bloodjourГематология и трансфузиологияRussian journal of hematology and transfusiology0234-57302411-3042ООО Издательский дом «Практика»10.18821/0234-5730-2016-61-1-4-10bloodjour-6Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESПерсонализация терапии хронического миелолейкоза – прогностическое значение индивидуальной динамики уровня BCR-ABLPersonalization of chronic myelogenous leukemia treatment – prognostic value of the individual rate of BCR-ABL level declinehttps://orcid.org/0000-0001-6552-8023ФоминыхМ. С.FominykhM. S.

Фоминых Михаил Сергеевич - младший научный сотрудник

191024, г. Санкт-Петербург

Fominykh Mikhail S., MD, PhD, research assistant

St.Petersburg, 191024

m.s.fominyh@gmail.comАбдулкадыровК. М.AbdulkadyrovK. M.

191024, г. Санкт-Петербург

https://orcid.org/0000-0001-9947-2371ТуркинаА. Г.TurkinaA. G.

Moscow, 125167

https://orcid.org/0000-0003-3536-0770ШуваевВ. А.ShuvaevV. A.

191024, г. Санкт-Петербург

https://orcid.org/0000-0001-5958-0490МартынкевичИ. С.MartynkevichI. S.

191024, г. Санкт-Петербург

https://orcid.org/0000-0002-9881-6221ЦаурГ. А.TsaurG. A.

620149, г. Екатеринбург;

620026, г. Екатеринбург

Ekaterinburg, 620149;

Ekaterinburg, 620926

БедеракН. В.BederakN. V.

Ekaterinburg, 620137

https://orcid.org/0000-0001-6423-1789ЧелышеваЕ. Ю.ChelyshevaE. Yu.

125167, г. Москва

Moscow, 125167

https://orcid.org/0000-0001-5393-0816ШуховО. А.ShukhovO. A.

125167, г. Москва

Moscow, 125167

https://orcid.org/0000-0003-2530-808XАбдуллаевА. О.AbdullaevA. O.УдальеваВ. Ю.UdalevaV. Yu.

191024, г. Санкт-Петербург

ЗотоваИ. И.ZotovaI. I.

191024, г. Санкт-Петербург

https://orcid.org/0000-0002-1384-1621ШихбабаеваД. И.ShikhbabaevaD. I.

191024, г. Санкт-Петербург

https://orcid.org/0000-0003-0051-2121ПолушкинаЛ. Б.PolushkinaL. B.

191024, г. Санкт-Петербург

https://orcid.org/0000-0001-5450-2944ИвановаМ. П.IvanovaM. P.

191024, г. Санкт-Петербург

https://orcid.org/0000-0002-6052-6472ПетроваЕ. В.PetrovaE. V.

191024, г. Санкт-Петербург

https://orcid.org/0000-0003-1428-3059МартыненкоЛ. С.MartynenkoL. S.

191024, г. Санкт-Петербург

КлеинаЕ. В.KleinaE. V.

191024, г. Санкт-Петербург

https://orcid.org/0000-0002-0107-6184ЦыбаковаН. Ю.TsybakovaN. Yu.

191024, г. Санкт-Петербург

ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии» ФМБАРоссияRussian Research Institute of Hematology and TransfusiologyRussian FederationФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава РоссииРоссияNational Research Center for HematologyRussian FederationГБУЗ Свердловской области «Областная детская клиническая больница №1»; ГАУЗ Свердловской области «Институт медицинских клеточных технологий»РоссияRegional Children’s Clinical Hospital No. 1; Ekaterinburg Institute of Medical Cell TechnologiesRussian FederationМБУ «Центральная городская больница №7»РоссияMunicipal Central Hospital No. 7Russian FederationФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава РоссииРоссияNationalResearch Center for HematologyRussian Federation201622022019611410Copyright © Фоминых М.С., Абдулкадыров К.М., Туркина А.Г., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С., Цаур Г.А., Бедерак Н.В., Челышева Е.Ю., Шухов О.А., Абдуллаев А.О., Удальева В.Ю., Зотова И.И., Шихбабаева Д.И., Полушкина Л.Б., Иванова М.П., Петрова Е.В., Мартыненко Л.С., Клеина Е.В., Цыбакова Н.Ю., 20192019Фоминых М.С., Абдулкадыров К.М., Туркина А.Г., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С., Цаур Г.А., Бедерак Н.В., Челышева Е.Ю., Шухов О.А., Абдуллаев А.О., Удальева В.Ю., Зотова И.И., Шихбабаева Д.И., Полушкина Л.Б., Иванова М.П., Петрова Е.В., Мартыненко Л.С., Клеина Е.В., Цыбакова Н.Ю.Fominykh M.S., Abdulkadyrov K.M., Turkina A.G., Shuvaev V.A., Martynkevich I.S., Tsaur G.A., Bederak N.V., Chelysheva E.Y., Shukhov O.A., Abdullaev A.O., Udaleva V.Y., Zotova I.I., Shikhbabaeva D.I., Polushkina L.B., Ivanova M.P., Petrova E.V., Martynenko L.S., Kleina E.V., Tsybakova N.Y.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.htjournal.ru/jour/article/view/6

