bloodjourГематология и трансфузиологияRussian journal of hematology and transfusiology0234-57302411-3042ООО Издательский дом «Практика»10.35754/0234-5730-2025-70-4-511-520bloodjour-695Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESКлиническая и лабораторная характеристика больных наследственным дефицитом фактора свертывания крови XII в российской популяцииClinical and laboratory characteristics of patients with congenital factor XII deficiency in the Russian populationhttps://orcid.org/0000-0002-6991-7437ЯковлеваЕ. В.YakovlevaE. V.

Яковлева Елена Владимировна*, кандидат медицинских наук, научный сотрудник, гематолог клинико-диагностического отделения гематологии и  нарушений гемостаза

125167, г. Москва

Elena V. Yakovleva, Cand. Sci. (Med.), Hematologist, Clinical and Diagnostic Department of Hematology and Hemostasis Disorders

125167, Moscow

hemophilia2012@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2204-5368ЩемелеваЕ. Ю.ShchemelevaE. Yu.

Щемелева Екатерина Юрьевна, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории генной инженерии

125167, г. Москва

Ekaterina Yu. Shchemeleva, Cand. Sci. (Biol.), Researcher, Laboratory of Genetic Engineering

125167, Moscow

katya-parva@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5669-3948СаломашкинаВ. В.SalomashkinaV. V.

Саломашкина Валентина Валерьевна, кандидат биологических наук, ведущий специалист лаборатории генной инженерии

125167, г. Москва

Valentina V. Salomashkina, Cand. Sci. (Biol.), Leading Researcher, Laboratory of Genetic Engineering

125167, Moscow

prodoljenie-banketa@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5752-8146ПшеничниковаО. С.PshenichnikovaO. S.

Пшеничникова Олеся Сергеевна, кандидат биологических наук, заведующая лабораторией генной инженерии

125167, г. Москва

Olesya S. Pshenichnikova, Cand. Sci. (Biol.), Head of Laboratory of Genetic Engineering

125167, Moscow

pshenichnikovaolesya@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-6043-6568СеливановаД. С.SelivanovaD. S.

Селиванова Дарья Сергеевна, научный сотрудник лаборатории генной инженерии

125167, г. Москва

Daria S. Selivanova, Researcher, Laboratory of Genetic Engineering

125167, Moscow

dahin@list.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4845-4701МишинаО. С.MishinaO. S.

Мишина Олеся Сергеевна, лабораторный генетик лаборатории молекулярно-генетической диагностики

125167, г. Москва

Olesya S. Mishina, Laboratory Geneticist, Laboratory of Molecular Genetic Diagnostics

125167, Moscow

mishina.o@blood.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1890-4492СуринВ. Л.SurinV. L.

Сурин Вадим Леонидович, старший научный сотрудник лаборатории генной инженерии

125167, г. Москва

Vadim L. Surin, Senior Researcher, Laboratory of Genetic Engineering

125167, Moscow

vadsurin@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7074-0926ЗозуляН. И.ZozulyaN. I.

Зозуля Надежда Ивановна, доктор медицинских наук, заведующая клинико-диагностическим отделением гематологии и нарушений гемостаза

125167, г. Москва

Nadezhda I. Zozulya, Dr. Sci. (Med.), Head of Clinical and Diagnostic Department of Hematology and Hemostasis Disorders

125167, Moscow

zozulya.n@blood.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8986-7572ЯструбинецкаяО. И.YastrubinetskayaO. I.

Яструбинецкая Ольга Иосифовна, гематолог клинико-диагностического отделения гематологии и нарушений гемостаза

125167, г. Москва

Olga I. Yastrybinetskaya, Hematologist, Clinical and Diagnostic Department of Hematology and Hemostasis Disorders

125167, Moscow

yastrybinetskaya.o@blood.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1492-1735МамлееваС. Ю.MamleevaS. Yu.

Мамлеева Светлана Юрьевна, заведующая экспресс-лабораторией отделения реанимации и интенсивной терапии

125167, г. Москва

Svetlana Yu. Mamleeva, Head of the Express-Laboratory, the Resuscitation and Intensive Care Department

125167, Moscow

maml.s-yur@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7932-7617ОрелЕ. Б.OrelE. B.

Орел Елена Борисовна, руководитель группы патологии гемостаза централизованной клинико-диагностической лаборатории

125167, г. Москва

Elena B. Orel, Leader of the Hemostasis Pathology Group, Central Clinical Diagnostic Laboratory

125167, Moscow

orel.e@blood.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2439-6559СуренковА. А.SurenkovA. A.

