bloodjourГематология и трансфузиологияRussian journal of hematology and transfusiology0234-57302411-3042ООО Издательский дом «Практика»10.18821/0234-5730-2017-62-3-116-123bloodjour-73Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESКОЛОНИЗАЦИЯ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ КИШЕЧНИКА ЭНТЕРОБАКТЕРИЯМИ С ПРОДУКЦИЕЙ β-ЛАКТАМАЗ РАСШИРЕННОГО СПЕКТРА ПРИ ЛЕЧЕНИИ ОСТРЫХ МИЕЛОИДНЫХ ЛЕЙКОЗОВ И ЛИМФОМINTESTINAL COLONIZATION WITH EXTENDED-SPECTRUM β-LACTAMASE PRODUCING ENTEROBACTERIACEAE IN PATIENTS WITH ACUTE MYELOID LEUKAEMIA AND LYMPHOMAhttps://orcid.org/0000-0002-6268-5282КоробоваA. Г.KorobovaA. G.

125167, г. Москва

ResearcherID: M-6469-2014

Moscow, 125167

https://orcid.org/0000-0001-5973-5763КлясоваГ. A.KlyasovaG. A.

125167, г. Москва

Клясова Галина Александровна, доктор мед. наук, профессор, заведующая научно-клинической лабораторией клинической бактериологии, микологии и антибиотической терапии

ResearcherID: M-6329-2014

Moscow, 125167

Klyasova Galina A., MD, PhD, prof., head of clinical-research laboratory of clinical bacteriology, mycology and antibiotic stewardship

klyasova.g@blood.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6195-4508ОхматВ. A.OkhmatV. A.

125167, г. Москва

ResearcherID: M-7089-2014

https://orcid.org/0000-0002-6778-997XКравченкоС. К.KravchenkoS. K.https://orcid.org/0000-0001-6177-3566ПаровичниковаE. Н.ParovichnikovaE. N.

Moscow, 125167

https://orcid.org/0000-0001-8188-5557СавченкоВ. Г.SavchenkoV. G.

Moscow, 125167

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава РоссииРоссияNational Research Center for HematologyRussian Federation201712032019623116123Copyright © Коробова A.Г., Клясова Г.A., Охмат В.A., Кравченко С.К., Паровичникова E.Н., Савченко В.Г., 20192019Коробова A.Г., Клясова Г.A., Охмат В.A., Кравченко С.К., Паровичникова E.Н., Савченко В.Г.Korobova A.G., Klyasova G.A., Okhmat V.A., Kravchenko S.K., Parovichnikova E.N., Savchenko V.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.htjournal.ru/jour/article/view/73

Цель исследования – изучить частоту и факторы риска колонизации слизистой оболочки кишечника энтеробактериями с продукцией β-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) при лечении острых миелоидных лейкозов (ОМЛ) и лимфом. Материал и методы. В проспективное исследование (2013–2014 гг.) были включены 98 больных (медиана возраста 43 года), из них 33 больных ОМЛ, 65 больных лимфомами. Период наблюдения составил 6 мес. Мазки со слизистой оболочки прямой кишки брали в первые 2 дня госпитализации, далее каждые 7 дней. Детекцию БЛРС проводили фенотипическими методами, генов резистентности blaTEM и blaCTX-M – методом ПЦР. Результаты. Всего было выделено 88 БЛРС-положительных энтеробактерий у 75 (76,5%) больных. Гены blaCTX-M были у 69% изолятов, blaTEM у 49%, оба гена у 36%. Вероятность колонизации кишечника продуцентами БЛРС у больных лимфомами составила 91%, ОМЛ – 84%. Вероятность сохранения колонизации продуцентами БЛРС составила 30,3%. У 13 (39%) из 33 больных вновь возникла колонизация БЛРС-положительными энтеробактериями с медианой в 37 дней. Вероятность возврата колонизации продуцентами БЛРС составила 49,4%. Значимыми факторами риска колонизации слизистой оболочки кишечника БЛРС-положительными бактериями были применение парентерального питания (р = 0,05) и непрерывное пребывание в стационаре (р = 0,002). Медиана непрерывного пребывания этих больных в стационаре составила 70 дней (разброс 64–180 дней). Частота бактериемии, обусловленной продуцентами БЛРС, составила 7% (у 5 из 75) у больных с колонизацией кишечника данными микроорганизмами, и не было ни одного случая у больных без колонизации. Таким образом, больные ОМЛ и лимфомами имели высокую вероятность колонизации слизистой оболочки кишечника БЛРС-положительными энтеробактериями. В течение 6 мес детекция БЛРС не была постоянной у всех больных. Колонизацию БЛРС-положительными бактериями необходимо учитывать при профилактике и выборе антибиотика у больных с фебрильной нейтропенией.