Актуальность. Больные хроническим миелолейкозом представляют собой гетерогенную группу. В настоящее время наиболее актуальной проблемой в терапии заболевания является ее персонализация, основанная на индивидуальных характеристиках больного. Цель исследования – изучение индивидуального прогностического значения скорости снижения уровня BCR-ABL в течение первых 3 мес терапии ингибиторами тирозинкиназ. Материал и методы. В исследование включены 54 больных хроническим миелолейкозом в хронической фазе. В качестве терапии 1-й линии больные получали: иматиниб 400 мг/сут (n = 41), нилотиниб 600 мг/сут (n = 12), дазатиниб (n = 1). Уровень относительной экспрессии BCR-ABL гена определяли по международной шкале в момент диагностики, через 3, 6 и 12 мес терапии ингибиторами тирозинкиназ. Оценивали соотношение уровней экспрессии BCR-ABL через 3 мес терапии и в момент диагностики, частоту достижения больными раннего молекулярного ответа через 3 мес лечения (BCR-ABL не более 10%) и большой молекулярный ответ (БМО) через 12 мес терапии, а также соотношение уровня экспрессии BCR-ABL через 3 мес и уровня, достигнутому к 1-му месяцу терапии. Результаты. У 26 (76,5%) из 34 больных с соотношением уровней BCR-ABL через 3 мес терапии и в момент диагностики меньше 0,1 был достигнут БМО к 12-му месяцу терапии, и только у 9 (45%) из 20 больных с соотношением больше 0,1 был достигнут оптимальный ответ на 1 год терапии (p = 0,02). Соотношение уровня экспрессии через 3 мес к уровню через 1 мес также показало, что у 5 (83,3%) из 6 больных с соотношением меньше 0,1 был достигнут БМО на 1 год терапии, при этом только 1 (16,7%) больной с соотношением больше 0,1 достиг оптимального ответа (p = 0,04). При сравнении этих данных с группой больных, достигших раннего молекулярного ответа через 3 мес терапии (BCR-ABL менее 10% IS), получены следующие результаты: 33 (71,7%) из 46 больных с уровнем BCR-ABL не более 10% достигли БМО к 12-му месяцу лечения, и 2 (25%) из 8 больных с уровнем BCR-ABL более 10% достигли БМО на 1 год терапии (p = 0,02). При использовании для прогнозирования достижения оптимального ответа соотношения уровня BCR-ABL через 3 мес терапии к начальному уровню терапии среди больных с ранним молекулярным ответом (BCR-ABL не более 10% на 3 мес терапии) дополнительно были выявлены 5 больных с плохим прогнозом заболевания, которые не достигли БМО к 12-му месяцу. Индивидуальная скорость снижения уровня BCR-ABL в течение первых 3 мес терапии по отношению к начальному индивидуальному уровню может быть использована как прогностический маркер вероятности достижения БМО через 12 мес терапии.