Суренков Алексей Алексеевич, врач централизованной клинико-диагностической лаборатории

125167, г. Москва

Aleksei A. Surenkov, Physician, Central Clinical Diagnostic Laboratory

125167, Moscow

aleksei_surenkov@mail.ruФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияNational Medical Research Center for HematologyRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российкой ФедерацииРоссияNational Medical Research Center for HematologyRussian Federation202521122025704511520Copyright © Яковлева Е.В., Щемелева Е.Ю., Саломашкина В.В., Пшеничникова О.С., Селиванова Д.С., Мишина О.С., Сурин В.Л., Зозуля Н.И., Яструбинецкая О.И., Мамлеева С.Ю., Орел Е.Б., Суренков А.А., 20252025Яковлева Е.В., Щемелева Е.Ю., Саломашкина В.В., Пшеничникова О.С., Селиванова Д.С., Мишина О.С., Сурин В.Л., Зозуля Н.И., Яструбинецкая О.И., Мамлеева С.Ю., Орел Е.Б., Суренков А.А.Yakovleva E.V., Shchemeleva E.Y., Salomashkina V.V., Pshenichnikova O.S., Selivanova D.S., Mishina O.S., Surin V.L., Zozulya N.I., Yastrubinetskaya O.I., Mamleeva S.Y., Orel E.B., Surenkov A.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.htjournal.ru/jour/article/view/695Введение

Введение. Фактор свертывания крови XII (FXII) является участником противоположных процессов гемостаза: контактной активации внутреннего пути свертывания крови и фибринолиза. Чем может быть представлена клиническая картина дефицита FXII: кровотечениями, тромбозами или протекать бессимптомно? Вопрос остается открытым.

Цель

Цель: представить клиническую и лабораторную характеристику российской популяции больных наследственным дефицитом фактора свертывания крови XII.

Материалы и методы

Материалы и методы. В ретроспективное исследование были включены 29 из 212 больных с дефицитом FXII, у которых проведен генетический анализ и подтвержден наследственный характер заболевания. Результаты. Среднее значение активированного частичного тромбопластинового времени в исследуемой группе составило 187 сек. Среднее значение активности FXII — 20%. Наиболее часто встречающейся мутацией F12 в российской популяции явилась нуклеотидная замена c.1681 –1 G>A. Причинами обращения и диагностики заболевания послужили: предоперационное обследование у 9 (31%) больных, изменения в коагулограмме при обследовании перед планированием беременности или при обследовании по поводу хронического заболевания — у 8 (28%) больных; кровоточивость — у 7 (24%); изменения в коагулограмме при скрининге во время беременности — у 2 (7%), семейное обследование — у 2 (7%). У 21 (72%) из 29 больных клиническая картина была представлена геморрагическими проявлениями, в том числе у 6 больных были кровотечения в послеоперационном периоде. Тромботические события отмечены у 2 (7%) из 29 больных. Среди 16 (80%) женщин, имевших беременности в анамнезе, выкидыши случились у 6 (38%) из них.

Заключение

Заключение. Диагноз наследственного дефицита FXII наиболее часто устанавливают при предоперационном обследовании. Тем не менее 24% больных обратились к врачу с жалобами на геморрагические, преимущественно легкие или умеренные, проявления. Хирургические кровотечения отмечены у 21% больных. Акушерский анамнез более трети женщин отягощен выкидышами. У больных наследственным дефицитом FXII необходимо иметь настороженность в отношении спонтанной кровоточивости, хирургических кровотечений, невынашивания беременности и, в меньшей степени, тромбозов.

Introduction

Introduction. The blood coagulation factor XII (FXII) is involved in opposing processes of hemostasis: contact activation of the intrinsic pathway of blood coagulation and fibrinolysis. What might the clinical picture of FXII deficiency present with: bleeding, thromboses or be asymptomatic? The issue remains debatable.

Aim

Aim: To present the clinical and laboratory characteristics of patients with congenital FXII deficiency in the Russian population.

Materials and methods

Materials and methods. A retrospective study included 29 of 212 patients with FXII deficiency who underwent genetic analysis, confirming the hereditary nature of the disease.

