bloodjourГематология и трансфузиологияRussian journal of hematology and transfusiology0234-57302411-3042ООО Издательский дом «Практика»10.18821/0234-5730-2017-62-1-9-15bloodjour-52Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESСПЕКТР И ЭТИОЛОГИЯ ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМИ МИЕЛОИДНЫМИ ЛЕЙКОЗАМИ НА ЭТАПАХ ИНДУКЦИИ И КОНСОЛИДАЦИИ РЕМИССИИSPECTRUM AND EPIDEMIOLOGY OF INFECTION COMPLICATIONS IN PATIENTS WITH ACUTE MYELOID LEUKEMIA DURING INDUCTION AND CONSOLIDATION CHEMOTHERAPYhttps://orcid.org/0000-0002-6195-4508ОхматВ. A.OkhmatV. A.

125167, г. Москва

Researcher ID: M-7089-2014

Moscow, 125167

Researcher ID: M-7089-2014

https://orcid.org/0000-0001-5973- 5763КлясоваГ. A.KlyasovaG. A.

Клясова Галина Александровна, доктор мед. наук, профессор, заведующая научно-клинической лабораторией клинической бактериологии, микологии и антибиотической терапии ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, 125167, г. Москва

Researcher ID: M-6329-2014

Klyasova Galina A., MD, PhD, DSc, prof., head of scientific clinical laboratory of clinical bacteriology, mycology and antibiotic therapy of National Research Center for Hematology, Moscow, 126167

Researcher ID: M-6329-2014

klyasova.g@blood.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6177-3566ПаровичниковаE. Н.ParovichnikovaE. N.https://orcid.org/0000-0002-4827-8947ТроицкаяВ. В.TroitskayaV. V.https://orcid.org/0000- 0002-4155-7820ГрибановаE. О.GribanovaE. O.https://orcid.org/0000-0002- 8725-5131МальчиковаA. О.MalchikovaA. O.https://orcid.org/0000-0002-6268-5282КоробоваA. Г.KorobovaA. G.

125167, г. Москва

ResearcherID: M-6469-2014

Moscow, 125167

ResearcherID: M-6469-2014

https://orcid.org/0000-0001- 9308-9259ФроловаИ. Н.FrolovaI. N.

125167, г. Москва

ResearcherID: M-7110-2014

Moscow, 125167

ResearcherID: M-7110-2014

https://orcid.org/0000-0001-8188-5557СавченкоВ. Г.SavchenkoV. G.ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава РоссииРоссияNational Research Center for HematologyRussian Federation201708032019621915Copyright © Охмат В.A., Клясова Г.A., Паровичникова E.Н., Троицкая В.В., Грибанова E.О., Мальчикова A.О., Коробова A.Г., Фролова И.Н., Савченко В.Г., 20192019Охмат В.A., Клясова Г.A., Паровичникова E.Н., Троицкая В.В., Грибанова E.О., Мальчикова A.О., Коробова A.Г., Фролова И.Н., Савченко В.Г.Okhmat V.A., Klyasova G.A., Parovichnikova E.N., Troitskaya V.V., Gribanova E.O., Malchikova A.O., Korobova A.G., Frolova I.N., Savchenko V.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.htjournal.ru/jour/article/view/52

Цель исследования – изучить спектр и этиологию инфекционных осложнений у больных острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ) на разных этапах химиотерапии. В проспективное исследование (2013–2015 гг.) было включено 66 больных впервые выявленными ОМЛ в возрасте 17–64 лет (медиана 39 лет), которым было проведено 208 курсов (94 курса индукции и 114 курса консолидации). Период наблюдения за больными составил 180 дней. Большинство больных (89%) были переведены из других стационаров и при поступлении находились в тяжелом состоянии: статус 3–4 балла по шкале ECOG был у 65% больных, гиперлейкоцитоз – у 33%, а тяжелые инфекционные осложнения (пневмония у 21%, инфекция мягких тканей у 17%) – у 38%. Среднее число эпизодов инфекции на одного больного составило 2,9 (1–4). Инфекции возникли в 93% курсах химиотерапии, из них в 98% в индукции и 93% в консолидации (ОШ 5,9; p = 0,01). Ведущим показанием к назначению антибиотиков была клинически доказанная инфекция (44%), реже выявляли лихорадку неясной этиологии (39%) и бактериемию (17%). В этиологии бактериемии грамотрицательные бактерии преобладали над грамположительными (53% против 47%). Ведущими возбудителями бактериемии были Escherichia coli (25%) и Streptococcus группы «viridans» (22%). Среди энтеробактерий (n = 12) продукция β-лактамаз расширенного спектра определялась у 42% изолятов. Частота инвазивных микозов (доказанный, вероятный, возможный) составила 23%. В структуре инвазивных микозов первую позицию занимал инвазивный аспергиллез (60%) с частотой 14% (в индукции 9%, в консолидации 6%). Таким образом, инфекционные осложнения преобладали в индукции и консолидации и были обусловлены как бактериями, так и грибами. В эру расширения диагностических возможностей среди показаний к назначению антибиотиков ведущей была клинически доказанная инфекция, далее следовала лихорадка неясной этиологии и микробиологически доказанная инфекция.