Relevance. Chronic myelogenous leukemia (CML) patients represent the heterogeneous group. Several studies in recent years were aimed to personalize treatment based on individual patients characteristics. Aim of study. The aim of our study was to assess prognostic value of individual BCR-ABL decline rate in the first three months of CML therapy to predict optimal response. Patients and methods. Fifty-four patients with chronic phase CML were included in the study. Forty-one patients started treatment with Imatinib 400 mg/day, 12 patients started with Nilotinib 600 mg/day and 1 patient started with Dasatinib 100 mg/day. BCR-ABL level was determined by International Scale at the moment of diagnosis and after 3, 6 and 12 months with ITK therapy. The ratio of BCR-ABL levels at 3 months to baseline for each patient, frequency of the achievement of the early molecular response at 3 months (10% by IS) and MMR at 12 months were assessed; in addition, we calculated ratio of BCR-ABL levels at 3 months to BCR-ABL levels at 1 month. Twenty-six out of 34 patients (76.5%) with ratio of BCR-ABL levels at 3 months to baseline below than 0,1 achieved MMR at 12 months, while only 9 out of 20 patients (45%) with ratio more than 0,1 had optimal response (p = 0.02). Ratio of BCR-ABL levels at 3 months to BCR-ABL levels at 1 month showed much better results with the same (0.1) cut-off value – 5 out of 6 patients (83.3%) with ratio BCR-ABL levels at 3 months to BCR-ABL levels at 1 month below than 0.1, while only the 1 patient (16.7%) with ratio more than 0.1 achieved optimal response (p = 0.04), respectively. Application of early molecular response at 3 months (10% by IS) yielded worse discrimination results: 33 of 46 (71.7%) patients with BCR-ABL level ≤ 10% at 3 months, whereas 2 of 8 (25%) patients with BCR-ABL > 10% had MMR at 1 year (p = 0.02), respectively. Furthermore, application of our ratio cut-off value in patients with early molecular response (BCR-ABL level ≤ 10% at 3 months) allowed us to reveal additional 5 high-risk patients who have not reached MMR after 1 year of therapy. Conclusion. Our study showed that individual BCR-ABL level decline rate estimated in the first three months of CML therapy from the baseline to the level measured at 3 months might be useful as an optimal predictor of outcome for CML patients (MMR after 1 year of treatment).