Results

Results. The mean APTT in the study group was 187 seconds (control 29–38 sec.). The mean FXII activity was 20%. The most common mutation of F12 in the Russian population was the nucleotide substitution c.1681 –1 G>A. The reasons for contacting a hematologist and conducting diagnostics of the disease were: preoperative examination in 9 (31%) patients; abnormalities in the coagulogram during examination prior to pregnancy planning or during examination for a chronic disease in 8 (28%) patients; bleeding — in 7 (24%) patients; abnormalities in the coagulogram during screening in pregnancy in 2 (7%); family examination in 2 (7%) patients. In 21 (72%) of 29 patients, the clinical picture was represented by hemorrhagic manifestations. Thrombotic events were noted in 2 (7%) of 29 patients. Among 16 (80%) women with a history of pregnancy, miscarriages occurred in 6 (38%).

Conclusion

Conclusion. The diagnosis of hereditary FXII deficiency is most often established during preoperative examination. However, 24% of patients consulted a hematologist with complaints of hemorrhagic manifestations, mostly mild or moderate. Surgical bleeding was noted in 21% of patients. The obstetric history of more than a third of women was complicated by miscarriages. In patients with hereditary FXII deficiency, it is necessary to be wary of mild spontaneous bleeding, surgical bleeding, miscarriage and, to a lesser extent, thromboses.