The aim of this study was to determine the prevalence and risk factors of intestinal colonization with extended-spectrum beta-lactamase producing Enterobacteriaceae (ESBL-E) in patients with acute myeloid leukaemia (AML) and lymphoma. Material and methods. 98 patients (median age of 43 years; 33 – AML, 65 – lymphoma) were included in the prospective study. Follow-up period was lasted for 6 months. Rectal swabs were collected within 2 days of admission and every 7 days further. Presence of ESBL was confirmed by phenotypic tests, genes blaTEM and blaCTX-M were detected by PCR. A total of 88 ESBL-E were isolated in 75 (76.5%) patients. Results. Genes blaCTX-M were detected in 69% of isolates, blaTEM – in 49%, both genes – in 36%. Probability of intestinal colonization with ESBL-E was 91% in patients with lymphoma and 84% - in AML. Probability of persistent ESBL-E carriage was 30.3%. Recurrence of ESBL-E carriage was in 13 (39%) of 33 patients with a median of 37 days. Probability of recurrent ESBL-E colonization was 49.4%. Risk factors for ESBL-E carriage proved to be parenteral nutrition (p = 0.05) and permanent hospital stay (p = 0.002). The median of permanent hospital stay in these patients was 70 days (64–180 days). The rate of ESBL-E bacteremia in patients colonized with subsequent microorganisms was 7% (5/75). No bacteremia cases were in patients without colonization. Patients with AML and lymphoma underwent chemotherapy had a high risk of ESBL-E intestinal colonization. The presence of ESBL carriage was not permanent in all patients for 6 months. ESBL colonization should be considered in choosing antibiotics for prophylaxis and empirical approaches in patients with febrile neutropenia.