хронический миелолейкозиндивидуализация терапииингибиторы тирозинкиназBCR-ABLбольшой молекулярный ответchronic myeloid leukemiaindividualization of therapytyrosine kinase inhibitorsBCR-ABLmajor molecular responseReferencesDeininger M., O’Brien S.G., Guilhot F., Goldman J.M., Hochhaus A., Hughes T.P., et al. International randomized study of interferon vs STI571 (IRIS) 8-year follow up: sustained survival and low risk for progression or events in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) treated with imatinib. 51st Annual Meeting of the American Society of Hematology. ASH Annual Meeting (Abstracts). Blood. 2009; 114(22): 462. Abstr. 1126. https://ash.confex.com/ash/2009/webprogram/Paper23968.htmlDeininger M., O’Brien S.G., Guilhot F., Goldman J.M., Hochhaus A., Hughes T.P., et al. International randomized study of interferon vs STI571 (IRIS) 8-year follow up: sustained survival and low risk for progression or events in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) treated with imatinib. 51st Annual Meeting of the American Society of Hematology. ASH Annual Meeting (Abstracts). Blood. 2009; 114(22): 462. Abstr. 1126. https://ash.confex.com/ash/2009/webprogram/Paper23968.htmlHanfstein B., Muller M.C., Hehlmann R., Erben P., Lauseker. M., Fabarius A., et al. Early molecular and cytogenetic response is predictive for long-term progression-free and overall survival in chronic myeloid leukemia (CML). Leukemia. 2012; 26(9): 2096–102.Hanfstein B., Muller M.C., Hehlmann R., Erben P., Lauseker. M., Fabarius A., et al. Early molecular and cytogenetic response is predictive for long-term progression-free and overall survival in chronic myeloid leukemia (CML). Leukemia. 2012; 26(9): 2096–102.Челышева Е.Ю., Шухов О.А., Лазарева О.В., Туркина А.Г. Мутации киназного домена гена BCR-ABL при хроническом миелолейкозе. Клиническая онкогематология. 2012; 1(5): 13–21.Chelysheva E.Yu., Shukhov O.A., Lazareva O.V., Turkina A.G. BCR-ABL kinase domain mutations in chronic myeloid leukemia. Clinical Oncohematology. Basic Research and Clinical Practice (Klinicheskaya onkogematologiya). 2012; 5(1): 13–21. (in Russian)Quintás-Cardama A., Kantarjian H.M., Cortes J.E. Mechanisms of primary and secondary resistance to imatinib in chronic myeloid leukemia. Cancer Control. 2009; 16(2): 122–31.Quintás-Cardama A., Kantarjian H.M., Cortes J.E. Mechanisms of primary and secondary resistance to imatinib in chronic myeloid leukemia. Cancer Control. 2009; 16(2): 122–31.Saussele S., Lauseker M., Gratwohl A., Beelen D.W., Bunjes D., Schwerdtfeger R., et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo SCT) for chronic myeloid leukemia in the imatinib era: evaluation of its impact within a subgroup of the randomized German CML Study IV. Blood. 2010; 115(10): 1880–5.Saussele S., Lauseker M., Gratwohl A., Beelen D.W., Bunjes D., Schwerdtfeger R., et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo SCT) for chronic myeloid leukemia in the imatinib era: evaluation of its impact within a subgroup of the randomized German CML Study IV. Blood. 2010; 115(10): 1880–5.Sokal J.E., Cox E.B., Baccarani M., Tura S., Gomez G.A., Robertson J.E., et al. Prognostic discrimination in “good-risk” chronic granulocytic leukemia. Blood. 1984; 63(4): 789–99.Sokal J.E., Cox E.B., Baccarani M., Tura S., Gomez G.A., Robertson J.E., et al. Prognostic discrimination in “good-risk” chronic granulocytic leukemia. Blood. 1984; 63(4): 789–99.Hasford J., Pfrrmann M., Hehlmann R.. Allan N.C., Baccarani M., Kluin-Nelemans J.C., et al. A new prognostic score for survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with interferon alfa. Writing Committee for the Collaborative CML Prognostic Factors Project Group. J. Natl. Cancer Inst. 1998; 90(11): 850.Hasford J., Pfrrmann M., Hehlmann R.. Allan N.C., Baccarani M., Kluin-Nelemans J.C., et al. A new prognostic score for survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with interferon alfa. Writing Committee for the Collaborative CML Prognostic Factors Project Group. J. Natl. Cancer Inst. 1998; 90(11): 850.Hasford J., Baccarani M., Hoffmann V., Guilhot J., Saussele S., Rosti G., et al. Predicting complete cytogenetic response and subsequent progression-free survival in 2060 patients with CML on imatinib treatment: the EUTOS score. Blood. 2011; 118(3): 686–92.Hasford J., Baccarani M., Hoffmann V., Guilhot J., Saussele S., Rosti G., et al. Predicting complete cytogenetic response and subsequent progression-free survival in 2060 patients with CML on imatinib treatment: the EUTOS score. Blood. 2011; 118(3): 686–92.Baccarani M., Cortes J., Pane F., Niederwieser D., Saglio G., Apperley J.F., et al.; European LeukemiaNet. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. J. Clin. Oncol. 2009; 27(35): 6041–51. doi: 10.1200/JCO.2009.25.0779.Baccarani M., Cortes J., Pane F., Niederwieser D., Saglio G., Apperley J.F., et al.; European LeukemiaNet. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. J. Clin. Oncol. 2009; 27(35): 6041–51. doi: 10.1200/JCO.2009.25.0779.Baccarani M., Deininger M.W., Rosti G., Hochhaus A., Soverini S., Apperley J.F., et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013; 122(6): 872–84. doi: 10.1182/blood-2013-05-501569.Baccarani M., Deininger M.W., Rosti G., Hochhaus A., Soverini S., Apperley J.F., et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013; 122(6): 872–84. doi: 10.1182/blood-2013-05-501569.Абдулкадыров К.М., Абдуллаев А.О, Авдеева Л.Б., Афанасьев Б.В., Виноградова Е.Ю., Виноградова О.Ю., и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и терапии хронического миелолейкоза. Вестник гематологии. 2013; 9(3): 4–47.Abdulkadyrov K.M., Abdullaev A.O., Avdeeva L.B., Afanasyev B.V., Vinogradova E.Y., Vinogradova O.Y., et al. Federal clinical guidelines for chronic myelogenous leukemia diagnosis and treatment. Journal of Hematology.Russian Journal (Vestnik gematologii). 2013; 9(3): 4–47. (in Russian)Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. Стратегия терапии хронического миелолейкоза: возможности и перспективы. Терапевтический архив. 2013; 7: 4–9.Turkina A.G., Chelysheva E.Y. Therapeutic strategy for chronic myeloid leukemia: possibilities and prospects. Terapevticheskiy arkhiv. 2013; 7: 4–9. (in Russian).Marin D., Milojkovic D., Olavarria E., Khorashad J.S., de Lavallade H. Reid A.G., et al. European LeukemiaNet criteria for failure or suboptimal response reliably identify patients with CML in early chronic phase treated with imatinib whose eventual outcome is poor. Blood. 2008; 112(12): 4437–44. doi: 10.1182/blood-2008-06-162388.Marin D., Milojkovic D., Olavarria E., Khorashad J.S., de Lavallade H. Reid A.G., et al. European LeukemiaNet criteria for failure or suboptimal response reliably identify patients with CML in early chronic phase treated with imatinib whose eventual outcome is poor. Blood. 2008; 112(12): 4437–44. doi: 10.1182/blood-2008-06-162388.Hanfstein B., Shlyakhto V., Lauseker M., Hehlmann R., Saussele S., Dietz S., et al.; SAKK and the German CML Study Group. Velocity of early BCR-ABL transcript elimination as an optimized predictor of outcome in chronic myeloid leukemia (CML) patients in chronic phase on treatment with imatinib. Leukemia. 2014; 28(10): 1988–92. doi: 10.1038/leu.2014.153.Hanfstein B., Shlyakhto V., Lauseker M., Hehlmann R., Saussele S., Dietz S., et al.; SAKK and the German CML Study Group. Velocity of early BCR-ABL transcript elimination as an optimized predictor of outcome in chronic myeloid leukemia (CML) patients in chronic phase on treatment with imatinib. Leukemia. 2014; 28(10): 1988–92. doi: 10.1038/leu.2014.153.Branford S., Yeung D.T., Parker W.T., Roberts N.D., Purins L., Braley J.A., et al. Prognosis for patients with CML and >10% BCR-ABL1 after 3 months of imatinib depends on the rate of BCR-ABL1 decline. Blood. 2014; 124(4): 511–8. doi: 10.1182/blood-2014-03-566323.Branford S., Yeung D.T., Parker W.T., Roberts N.D., Purins L., Braley J.A., et al. Prognosis for patients with CML and >10% BCR-ABL1 after 3 months of imatinib depends on the rate of BCR-ABL1 decline. Blood. 2014; 124(4): 511–8. doi: 10.1182/blood-2014-03-566323.Pepe M.S. The statistical evaluation of medical tests for classifcation and prediction. Oxford University Press; 2003.Pepe M.S. The statistical evaluation of medical tests for classifcation and prediction. Oxford University Press; 2003.Shuvaev V., Fominykh M., Martynkevich I., Tsaur G., Bederak N., Chelysheva E., et al. Prognostic value of the rate of BCRABL decline for patients with chronic myelogenous leukemia in chronic phase on tyrosine kinase inhibitors treatment. (56th ASH Annual Meeting Abstracts). 2014; 124(21): Abstr. 3148.Shuvaev V., Fominykh M., Martynkevich I., Tsaur G., Bederak N., Chelysheva E., et al. Prognostic value of the rate of BCRABL decline for patients with chronic myelogenous leukemia in chronic phase on tyrosine kinase inhibitors treatment. (56th ASH Annual Meeting Abstracts). 2014; 124(21): Abstr. 3148.Фоминых М.С., Шуваев В.А., Абдулкадыров К.М., Туркина А.Г., Мартынкевич И.С., Цаур Г.А. и др. Прогностическое значение снижения индивидуального уровня BCR-ABL в течение первых трех месяцев терапии для достижения большого молекулярного ответа у больных хроническим миелолейкозом в хронической фазе. Медицинская генетика. 2015; 14 (4, вып.154): 31–2.Fominykh M.S., Shuvaev V.A., Abdulkadyrov K.M. Turkina A.G., Martynkevich I.S., Tsaur G.A., et al. Prognostic value of the rate of individual BCR-ABL decline in the frst three months of treatment to achieve MMR in patients with chronic myelogenous leukemia in chronic phase. Journal Medical Genetics (Meditsinskaya genetika). 2015; 14 (4, Issue 154): 31–2. (in Russian)Fominykh M., Shuvaev V., Martynkevich I., Tsaur G., Bederak N., Chelysheva E., et al. The rate of BCR-ABL decline as an optimized predictor of outcome for patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase on treatment with tyrosine kinase inhibitors. Haematologica. 