фактор свертывания крови XIIнаследственный дефицит фактора свертывания крови XIIгеморрагический синдромкровотечениетромбозblood coagulation factor XIIcongenital factor XII deficiencyhemorrhagic syndromebleedingthrombosisReferencesЯковлева Е.В., Зозуля Н.И. Физиологическая и патологическая роль фактора свертывания крови XII. Гематология и трансфузиология. 2022;67(4):570–8. DOI: 10.35754/0234-5730-2022-67-4-570-578.Yakovleva E.V., Zozulya N.I., Pshenichnikova O.S., et al. Hereditary combined deficiency of factors V and VIII: observations in the Russian population. Gematologiya I Transfusiologiya. 2024;69(3):344–55 (In Russian). DOI: 10.35754/0234-5730-2024-69-3-344-355Schmaier A.H., Stavrou E.X. Factor XII — What’s important but not commonly thought about. Res Pract Thromb Haemost. 2019;3(4):599–606. DOI: 10.1002/rth2.12235.Schmaier A.H., Stavrou E.X. Factor XII — What’s important but not commonly thought about. Res Pract Thromb Haemost. 2019;3(4):599–606. DOI: 10.1002/rth2.12235.Richards S., Aziz N, Bale S., et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405–24. DOI: 10.1038/gim.2015.30.Richards S., Aziz N, Bale S., et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405–24. DOI: 10.1038/gim.2015.30.Sim N.L., Kumar P., Hu J., Henikoff S., et al. SIFT web server: predicting effects of amino acid substitutions on proteins. Nucleic Acids Res. 2012;40(Web Server issue):W452–7. DOI: 10.1093/nar/gks539.Sim N.L., Kumar P., Hu J., Henikoff S., et al. SIFT web server: predicting effects of amino acid substitutions on proteins. Nucleic Acids Res. 2012;40(Web Server issue):W452–7. DOI: 10.1093/nar/gks539.Demidova E., Salomashkina V., Pshenichnikova O., et al. Factor XII deficiency: a clinical and molecular genetic study. Int J Hematol. 2023;117(5):678–83. DOI: 10.1007/s12185-023-03535-9.Demidova E., Salomashkina V., Pshenichnikova O., et al. Factor XII deficiency: a clinical and molecular genetic study. Int J Hematol. 2023;117(5):678–83. DOI: 10.1007/s12185-023-03535-9.Lombardi A.M., Bortoletto E., Scarparo P., et al. Genetic study in patients with factor XII deficiency: a report of three new mutations exon 13 (Q501STOP), exon 14 (P547L) and -13C>T promoter region in three compound heterozygotes. Blood Coagul Fibrinolysis. 2008;19(7):639–43. DOI: 10.1097/MBC.0b013e32830d8629.Lombardi A.M., Bortoletto E., Scarparo P., et al. Genetic study in patients with factor XII deficiency: a report of three new mutations exon 13 (Q501STOP), exon 14 (P547L) and -13C>T promoter region in three compound heterozygotes. Blood Coagul Fibrinolysis. 2008;19(7):639–43. DOI: 10.1097/MBC.0b013e32830d8629.Hofferbert S., Müller J., Köstering H., et al. A novel 5’-upstream mutation in the factor XII gene is associated with a TaqI restriction site in an Alu repeat in factor XII-deficient patients. Hum Genet. 1996;97(6):838–41. DOI: 10.1007/BF02346200.Hofferbert S., Müller J., Köstering H., et al. A novel 5’-upstream mutation in the factor XII gene is associated with a TaqI restriction site in an Alu repeat in factor XII-deficient patients. Hum Genet. 1996;97(6):838–41. DOI: 10.1007/BF02346200.Schloesser M., Hofferbert S., Bartz U., Lutze G, at al. The novel acceptor splice site mutation 11396(G-->A) in the factor XII gene causes a truncated transcript in cross-reacting material negative patients. Hum Mol Genet. 1995;4(7):1235–7. DOI: 10.1093/hmg/4.7.1235.Schloesser M., Hofferbert S., Bartz U., Lutze G, at al. The novel acceptor splice site mutation 11396(G-->A) in the factor XII gene causes a truncated transcript in cross-reacting material negative patients. Hum Mol Genet. 1995;4(7):1235–7. DOI: 10.1093/hmg/4.7.1235.Sabater-Lleal M., Chillón M., Mordillo C., et al. Combined cis-regulator elements as important mechanism affecting FXII plasma levels. Thromb Res. 2010;125(2):e55–60. DOI: 10.1016/j.thromres.2009.08.019.Sabater-Lleal M., Chillón M., Mordillo C., et al. Combined cis-regulator elements as important mechanism affecting FXII plasma levels. Thromb Res. 2010;125(2):e55–60. DOI: 10.1016/j.thromres.2009.08.019.Ratnoff O.D., Colopy J.E. A familial hemorrhagic trait associated with a deficiency of a clot-promoting fraction of plasma. J Clin Invest. 1955;34(4):602–13. DOI: 10.1172/JCI103109.Ratnoff O.D., Colopy J.E. A familial hemorrhagic trait associated with a deficiency of a clot-promoting fraction of plasma. J Clin Invest. 1955;34(4):602–13. DOI: 10.1172/JCI103109.Halbmayer W.M., Haushofer A., Schön R., et al. The prevalence of moderate and severe FXII (Hageman factor) deficiency among the normal population: evaluation of the incidence of FXII deficiency among 300 healthy blood donors. Thromb Haemost. 1994;71(1):68–72.Halbmayer W.M., Haushofer A., Schön R., et al. The prevalence of moderate and severe FXII (Hageman factor) deficiency among the normal population: evaluation of the incidence of FXII deficiency among 300 healthy blood donors. Thromb Haemost. 