The aim of the study is to evaluate the spectrum and epidemiology of infectious complications in patients with acute myeloid leukemia (AML) during induction and consolidation chemotherapy. Prospective study (2013–2015) included 66 patients with de novo AML (median age: from 39 (17–64) years. Patients received 208 chemotherapy courses (94 inductions, 114 consolidations). Patients were followed up for 180 days. Most patients were admitted from other hospitals (89%). On admission hyperleukocytosis was revealed in 33% of patients, ECOG score 3–4 points had 65% of patients, 38% of patients had severe infections, including pneumonia (21%) and cellulitis (17%). The mean number of febrile neutropenic episodes (FNE) per patient was 2.9 (1–4). FNE occurred in 93% of chemotherapy courses (98% of induction chemotherapy and 93% of consolidation chemotherapy; OR = 5.9; p = 0.01). The majority of FNE were attributable to clinically documented infections (44%), followed by fever of unknown origin (39%) and bloodstream infection (BSI) (17%). Gram-negative and Gram-positive bacteria accounted for 53% and 47% of BSI pathogens, consequently. Most prevalent BSI isolates were Escherichia coli (25%) and Streptococcus viridans (22%). Among Enterobacteriacae (n = 12) the production of β-lactamases of the extended spectrum was detected in 42% of positive isolates. Invasive mycoses (IM) were in 23% of patients. Invasive aspergillosis (IA) was the most frequent (60% of all invasive mycoses) (14% in the induction – 9%, 6% in the consolidation). Thus, infection complications were dominated both in the induction and consolidation and were caused by bacteria and fungi.

