeding gastrointestinal malformations with oestrogen–progesterone. Lancet. 1990; 335: 953–5.Yaniv E., Preis M., Hadar T., et al. Antiestrogen therapy for hereditary hemorrhagic telangiectasia: a double-blind placebo-controlled clinical trial. Laryngoscope. 2009; 119: 284–8.Jameson J.J., Cave D.R. Hormonal and antihormonal therapy for epistaxis in hereditary hemorrhagic telangiectasia. Laryngoscope. 2004; 114: 750–9.Yaniv E., Preis M., Shevro J., et al. Anti-estrogen therapy for hereditary hemorrhagic telangiectasia — a long-term clinical trial. Rhinology. 2011; 49: 214–6.Yaniv E., Preis M., Hadar T., et al. Antiestrogen therapy for hereditary hemorrhagic telangiectasia: a double-blind placebo-controlled clinical trial. Laryngoscope. 2009; 119: 284–8.Thachil J., Hay C.R., Campbell S. Tamoxifen for recurrent bleeds due to angiodysplasia in von Willebrand’s disease. Haemophilia. 2013; 19(5): e313–5.Yaniv E., Preis M., Shevro J., et al. Anti-estrogen therapy for hereditary hemorrhagic telangiectasia — a long-term clinical trial. Rhinology. 2011; 49: 214–6.Коваленко Е.И., Манзюк Л. В., Кононенко И.Б., Гребенникова О.П. Побочные эффекты гормонотерапии тамоксифеном. Онкогинекология. 2018: 3(27): 16–22.Thachil J., Hay C.R., Campbell S. Tamoxifen for recurrent bleeds due to angiodysplasia in von Willebrand’s disease. Haemophilia. 2013; 19(5): e313–5.Владимирова Л.Ю., Сторожакова А.Э., Калабанова Е.А. и др. Опыт применения бевацизумаба в поддерживающей терапии у больных раком яичников. Южно-российский онкологический журнал. 2020; 1(3): 67–74.Kovalenko E.I., Manzyuk L.V., Kononenko I.B., Grebennikova O.P. Side effects of tamoxifen treatment with hormone therapy. Onkoginekologiya. 2018: 3(27): 16-22 (In Russian).Mitchell A., Adams L.A., MacQuillan G., et al. Bevacizumab reverses need for liver transplantation in hereditary hemorrhagic telengiectasia. Liver Transpl. 2008; 14: 210–3.Vladimirova L.Y., Storozhakova A.E., Kalabanova E.A., et al. Experience of bevacizumab use in adjuvant therapy in patients with ovarian cancer. Yugno-Rossijskiy onkologicheskij gurnak 2020; 1(3):67–74 (In Russian).Flieger D., Hainke S., Fischbach W. Dramatic improvement in hereditary hemorrhagic telangiectasia after treatment with the vascular endothelial growth factor (VEGF) antagonist bevacizumab. Ann Hematol. 2006; 85: 631–2.Mitchell A., Adams L.A., MacQuillan G., et al. Bevacizumab reverses need for liver transplantation in hereditary hemorrhagic telengiectasia. Liver Transpl. 2008; 14: 210–3.Al-Samkari H., Kasthuri R.S., Parambil J.G., et al. An international, multicenter study of intravenous bevacizumab for bleeding in hereditary hemorrhagic telangiectasia: the InHIBIT-Bleed study. Haematologica. 2021; 106(8): 2161–9.Flieger D., Hainke S., Fischbach W. Dramatic improvement in hereditary hemorrhagic telangiectasia after treatment with the vascular endothelial growth factor (VEGF) antagonist bevacizumab. Ann Hematol. 2006; 85: 631–2.Al-Samkari H., Kasthuri R.S., Parambil J.G., et al. An international, multicenter study of intravenous bevacizumab for bleeding in hereditary hemorrhagic telangiectasia: the InHIBIT-Bleed study. Haematologica. 2021; 106(8): 2161–9.Al-Samkari H., Kasthuri R.S., Parambil J.G., et al. An international, multicenter study of intravenous bevacizumab for bleeding in hereditary hemorrhagic telangiectasia: the InHIBIT-Bleed study. Haematologica. 2021; 106(8): 2161–9.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.