1994;71(1):68–72.Didisheim P. Hageman factor deficiency (Hageman trait). Case report and review of the literature. Arch Intern Med. 1962;110:170–7. DOI: 10.1001/archinte.1962.03620200030007.Didisheim P. Hageman factor deficiency (Hageman trait). Case report and review of the literature. Arch Intern Med. 1962;110:170–7. DOI: 10.1001/archinte.1962.03620200030007.Nicholls J., Chan L.C., Koo Y.M., et al. Subdural haematoma and factor XII deficiency in a Chinese infant. Injury. 1993;24(3):202–3. DOI: 10.1016/0020-1383(93)90300-u.Nicholls J., Chan L.C., Koo Y.M., et al. Subdural haematoma and factor XII deficiency in a Chinese infant. Injury. 1993;24(3):202–3. DOI: 10.1016/0020-1383(93)90300-u.Kovalainen S, Myllylä VV, Tolonen U, Hokkanen E. Recurrent subarachnoid haemorrhages in patient with Hageman factor deficiency. Lancet. 1979;12;1(8124):1035–6. DOI: 10.1016/s0140-6736(79)92792-2.Kovalainen S, Myllylä VV, Tolonen U, Hokkanen E. Recurrent subarachnoid haemorrhages in patient with Hageman factor deficiency. Lancet. 1979;12;1(8124):1035–6. DOI: 10.1016/s0140-6736(79)92792-2.Moiz B., Sadiq M.W., Javed M.A., et al. Prolonged activated partial thromboplastin time secondary to factor XII deficiency in two surgical patients. Oxf Med Case Reports. 2021(3):omaa146. DOI: 10.1093/omcr/omaa146.Moiz B., Sadiq M.W., Javed M.A., et al. Prolonged activated partial thromboplastin time secondary to factor XII deficiency in two surgical patients. Oxf Med Case Reports. 2021(3):omaa146. DOI: 10.1093/omcr/omaa146.Vera C., Milana S., Radmila B., et al. Deficit F XII (Factor XII deficiency). Bilt Hematol Transfuz. 1984;12(2):59–63.Vera C., Milana S., Radmila B., et al. Deficit F XII (Factor XII deficiency). Bilt Hematol Transfuz. 1984;12(2):59–63.Lessiani G., Falco A., Nicolucci E., et al. Deep venous thrombosis and previous myocardial infarction in mild factor XII deficiency: a risk factor for both venous and arterial thrombosis. J Thromb Thrombolysis. 2009;27(3):348–51. DOI: 10.1007/s11239-008-0222-1.Lessiani G., Falco A., Nicolucci E., et al. Deep venous thrombosis and previous myocardial infarction in mild factor XII deficiency: a risk factor for both venous and arterial thrombosis. J Thromb Thrombolysis. 2009;27(3):348–51. DOI: 10.1007/s11239-008-0222-1.Chaudhry L.A., El-Sadek W.Y.M., Chaudhry G.A., Al-Atawi F.E. Factor XII (Hageman Factor) Deficiency: a rare harbinger of life threatening complications. Pan Afr Med J. 2019;21;33:39. DOI: 10.11604/pamj.Chaudhry L.A., El-Sadek W.Y.M., Chaudhry G.A., Al-Atawi F.E. Factor XII (Hageman Factor) Deficiency: a rare harbinger of life threatening complications. Pan Afr Med J. 2019;21;33:39. DOI: 10.11604/pamj.Halbmayer W.M., Mannhalter C., Feichtinger C., et al. The prevalence of factor XII deficiency in 103 orally anticoagulated outpatients suffering from recurrent venous and/or arterial thromboembolism. Thromb Haemost. 1992;68(3):285– 90.Halbmayer W.M., Mannhalter C., Feichtinger C., et al. The prevalence of factor XII deficiency in 103 orally anticoagulated outpatients suffering from recurrent venous and/or arterial thromboembolism. Thromb Haemost. 1992;68(3):285– 90.Girolami A., Ferrari S., Cosi E., et al. Thrombotic events in severe FXII deficiency in comparison with unaffected family members during a long observation period. J Thromb Thrombolysis. 2019;47(3):481–5. DOI: 10.1007/s11239-019-01819-8.Girolami A., Ferrari S., Cosi E., et al. Thrombotic events in severe FXII deficiency in comparison with unaffected family members during a long observation period. J Thromb Thrombolysis. 2019;47(3):481–5. DOI: 10.1007/s11239-019-01819-8.Lämmle B., Wuillemin W.A., Huber I., et al. Thromboembolism and bleeding tendency in congenital factor XII deficiency--a study on 74 subjects from 14 Swiss families. Thromb Haemost. 1991;12;65(2):117–21.Läm B., Wuillemin W.A., Huber I., et al. Thromboembolism and bleeding tendency in congenital factor XII deficiency--a study on 74 subjects from 14 Swiss families. Thromb Haemost. 1991;12;65(2):117–21.Ozgu-Erdinc AS., Togrul C., Aktulay A., et all. Factor XII (Hageman) levels in women with recurrent pregnancy loss. J Pregnancy. 2014;2014:459192. DOI: 10.1155/2014/459192.Ozgu-Erdinc AS., Togrul C., Aktulay A., et all. Factor XII (Hageman) levels in women with recurrent pregnancy loss. J Pregnancy. 2014;2014:459192. DOI: 10.1155/2014/459192.Girolami A., Zocca N., Girolami B., et al. Pregnancies and oral contraceptive therapy in severe (homozygons) FXII deficiency: a study in 12 patients and review of the literature. J Thromb Thrombolysis. 2004;18(3):209–12. DOI: 10.1007/s11239-005-0348-3.Girolami A., Zocca N., Girolami B., et al. Pregnancies and oral contraceptive therapy in severe (homozygons) FXII deficiency: a study in 12 patients and review of the literature. J Thromb Thrombolysis. 2004;18(3):209–12. DOI: 10.1007/s11239-005-0348-3.Pauer H.U., Burfeind P., Köstering H., et al. Factor XII deficiency is strongly associated with primary recurrent abortions. Fertil Steril. 2003;80(3):590–4. DOI: 10.1016/s0015-0282(03)00788-x.Pauer H.U., Burfeind P., Köstering H., et al. Factor XII deficiency is strongly associated with primary recurrent abortions. Fertil Steril. 2003;80(3):590–4. DOI: 10.1016/s0015-0282(03)00788-x.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.