мониторингколонизацияβ-лактамазы расширенного спектраБЛРСEnterobacteriaceaeCTX-MTEMострые лейкозылимфомыcolonizationextended-spectrum beta-lactamaseESBLEnterobacteriaceaeCTX-MTEMacute leukemialymphomaReferencesКлясова Г.А. Антимикробная терапия. В кн.: Савченко В.Г., ред. Программное лечение заболеваний системы крови: сборник алгоритмов диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови. М.: Практика; 2012: 827–54.Klyasova G.A. Antimicrobial therapy. In: Savchenko V.G., ed. Program treatment of blood system diseases. Moscow: Praktika; 2012: 829–53. (in Russian)Bonnet R. Growing group of extended-spectrum beta-lactamases: the CTX-M enzymes. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2004; 48(1): 1–14. DOI: 10.1128/AAC.48.1.1-14.2004. PMID: 14693512.Bonnet R. Growing group of extended-spectrum beta-lactamases: the CTX-M enzymes. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2004; 48(1): 1–14. DOI: 10.1128/AAC.48.1.1-14.2004. PMID: 14693512.Прямчук С.Д., Фурсова Н.К., Абаев И.В., Ковалев Ю.Н., Шишкова Н.А., Печерских Э.И. и др. Генетические детерминанты устойчивости к антибактериальным средствам в нозокомиальных штаммах Escherichia coli, Klebsiella spp. и Enterobacter spp., выделенных в России в 2003-2007 гг. Антибиотики и химиотерапия. 2010; 55(9–10): 3–10.Pryamchuk S.D., Fursova N.K., Abaev I.V. Kovalev Yu.N., Shishkova N.A., Pecherskikh E.I., et al. Genetic Determinants of Antibacterial Resistance Among Nosocomial Escherichia coli Klebsiella spp., and Enterobacter spp. Isolates Collected in Russia within 2003– 2007. Antibiotics and chemotherapy. Russian Journal (Antibiotici i chimotherapiya). 2010; 55(9–10): 3–10. (in Russian)Blijlevens N.M., Donnelly J.P., De Pauw B.E. Mucosal barrier injury: biology, pathology, clinical counterparts and consequences of intensive treatment for haematological malignancy: an overview. Bone Marrow Transplant. 2000; 25(12): 1269–78. doi:10.1038/sj.bmt.1702447.Blijlevens N.M., Donnelly J.P., De Pauw B.E. Mucosal barrier injury: biology, pathology, clinical counterparts and consequences of intensive treatment for haematological malignancy: an overview. Bone Marrow Transplant. 2000; 25(12): 1269–78. doi:10.1038/sj.bmt.1702447.Bucanevea G., Castagnolab E., Viscoli C. Leibovicid L., Menichettie F. Quinolone prophylaxis for bacterial infections in afebrile high risk neutropenic patients. EJC Suppl. 2007; 5(2): 5–12. doi:10.1016/J.EJCSUP.2007.06.002.Bucanevea G., Castagnolab E., Viscoli C. Leibovicid L., Menichettie F. Quinolone prophylaxis for bacterial infections in afebrile high risk neutropenic patients. EJC Suppl. 2007; 5(2): 5–12. doi:10.1016/J.EJCSUP.2007.06.002.Bisson G., Fishman N.O., Patel J.B., Edelstein P. H., Lautenbach E. Extended-spectrum β-lactamase–producing Escherichia coli and klebsiella species: risk factors for colonization and impact of antimicrobial formulary interventions on colonization prevalence. Infect. Control Hosp. Epidemiol. 2002; 23(5): 254–60. doi:10.1086/502045.Bisson G., Fishman N.O., Patel J.B., Edelstein P. H., Lautenbach E. Extended-spectrum β-lactamase–producing Escherichia coli and klebsiella species: risk factors for colonization and impact of antimicrobial formulary interventions on colonization prevalence. Infect. Control Hosp. Epidemiol. 2002; 23(5): 254–60. doi:10.1086/502045.Razazi K., Derde L.P., Verachten M., Legrand P., Lesprit P., BrunBuisson C. Clinical impact and risk factors for colonization with extended-spectrum β-lactamase-producing bacteria in the intensive care unit. Intensive Care Med. 2012; 38(11): 1769–78. doi:10.1007/s00134-012-2675-0.Razazi K., Derde L.P., Verachten M., Legrand P., Lesprit P., BrunBuisson C. Clinical impact and risk factors for colonization with extended-spectrum β-lactamase-producing bacteria in the intensive care unit. Intensive Care Med. 2012; 38(11): 1769–78. doi:10.1007/s00134-012-2675-0.Wiener J., Quinn J.P., Bradfordn P.A. Goering R.V., Nathan C., Bush K. et al. Multiple antibiotic-resistant Klebsiella and Escherichia coli in Nursing Homes. JAMA. 1999; 281(6): 517–23. doi:10.1001/jama.281.6.517.Wiener J., Quinn J.P., Bradfordn P.A. Goering R.V., Nathan C., Bush K. et al. Multiple antibiotic-resistant Klebsiella and Escherichia coli in Nursing Homes. JAMA. 1999; 281(6): 517–23. doi:10.1001/jama.281.6.517.Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам (Методические указания МУК 4.21890- 04). Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2004; 6: 306-59Guidelines for Susceptibility testing of microorganisms to antibacterial agents. Antimicrob. Agents Chemother. Russian Journal (Klinicheskaya microbiologya i antimikrobnaya himioterapiya). 2004; 6: 306–59. (in Russian)CLSI. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twenty-Fifth Informational Supplement. CLSI document M100- S25. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standarts Institute; 2015.CLSI. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twenty-Fifth Informational Supplement. CLSI document M100- S25. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standarts Institute; 2015.Савченко В.Г., ред. Программное лечение заболеваний системы крови: сборник алгоритмов диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови. М.: Практика; 2012.Savchenko V.G., ed. Program treatment of blood system diseases. Moscow: Praktika; 2012. (in Russian)Liss B.J., Vehreschild J.J., Cornely O.A. Hallek M., Fatkenheuer G., Wisplinghoff H., et al. Intestinal colonisation and blood stream infections due to vancomycin-resistant enterococci (VRE) and extendedspectrum beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae (ESBLE) in patients with haematological and oncological malignancies. Infection. 2012; 40(6): 613–9. doi:10.1007/s15010-012-0269-y.Liss B.J., Vehreschild J.J., Cornely O.A. Hallek M., Fatkenheuer G., Wisplinghoff H., et al. Intestinal colonisation and blood stream infections due to vancomycin-resistant enterococci (VRE) and extendedspectrum beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae (ESBLE) in patients with haematological and oncological malignancies. Infection. 2012; 40(6): 613–9. doi:10.1007/s15010-012-0269-y.Охмат В.А., Коробова А.Г., Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В., Клясова Г.А. Раннее прекращение антимикробной терапии у больных с первичными острыми миелобластными лейкозами до завершения периода гранулоцитопении. Гематология и трансфузиология. 2015; 60(3): 4–10.Okhmat V.A., Korobova A.G., Parovichnikova E.N., Troitskaya V.V., Klyasova G.A. Early discontinuation of antibiotic therapy in neutropenic patients with acute myeloid leukemia. Hematology and Transfusiology. Russian Journal (Gematologiya i transfusiologiya). 2015; 60(3): 4–10. (in Russian)Cornejo-Juárez P., Suárez-Cuenca J.A., Volkow-Fernández P. Silva-Sáánchez J., Barrios-Camacho H., Nájera-Leon E., et al. Fecal ESBL Escherichia coli carriage as a risk factor for bacteremia in patients with hematological malignancies. Support Care Cancer. 2016; 24(1): 253–9. doi:10.1007/s00520-015-2772-z.Cornejo-Juárez P., Suárez-Cuenca J.A., Volkow-Fernández P. Silva-Sáánchez J., Barrios-Camacho H., Nájera-Leon E., et al. Fecal ESBL Escherichia coli carriage as a risk factor for bacteremia in patients with hematological malignancies. Support Care Cancer. 2016; 24(1): 253–9. doi:10.1007/s00520-015-2772-z.Calatayud L., Arnan M., Liñares J. Dominguez M.A., Gudiol C., Carratalá J. et al. Prospective study of fecal colonization by extendedspectrum-beta-lactamase-producing Escherichia coli in neutropenic patients with cancer. Antimicrob. Agents Chemother. 2008; 52(11): 4187-90. doi:10.1128/AAC.00367-08.Calatayud L., Arnan M., Liñares J. Dominguez M.A., Gudiol C., Carratalá J. et al. Prospective study of fecal colonization by extendedspectrum-beta-lactamase-producing Escherichia coli in neutropenic patients with cancer. Antimicrob. Agents Chemother. 2008; 52(11): 4187-90. doi:10.1128/AAC.00367-08.Paterson D.L., Bonomo R.A. Extended-Spectrum Beta-Lactamases: a Clinical Update. Clin. Microbiol. Rev. 2005; 18(4): 657–86. doi:10.1128/CMR.18.4.657-686.2005.Paterson D.L., Bonomo R.A. Extended-Spectrum Beta-Lactamases: a Clinical Update. Clin. Microbiol. Rev. 2005; 18(4): 657–86. doi:10.1128/CMR.18.4.657-686.2005.Friedmann R., Raveh D., Zartzer E., Rudensky B., Broide E., Attias D., et al. Prospective evaluation of colonization with extended-spectrum beta-lactamase (ESBL)-producing enterobacteriaceae among patients at hospital admission and of subsequent colonization with ESBL-producing enterobacteriaceae among patients during hospitalization. Infect. Control Hosp. Epidemiol. 2009; 30(6): 534–42. doi: 10.1086/597505.Friedmann R., Raveh D., Zartzer E., Rudensky B., Broide E., Attias D., et al. Prospective evaluation of colonization with extended-spectrum beta-lactamase (ESBL)-producing enterobacteriaceae among patients at hospital admission and of subsequent colonization with ESBL-producing enterobacteriaceae among patients during hospitalization. Infect. Control Hosp. Epidemiol. 