фебрильная нейтропенияострый лейкозбактериемияинвазивный микозfebrile neutropeniaacute leukemiabloodstream infectioninvasive mycosesReferencesRolston K.V.I., Raad I., Whimbey E., Bodey G.P. The changing spectrum of bacterial infections in febrile neutropenic patients. In: Klastersky J.A., eds. Febrile Neutropenia. Berlin: Springer; 1997: 53–6. doi: 10.1007/978-3-642-60443-0.Rolston K.V.I., Raad I., Whimbey E., Bodey G.P. The changing spectrum of bacterial infections in febrile neutropenic patients. In: Klastersky J.A., eds. Febrile Neutropenia. Berlin: Springer; 1997: 53–6. doi: 10.1007/978-3-642-60443-0.Клясова Г.А., Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Исаев В.Г., Толкачева Т.В., Маслова Е.Р. и др. Эмпирическая антимикробная терапия у больных острыми лейкозами: итоги многоцентрового исследования. Терапевтический архив. 1998; 70(7): 15–21.Klyasova G.A., Savchenko V.G., Parovichnikova E.N., Isaev V.G., Tolkacheva, T.V., Maslova E.R., et al. Empirical antibiotic therapy in patients with acute leukemia: results of a multicenter trial. Therapeutic archive. Russian Journal (Terapevticheskiy arkhiv). 1998; 70(7): 15–21. (in Russian)Клясова Г.А. Инфекции при гемобластозах и депрессиях кроветворения: клиника, диагностика и лечение: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М.; 2009.Klyasova G. A. Infections in patients with hematological malignancies: clinical features, diagnosis and treatment. Dis. Moscow; 2009. (in Russian)Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Афанасьев Б.В., Грицаев С.В., Семочкин С.В., Бондаренко С.Н. и др. Клинические рекомендации российских экспертов по лечению больных острыми миелоидными лейкозами в возрасте моложе 60 лет. Терапевтический архив. 2014; 86(7): 4–13.Savchenko V.G., Parovichnikova E.N., Afanasyev B.V., Gritsaev S.V., Semochkin S.V., Bondarenko S.N., et al. Russian experts’ clinical guidelines for acute myeloid leukemia treatment in patients less than 60 years of age. Therapeutic archive. Russian Journal (Terapevticheskiy arkhiv). 2014; 86(7): 4–13. (in Russian)Oken M.M., Creech R.H., Tormey D.C., Horton J., Davis T.E., McFadden E.T., et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am. J. Clin. Oncol. 1982; 5(6): 649–55.Oken M.M., Creech R.H., Tormey D.C., Horton J., Davis T.E., McFadden E.T., et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am. J. Clin. Oncol. 1982; 5(6): 649–55.Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам (Методические указания МУК 4.21890-04). Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2004; 6(4): 306–59.Guidelines for Susceptibility testing of microorganisms to antibacterial agents. Clinical Microbiology and antimicrobial chemotherapy. Russian Journal (Klinicheskaya Mikrobiologiya i Antimikrobnaya Himioterapiya). 2004; 6(4): 306–59. (in Russian)De Pauw B., Walsh T.J., Donnelly J.P., Stevens, D.A., Edwards J.E., Calandra T., et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European organization for research and treatment of cancer/invasive fungal infections cooperative group and the national institute of allergy and infectious diseases mycoses study group (EORTC/MSG) consensus group. Clin. Infect. Dis. 2008; 46(12): 1813–21. doi:10.1086/588660.De Pauw B., Walsh T.J., Donnelly J.P., Stevens, D.A., Edwards J.E., Calandra T., et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European organization for research and treatment of cancer/invasive fungal infections cooperative group and the national institute of allergy and infectious diseases mycoses study group (EORTC/MSG) consensus group. Clin. Infect. Dis. 2008; 46(12): 1813–21. doi:10.1086/588660.Bodey G.P., Rodriguez V., Chang, H.Y., Narboni G. Fever and infection in leukemic patients. A study of 494 consecutive patients. Cancer. 1978; 41(4): 1610–22. doi:10.1002/1097-0142(197804)41:4<1610::AIDCNCR2820410452>3.0.CO;2-B.Bodey G.P., Rodriguez V., Chang, H.Y., Narboni G. Fever and infection in leukemic patients. A study of 494 consecutive patients. Cancer. 1978; 41(4): 1610–22. doi:10.1002/1097-0142(197804)41:4<1610::AIDCNCR2820410452>3.0.CO;2-B.Pizzo P.A., Robichaud K.J., Wesley R., Commers J.R. Fever in the pediatric and young adult patient with cancer: a prospective study of 1001 episodes. Medicine. 