bloodjourГематология и трансфузиологияRussian journal of hematology and transfusiology0234-57302411-3042ООО Издательский дом «Практика»10.35754/0234-5730-2026-71-2-162-174bloodjour-760Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESСердечно-сосудистые события, геморрагические и тромботические осложнения у больных хроническим лимфолейкозом, получающих ингибиторы тирозинкиназы Брутона первого и второго поколенийCardiovascular events and bleeding in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with first- and second-generation Bruton tyrosine kinase inhibitorshttps://orcid.org/0000-0001-8941-7870ЭргашеваУ. П.ErgashevaU. P.

Эргашева Умида Пардабаевна, аспирант отдела клинических проблем атеротромбоза

121552, г. Москва

Umida P. Ergasheva, Postgraduate Student, Department of Clinical Problems of Atherothrombosis

121552, Moscow

Ergasheva1998@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1174-2574ПанченкоЕ. П.PanchenkoE. P.

Панченко Елизавета Павловна, доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела клинических проблем атеротромбоза

121552, г. Москва

Elizaveta P. Panchenko, Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Clinical Problems of Atherothrombosis

121552, Moscow

lizapanchenko@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4562-1471ФедоткинаЮ. А.FedotkinaYu. A.

Федоткина Юлия Александровна, кандидат медицинских наук, научный сотрудник отдела клинических проблем атеротромбоза

121552, г. Москва

Yulia A. Fedotkina, Cand. Sci. (Med.), scientist, Department of Clinical Problems of Atherothrombosis

121552, Moscow

juliafedotkina@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0008-6183-2528ЧернышенкоЕ. Г.ChernyshenkoE. G.

Чернышенко Екатерина Глебовна, лаборант-исследователь лаборатории биостатистики отдела эпидемиологии хронических неинфекционных заболеваний

101000, г. Москва

Ekaterina G. Chernyshenko, Research Assistant, Laboratory of Biostatistics, Department of Epidemiology of Chronic Non-Communicable Diseases

101000, Moscow

teorvershik@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-3866-4510ДмитриеваЕ. А.DmitrievaE. A.

Дмитриева Елена Александровна, гематолог дневного стационара гематологии, онкологии и химиотерапии городского гематологического центра; ассистент кафедры гематологии и трансфузиологии им. академиков И.А. Кассирского и А.И. Воробьева

125284, г. Москва

125993, г. Москва

Elena A. Dmitrieva, Hematologist, Day Hospital of Hematology, Oncology and Chemotherapy of the City Hematological Center; Cand. Sci. (Med.), Assistant, Department of Hematology and Transfusiology named after Academicians I.A. Kassirsky and A.I. Vorobyov

125284, Moscow

 125993, г. Москва

eadmitrieva@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8794-0120КисловаМ. И.KislovaM. I.

Кислова Мария Игоревна, гематолог дневного стационара гематологии, онкологии и химиотерапии городского гематологического центра

125284, г. Москва

Maria I. Kislova, Hematologist, Day Hospital of Hematology, Oncology and Chemotherapy of the City Hematological Center

125284, г. Москва

xkislovamariax@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-6615-4315ЯроваяЕ. Б.YarovayaE. B.

Яровая Елена Борисовна, доктор физико-математических наук, профессор кафедры теории вероятностей отделения математики механико-математического факультета

119234, г. Москва

Elena B. Yarovaya, Dr. Sci. (Phys-Math.), Professor, Department of Probability Theory, Division of Mathematics, Faculty of Mechanics and Mathematics

119234, Moscow

yarovaya@mech.math.msu.suhttps://orcid.org/0000-0002-2490-1263НикитинЕ. А.NikitinE. A.