2015; 100 (Suppl. 1): 444.Fominykh M., Shuvaev V., Martynkevich I., Tsaur G., Bederak N., Chelysheva E., et al. The rate of BCR-ABL decline as an optimized predictor of outcome for patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase on treatment with tyrosine kinase inhibitors. Haematologica. 2015; 100 (Suppl. 1): 444.Khoury J., Guilhot F., Hughes T., Kim D., Cortes J. Dasatinib treatment for Philadelphia chromosome-positive leukemias practical considerations. Cancer. 2009; 115(7): 1381–4.Khoury J., Guilhot F., Hughes T., Kim D., Cortes J. Dasatinib treatment for Philadelphia chromosome-positive leukemias practical considerations. Cancer. 2009; 115(7): 1381–4.Quintás-Cardama A., Pires De Souza Santos F., Kantarjian H., O’Brien S., Faderl S., Awai A., et al. Dynamics and management of cytopenias associated with dasatinib therapy in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase after imatinib failure cancer. Cancer. 2009; 115(17): 3935–43.Quintás-Cardama A., Pires De Souza Santos F., Kantarjian H., O’Brien S., Faderl S., Awai A., et al. Dynamics and management of cytopenias associated with dasatinib therapy in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase after imatinib failure cancer. Cancer. 2009; 115(17): 3935–43.Jabbour E., Deininger M., Hochhaus A. Management of adverse events associated with tyrosine kinase inhibitors in the treatment of chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2011; 25(2): 201–10.Jabbour E., Deininger M., Hochhaus A. Management of adverse events associated with tyrosine kinase inhibitors in the treatment of chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2011; 25(2): 201–10.Quintás-Cardama A., Kantarjian H., O’Brien S., Borthakur G., Bruzzi J., Munden R., et al. Effusion in patients with chronic myelogenous leukemia treated with dasatinib after imatinib failure. J. Clin. Oncol. 2007; 25(25): 136–40.Quintás-Cardama A., Kantarjian H., O’Brien S., Borthakur G., Bruzzi J., Munden R., et al. Effusion in patients with chronic myelogenous leukemia treated with dasatinib after imatinib failure. J. Clin. Oncol. 2007; 25(25): 136–40.Jabbour E., Cortes J., Kantarjian H. Long-term outcomes in the second-line treatment of chronic myeloid leukemia. Cancer. 2011; 117(5): 897–906.Jabbour E., Cortes J., Kantarjian H. Long-term outcomes in the second-line treatment of chronic myeloid leukemia. Cancer. 2011; 117(5): 897–906.Nicolini F.E., Turkina A., Shen Z.-X., Gallagher N., Jootar S., Powell B.L., et al. Expanding Nilotinib Access in Clinical Trials (ENACT). Cancer. 2012; 118(1): 118–26.Nicolini F.E., Turkina A., Shen Z.-X., Gallagher N., Jootar S., Powell B.L., et al. Expanding Nilotinib Access in Clinical Trials (ENACT). Cancer. 2012; 118(1): 118–26.Kantarjian H.M., Shah N.P., Cortes J.E., Baccarani M., Agarwal M.B., Undurraga M.S., et al. Dasatinib or imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia: 2-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION). Blood. 2012; 119(5): 1123–9.Kantarjian H.M., Shah N.P., Cortes J.E., Baccarani M., Agarwal M.B., Undurraga M.S., et al. Dasatinib or imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia: 2-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION). Blood. 2012; 119(5): 1123–9.Shah N.P., Kantarjian H.M., Kim D.W., Rea D., Dorlhiac-Llacer P.E., Milone J.H., et al. Intermittent target inhibition with dasatinib 100 mg once daily preserves effcacy and improves tolerability in imatinib-resistant and -intolerant chronic-phase chronic myeloid leukemia. J. Clin. Oncol. 2008; 26(19): 3204–12. doi: 10.1200/JCO.2007.14.9260.Shah N.P., Kantarjian H.M., Kim D.W., Rea D., Dorlhiac-Llacer P.E., Milone J.H., et al. Intermittent target inhibition with dasatinib 100 mg once daily preserves effcacy and improves tolerability in imatinib-resistant and -intolerant chronic-phase chronic myeloid leukemia. J. Clin. Oncol. 2008; 26(19): 3204–12. doi: 10.1200/JCO.2007.14.9260.Murai K., Yamaguchi K., Ito S., Akagi T., Ogawa K., Mitsue I., et al. Velocity of Early BCR-ABL Transcript Elimination as an Optimized Predictor of Deep Molecular Response in Chronic Myeloid Leukemia patients in Chronic Phase on Treatment with Dasatinib. (57th ASH Annual Meeting. Abstracts), Blood. 2015; Abstract 4052. https://ash.confex.com/ash/2015/webprogram/Paper84000.htmlMurai K., Yamaguchi K., Ito S., Akagi T., Ogawa K., Mitsue I., et al. Velocity of Early BCR-ABL Transcript Elimination as an Optimized Predictor of Deep Molecular Response in Chronic Myeloid Leukemia patients in Chronic Phase on Treatment with Dasatinib. (57th ASH Annual Meeting. Abstracts), Blood. 2015; Abstract 4052. https://ash.confex.com/ash/2015/webprogram/Paper84000.html

The authors declare that there are no conflicts of interest present.