1982; 61(3): 153–65.Pizzo P.A., Robichaud K.J., Wesley R., Commers J.R. Fever in the pediatric and young adult patient with cancer: a prospective study of 1001 episodes. Medicine. 1982; 61(3): 153–65.Pagano L., Caira M., Rossi G., Tumbarello M., Fanci R., Garzia M.G., et al. A prospective survey of febrile events in hematological malignancies. Ann. Hematol. 2012; 91(5): 767–74. doi: 10.1007/s00277-011-1373-2.Pagano L., Caira M., Rossi G., Tumbarello M., Fanci R., Garzia M.G., et al. A prospective survey of febrile events in hematological malignancies. Ann. Hematol. 2012; 91(5): 767–74. doi: 10.1007/s00277-011-1373-2.Pagano L., Caira M., Nosari A., Rossi G., Viale P., Aversa F., et al. Etiology of febrile episodes in patients with acute myeloid leukemia: results from the Hema e-Chart Registry. Arch. Intern. Med. 2011; 171(16): 1502–3.Pagano L., Caira M., Nosari A., Rossi G., Viale P., Aversa F., et al. Etiology of febrile episodes in patients with acute myeloid leukemia: results from the Hema e-Chart Registry. Arch. Intern. Med. 2011; 171(16): 1502–3.Di Blasi R., Lewis E.R., Busca A., Candoni A., Caramatti C., Cattaneo C., et al. Seifem B 2012. A prospective, multicentric, observational study on febrile events in acute lymphoblastic leukaemia. In: Infections in patients with cancer and/or stem cell transplantation: Proc. 25th European Congress of Clin. Microbriol. Infect. Dis. 2015, Apr. 25–28; Copenhagen. Available at: https://www.escmid.org/escmid_publications/escmid_elibrary/material/?mid=21027 (accessed 12 Jan 2017).Di Blasi R., Lewis E.R., Busca A., Candoni A., Caramatti C., Cattaneo C., et al. Seifem B 2012. A prospective, multicentric, observational study on febrile events in acute lymphoblastic leukaemia. In: Infections in patients with cancer and/or stem cell transplantation: Proc. 25th European Congress of Clin. Microbriol. Infect. Dis. 2015, Apr. 25–28; Copenhagen. Available at: https://www.escmid.org/escmid_publications/escmid_elibrary/material/?mid=21027 (accessed 12 Jan 2017).Mikulska M., Viscoli C., Orasch C., Livermore D.M., Averbuch D., Cordonnier C., et al. Aetiology and resistance in bacteraemias among adult and paediatric haematology and cancer patients. J. Infect. 2013; 68(4): 321—31. doi: 10.1016/j.jinf.2013.12.006.Mikulska M., Viscoli C., Orasch C., Livermore D.M., Averbuch D., Cordonnier C., et al. Aetiology and resistance in bacteraemias among adult and paediatric haematology and cancer patients. J. Infect. 2013; 68(4): 321—31. doi: 10.1016/j.jinf.2013.12.006.Kara Ö., Zarakolu P., Aşçioğlu S., Etgül S., Uz B., Büyükaşik Y., et al. Epidemiology and emerging resistance in bacterial bloodstream infections in patients with hematologic malignancies. Infect. Dis. 2015; 47(10): 686–93. doi:10.3109/23744235.2015.1051105.Kara Ö., Zarakolu P., Aşçioğlu S., Etgül S., Uz B., Büyükaşik Y., et al. Epidemiology and emerging resistance in bacterial bloodstream infections in patients with hematologic malignancies. Infect. Dis. 2015; 47(10): 686–93. doi:10.3109/23744235.2015.1051105.Trecarichi E.M., Pagano L., Candoni A., Pastore D., Cattaneo C., Fanci R., et al. Current epidemiology and antimicrobial resistance data for bacterial bloodstream infections in patients with hematologic malignancies: an Italian multicentre prospective survey. Clin. Microbiol. Infect. 2015; 21(4): 337–43. doi:10.1016/j.cmi.2014.11.022.Trecarichi E.M., Pagano L., Candoni A., Pastore D., Cattaneo C., Fanci R., et al. Current epidemiology and antimicrobial resistance data for bacterial bloodstream infections in patients with hematologic malignancies: an Italian multicentre prospective survey. Clin. Microbiol. Infect. 2015; 21(4): 337–43. doi:10.1016/j.cmi.2014.11.022.Клясова Г.А., Сперанская Л.Л., Миронова А.В., Масчан М.А., Байдильдина Д.Д., Верещагина С.А. и др. Возбудители сепсиса у иммунокомпрометированных больных: структура и проблемы антибиотикорезистентности (результаты многоцентрового исследования). Гематология и трансфузиология. 2007; 52(1): 11–8.Klyasova G.A., Speranskaya L.L., Mironova A.V., Maschan M.A., Baydildina D.D., Vereshchagina S.A., et al. The pathogens causing sepsis in immunocompromized patients: structure and problems of antibiotic resistance. Results of a multi-center cooperative study. Hematology and Transfusiology. Russian Journal (Gematologiya i transfusiologiya). 