2009; 30(6): 534–42. doi: 10.1086/597505.Titelman E., Hasan C.M., Iversen A., Nauclér P., Kais M., Kalin M., et al. Faecal carriage of extended-spectrum β-lactamase-producing Enterobacteriaceae is common 12 months after infection and is related to strain factors. Clin. Microbiol. Infect. 2014; 20(8): O508–15. doi:10.1111/1469-0691.12559.Titelman E., Hasan C.M., Iversen A., Nauclér P., Kais M., Kalin M., et al. Faecal carriage of extended-spectrum β-lactamase-producing Enterobacteriaceae is common 12 months after infection and is related to strain factors. Clin. Microbiol. Infect. 2014; 20(8): O508–15. doi:10.1111/1469-0691.12559.Apisarnthanarak A., Bailey T.C., Fraser V.J. Duration of stool colonization in patients infected with extended-spectrum beta-lactamaseproducing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae. Clin. Infect. Dis. 2008; 46(8): 1322–3. doi:10.1086/533475.Apisarnthanarak A., Bailey T.C., Fraser V.J. Duration of stool colonization in patients infected with extended-spectrum beta-lactamaseproducing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae. Clin. Infect. Dis. 2008; 46(8): 1322–3. doi:10.1086/533475.Pasricha J., Koessler T., Harbarth S., Schrenzel J., Camus V., Cohen G., et al. Carriage of extended-spectrum beta-lactamase-producing enterobacteriacae among internal medicine patients in Switzerland. Antimicrob. Resist. Infect. Control. 2013; 2: 20. doi:10.1186/2047-2994-2-20.Pasricha J., Koessler T., Harbarth S., Schrenzel J., Camus V., Cohen G., et al. Carriage of extended-spectrum beta-lactamase-producing enterobacteriacae among internal medicine patients in Switzerland. Antimicrob. Resist. Infect. Control. 2013; 2: 20. doi:10.1186/2047-2994-2-20.Клясова Г.А., Коробова А.Г., Фролова И.Н., Охмат В.А., Куликов С.М., Паровичникова Е.Н. и др. Детекция энтеробактерий с продукцией бета-лактамаз расширенного спектра у больных острыми миелоидными лейкозами и лимфомами при поступлении в стационар. Гематология и трансфузиология. 2016; 61(1): 25–32.Klyasova G.A., Korobova A.G., Frolova I.N. Okhmat V.A., Kulikov S.M., Parovichnikova E.N., et al. Detection of extendedspectrum β-lactamase producing Enterobacteriaceae (ESBL-E) in patients with acute myeloid leukemia and lymphoma at admission to the hospital. Hematology and Transfusiology. Russian Journal (Gematologiya i transfusiologiya). 2016; 61(1): 25–32. (in Russian). doi:10.18821/0234-5730-2016-61-1-25-32.Tumbarello M., Trecarichi E.M., Bassetti M., De Rosa F.G., Spanu T., Di Meco E., et al. Identifying patients harboring extendedspectrum-beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae on hospital admission: derivation and validation of a scoring system. Antimicrob. Agents Chemother. 2011; 55(7): 3485–90. doi:10.1128/AAC.00009-11.Tumbarello M., Trecarichi E.M., Bassetti M., De Rosa F.G., Spanu T., Di Meco E., et al. Identifying patients harboring extendedspectrum-beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae on hospital admission: derivation and validation of a scoring system. Antimicrob. Agents Chemother. 2011; 55(7): 3485–90. doi:10.1128/AAC.00009-11.Охмат В.А., Клясова Г.А., Коробова А.Г., Паровичникова Е.Н., Федорова А.В., Троицкая В.В. и др. Следует ли назначать карбапенемы всем больным с фебрильной нейтропенией и колонизацией энтеробактериями с продукцией β-лактамаз расширенного спектра? Онкогематология. 2016; 11(3): 49–57.Okhmat V.A., Klyasova G.A., Korobova A.G., Parovichnikova E.N., Fedorova A.V., Troitskaya V.V., et al. Should to all patients with febrile neutropenia and colonization with extended-spectrum β-lactamase-producing Enterobacteriaceae carbapenems be appointed? Oncohematology. Russian Journal (Onkogematologiya). 2016; 11(3): 49–57. (in Russian). doi:10.17650/1818-8346-2016-11-3-49-57.Averbuch D., Orasch C., Cordonnier C., Livermore D.M., Mikulska M., Viscoli C., et al. European guidelines for empirical antibacterial therapy for febrile neutropenic patients in the era of growing resistance: summary of the 2011 4th European Conference on Infections in Leukemia. Haematologica. 2013; 98(12): 1826–35. doi:10.3324/haematol.2013.091025.Averbuch D., Orasch C., Cordonnier C., Livermore D.M., Mikulska M., Viscoli C., et al. European guidelines for empirical antibacterial therapy for febrile neutropenic patients in the era of growing resistance: summary of the 2011 4th European Conference on Infections in Leukemia. Haematologica. 2013; 98(12): 1826–35. doi:10.3324/haematol.2013.091025.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.