Никитин Евгений Александрович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий дневным стационаром гематологии, онкологии и химиотерапии городского гематологического центра; заведующий кафедрой гематологии и трансфузиологии им. академиков И.А. Кассирского и А.И. Воробьева

125284, г. Москва

125993, г. Москва

Evgeny A. Nikitin, Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Day Hospital of Hematology, Oncology and Chemotherapy of the City Hematological Center; Head of the Department of Hematology and Transfusiology named after Academicians I.A. Kassirsky and A.I. Vorobyov

125284, Moscow

 125993, г. Москва

eugene_nikitin@mail.ruФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. академика Е.И. Чазова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияChazov National Medical Research Center for CardiologyRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияNational Medical Research Center for Therapy and Preventive MedicineRussian FederationГБУЗ «Московский многопрофильный научно-клинический центр им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения г. Москвы; ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияS.P.Botkin Moscow multidisciplinary scientific and clinical center; Russian Medical Academy of Continuous Professional EducationRussian FederationГБУЗ «Московский многопрофильный научно-клинический центр им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения г. МосквыРоссияS.P.Botkin Moscow multidisciplinary scientific and clinical centerRussian FederationФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова»РоссияLomonosov Moscow State UniversityRussian Federation202617072026712162174Copyright © Эргашева У.П., Панченко Е.П., Федоткина Ю.А., Чернышенко Е.Г., Дмитриева Е.А., Кислова М.И., Яровая Е.Б., Никитин Е.А., 20262026Эргашева У.П., Панченко Е.П., Федоткина Ю.А., Чернышенко Е.Г., Дмитриева Е.А., Кислова М.И., Яровая Е.Б., Никитин Е.А.Ergasheva U.P., Panchenko E.P., Fedotkina Y.A., Chernyshenko E.G., Dmitrieva E.A., Kislova M.I., Yarovaya E.B., Nikitin E.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.htjournal.ru/jour/article/view/760Введение

Введение. Терапия ингибиторами тирозинкиназы Брутона (иТКБ) ассоциирована с повышенным риском сердечнососудистых осложнений (ССО), таких как фибрилляция предсердий (ФП) и артериальная гипертония (АГ), а также повышением риска кровотечений. Однако частота и структура осложнений при лечении иТКБ в реальной клинической практике, а также прогноз больных с развившимися осложнениями остаются мало изученными вопросами. Цель: сравнить частоту ССО, геморрагических осложнений и их прогностическое значение у больных хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), получавших ибрутиниб и акалабрутиниб.

Материалы и методы

Материалы и методы. В ретроспективное исследование включены 710 больных ХЛЛ: 605 больных получали ибрутиниб, 69 больных  - акалабрутиниб, 36 больных получали ибрутиниб с последующим переводом на акалабрутиниб по различным причинам. Сравнительный анализ проводили в группах больных, получавших только ибрутиниб или акалабрутиниб. Для исключения влияния пола и возраста как основных факторов риска ССО проведен анализ непрямого сравнения с поправкой на соответствие - больные в группах были подобраны по полу и возрасту. Первичной конечной точкой в исследовании было возникновение ФП. Регистрировали декомпенсацию хронической сердечной недостаточности (ХСН), АГ, кровотечения. Для оценки исходов использовали комбинированную конечную точку прогноз-определяющие события: тромботические осложнения, клинически значимые кровотечения и сердечно-сосудистая смерть. Частоту ФП, АГ, ХСН оценивали среди выживших больных.

Результаты

Результаты. Терапия акалабрутинибом ассоциировалась с 8-кратным снижением риска впервые возникшей ФП (22 % на ибрутинибе против 3,4 % на акалабрутинибе, отношение шансов (ОШ) 0,12, 95 % доверительный интервал (ДИ): 0,02–0,54, р = 0,006). Частота возникновения АГ и декомпенсации ХСН была сопоставима при назначении обоих препаратов. При сравнительном анализе выявлено 5-кратное снижение риска прогноз-определяющих событий у больных, получавших акалабрутиниб (ОР 0,214, 95 % ДИ: 0,051–0,907, р =0,036). Установлена высокая частота тромботических осложнений: ишемического инсульта (10 % на терапии ибрутинибом против 1,5 % на терапии акалабрутинибом, р = 0,033) и венозного тромбоза (15 % на терапии ибрутинибом против 6 % на терапии акалабрутинибом, р = 0,061) при сопоставимой частоте геморрагических осложнений.

Заключение

Заключение. У больных, получавших акалабрутиниб, отмечено 8-кратное снижение риска возникновения ФП. При оценке долгосрочного прогноза терапия акалабрутинибом ассоциируется с 5-кратным снижением риска прогноз-определяющих событий за счет снижения частоты тромботических осложнений при сопоставимой частоте геморрагических осложнений.