2007; 52(1): 11–8. (in Russian)Панина М.В., Клясова Г.А., Новичкова Г.А., Мякова Н.В., Литвинов Д.В., Байдильдина Д.Д. и др. Этиологическая структура бактериемий у детей с онкогематологическими заболеваниями и депрессиями кроветворения в многопрофильной больнице «университетского» типа. Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2014; 13(3): 49–56.Panina M.V., Klyasova G.A., Novichkova G.A., Myakova N.V., Litvinov D.V., Baidildina D.D., et al. Etiological structure of bacteremias in children with oncohematological diseases and bone marrow failure syndromes in a “University type” multiprofile hospital. Pediatric Haematology, Oncology and Immunopatology. Russian Journal (Voprosy Gematologii, Onkologii i Immunopatologii v Pediatri)i. 2014; 13(3): 49–56. (in Russian)Хрульнова С.А., Федорова А.В., Клясова Г.А. Гены вирулентности у штаммов Enterococcus spp., выделенных из гемокультуры у больных опухолями системы крови в России. Иммунопатология, Аллергология, Инфектология. 2016; 1: 78–82. doi: 10.14427/jipai.2016.1.78 .Khrulnova S.A., Fedorova A.V., Klyasova G.A. Virulence genes in Enterococcus spp. strains, isolated from blood cultures of patients with hematological malignancies in Russia. Immunopathology, Allergology, Infectology. Russian Journal. 2016; 1: 78–82. doi:10.14427/ jipai.2016.1.78. (in Russian)Brilliantova A.N., Kliasova G.A., Mironova A.V., Tishkov V.I., Novichkova G.A., Bobrynina V.O., et al. Spread of vancomycin-resistant Enterococcus faecium in two haematological centres in Russia. Int. J. Antimicrob. Agents. 2010; 35(2): 177–81. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2009.10.006.Brilliantova A.N., Kliasova G.A., Mironova A.V., Tishkov V.I., Novichkova G.A., Bobrynina V.O., et al. Spread of vancomycin-resistant Enterococcus faecium in two haematological centres in Russia. Int. J. Antimicrob. Agents. 2010; 35(2): 177–81. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2009.10.006.Pagano L., Caira M., Candoni A., Offidani M., Fianchi L., Martino B., et al. The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies: the SEIFEM-2004 study. Haematologica. 2006; 91(8): 1068–75.Pagano L., Caira M., Candoni A., Offidani M., Fianchi L., Martino B., et al. The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies: the SEIFEM-2004 study. Haematologica. 2006; 91(8): 1068–75.Клясова Г.А., Блохина Е.В., Грачева А.Н., Кравченко С.К., Паровичникова Е.Н., Охмат В.А. и др. Факторы, влияющие на излечение у больных гемобластозами и кандидемией. Терапевтический архив. 2015; 87(7): 77–87.Klyasova G.A., Blokhina E.V., Gracheva A.N., Kravchenko S.K., Parovichnikova E.N., Okhmat V.A., et al. Factors influencing recovery in patients with hemoblastoses and candidemia. Therapeutic archive. Russian Journal (Terapevticheskiy arkhiv). 2015; 87(7): 77–87. (in Russian)Nucci M., Garnica M., Gloria A.B., Lehugeur D.S., Dias V.C., Palma L.C., et al. Invasive fungal diseases in haematopoietic cell transplant recipients and in patients with acute myeloid leukaemia or myelodysplasia in Brazil. Clin. Microbiol. Infect. 2013; 19(8): 745–51. doi: 10.1111/1469-0691.12002.Nucci M., Garnica M., Gloria A.B., Lehugeur D.S., Dias V.C., Palma L.C., et al. Invasive fungal diseases in haematopoietic cell transplant recipients and in patients with acute myeloid leukaemia or myelodysplasia in Brazil. Clin. Microbiol. Infect. 2013; 19(8): 745–51. doi: 10.1111/1469-0691.12002.Клясова Г.А., Охмат В.А., Васильева В.А., Попова М.О., Капорская Т.С., Свешникова Ю.В. и др. Инвазивные микозы у больных острыми лейкозами и у реципиентов гемопоэтических стволовых клеток. Результаты многоцентрового проспективного наблюдательного исследования в России (RIFI). Гематология и трансфузиология. 2016; 61(1, Suppl. 1): 19.Klyasova G.A., Okhmat V.A., Vasilyeva V.A., Popova M.O., Kaporskaya T.S., Sveshnikova U.V., et al. Invasive mycoses in patients with acute leukemia and hematopoietic stem cell transplant recipients. Results of prospective observational multicenter study in Russia (RIFI). Hematology and Transfusiology. Russian Journal (Gematologiya i transfusiologiya). 2016; 61(1, Suppl. 1): 19. (in Russian)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.