Introduction

Introduction. Therapy with Bruton tyrosine kinase inhibitors is associated with an increased risk of cardiovascular complications including atrial fibrillation and arterial hypertension and elevated risk of bleeding events. However, there is still little data regarding both the real-world frequency and phenotypic presentation of cardiovascular complications during BTK inhibitor therapy, as well as the long-term prognosis of patients experiencing these events.

Aim

Aim. To compare the incidence of cardiovascular complications and hemorrhagic events, and to evaluate their prognostic significance in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) receiving ibrutinib versus acalabrutinib.

Materials and Methods

Materials and Methods. This retrospective study included 710 patients with CLL: 605 patients received ibrutinib, 69 received acalabrutinib and 36 received ibrutinib and were subsequently switched to acalabrutinib for various reasons. A comparative analysis was performed between the groups of patients treated with either ibrutinib or acalabrutinib. To eliminate the influence of age and sex as major risk factors for cardiovascular complications, a matching-adjusted indirect comparison (MAIC) was conducted, with patients in the groups matched for age and sex. The primary endpoint of the study was atrial fibrillation (AF). Additionally, the following events were recorded: decompensated heart failure (HF), arterial hypertension (AH) and bleeding. To evaluate outcomes, a composite endpoint of prognostic events was used, comprising thrombotic complications, clinically significant bleeding, and cardiovascular death. The incidence of AF, AH and HF was assessed among surviving patients.

Results

Results. Acalabrutinib was associated with an eightfold reduction in the risk of new-onset AF (22 % for ibrutinib vs. 3.4 % for acalabrutinib; OR 0.12; 95 % CI: 0.02–0.54; р = 0.006). The incidence of AH and HF was comparable between the two drugs. Comparative analysis revealed a five-fold reduction in the risk of prognostic events in patients receiving acalabrutinib (RR 0.214; 95 % CI: 0.051–0.907; р = 0.036). When evaluating the structure of prognostic events, the differences between groups were driven by a higher incidence of thrombotic complications: ischemic stroke (10 % with ibrutinib vs. 1.5 % with acalabrutinib; p = 0.033) and venous thrombosis (15 % with ibrutinib vs. 6 % with acalabrutinib; р = 0.061), while the incidence of bleeding remained comparable.

Conclusion

Conclusion. Patients receiving acalabrutinib exhibited an eight-fold reduction in the risk of developing AF. When assessing the long-term prognosis, acalabrutinib therapy was associated with a five-fold decrease in the risk of prognostic events due to a lower incidence of thrombotic complications, while the frequency of bleeding remained comparable.

хронический лимфоцитарный лейкозингибиторы тирозинкиназы Брутонаибрутинибакалабрутинибфибрилляция предсердийкровоточивостьартериальная гипертонияchronic lymphocytic leukemiaBruton tyrosine kinase inhibitorsibrutinibacalabrutinibatrial fibrillationbleedinghypertensionReferencesBurger J.A., Barr P.M., Robak T., et al. Long-term efficacy and safety of first-line ibrutinib treatment for patients with CLL/SLL: 5 years of follow-up from the phase 3 RESONATE-2 study. Leukemia. 2020;34(3):787–98. DOI: 10.1038/s41375-019-0602-x.Burger J.A., Barr P.M., Robak T., et al. Long-term efficacy and safety of first-line ibrutinib treatment for patients with CLL/SLL: 5 years of follow-up from the phase 3 RESONATE-2 study. Leukemia. 2020;34(3):787–98. DOI: 10.1038/s41375-019-0602-x.Brown J.R., Moslehi J., O’Brien S., et al. Characterization of atrial fibrillation adverse events reported in ibrutinib randomized controlled registration trials. Haematologica. 2017;102(10):1796–805. DOI: 10.3324/haematol.2017.171041.Brown J.R., Moslehi J., O’Brien S., et al. Characterization of atrial fibrillation adverse events reported in ibrutinib randomized controlled registration trials. Haematologica. 2017;102(10):1796–805. DOI: 10.3324/haematol.2017.171041.Quartermaine C., Ghazi S.M., Yasin A., et al. Cardiovascular toxicities of BTK inhibitors in chronic lymphocytic leukemia: JACC: cardiooncology stateof-the-art review. JACC CardioOncol. 2023;5:570–90. DOI: 10.1016/j.jaccao.2023.09.002.Quartermaine C., Ghazi S.M., Yasin A., et al. Cardiovascular toxicities of BTK inhibitors in chronic lymphocytic leukemia: JACC: cardiooncology stateof-the-art review. JACC CardioOncol. 2023;5:570–90. DOI: 10.1016/j.jaccao.2023.09.002.Никитин Е.А., Пантелеев М.А., Емелина Е.И. и др. Ибрутиниб в лечении рефрактерного хронического лимфолейкоза. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):271–81. DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-271-281.Nikitin E.A., Dmitrieva E.A., Panteleev M.A., et al. Ibrutinib in the Treatment of Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. Klinicheskaya onkogematologiya 2017;10(3):271–81 (In Russian). DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-271-281.Seymour J.F., Byrd J.C., Ghia P., et al. Detailed safety profile of acalabrutinib vs ibrutinib in previously treated chronic lymphocytic leukemia in the ELEVATE-RR trial. Blood. 2023;142(8):687–99. DOI: 10.1182/blood.2022018818.Seymour J.F., Byrd J.C., Ghia P., et al. Detailed safety profile of acalabrutinib vs ibrutinib in previously treated chronic lymphocytic leukemia in the ELEVATE-RR trial. Blood. 2023;142(8):687–99. DOI: 10.1182/blood.2022018818.Binet J.L., Auquier A., Dighiero G., et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer. 1981;48(1):198–206. DOI: 10.1002/1097-0142(19810701)48:1<198::aidcncr2820480131>3.0.co;2-v.Binet J.L., Auquier A., Dighiero G., et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer. 1981;48(1):198–206. DOI: 10.1002/1097-0142(19810701)48:1<198::aidcncr2820480131>3.0.co;2-v.Lip G.Y., Nieuwlaat R., Pisters R., et al. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the euro heart survey on atrial fibrillation. Chest. 2010;137(2):263–72. DOI: 10.1378/chest.09-1584.Lip G.Y., Nieuwlaat R., Pisters R., et al. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the euro heart survey on atrial fibrillation. Chest. 2010;137(2):263–72. DOI: 10.1378/chest.09-1584.Mehran R., Rao S.V., Bhatt D.L., et al. Standardized bleeding definitions for cardiovascular clinical trials: a consensus report from the Bleeding Academic Research Consortium. Circulation. 2011;123(23):2736–47. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.00944.Mehran R., Rao S.V., Bhatt D.L., et al. Standardized bleeding definitions for cardiovascular clinical trials: a consensus report from the Bleeding Academic Research Consortium. Circulation. 2011;123(23):2736–47. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.00944.Go A.S., Hylek E.M., Phillips K.A., et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA. 2001;285(18):2370–5. DOI: 10.1001/jama.285.18.2370.Go A.S., Hylek E.M., Phillips K.A., et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA. 2001;285(18):2370–5. DOI: 10.1001/jama.285.18.2370.Hobbs F.D., Fitzmaurice D.A., Mant J., et al. A randomised controlled trial and cost-effectiveness study of systematic screening (targeted and total population screening) versus routine practice for the detection of atrial fibrillation in people aged 65 and over. The SAFE study. Health Technol Assess. 2005;9(40):iii-74. DOI: 10.3310/hta9400.Hobbs F.D., Fitzmaurice D.A., Mant J., et al. A randomised controlled trial and cost-effectiveness study of systematic screening (targeted and total population screening) versus routine practice for the detection of atrial fibrillation in people aged 65 and over. The SAFE study. Health Technol Assess. 2005;9(40):iii-74. DOI: 10.3310/hta9400.Хронический лимфолейкоз. Современная диагностика и лечение. Под ред. Е.А. Никитина, В.В. Птушкина. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2023. DOI: 10.33029/9704-7597-3-SDL-2023-1-480.Chronic lymphocytic leukemia. Modern diagnostics and treatment. Eds.: E.A.Nikitin, V.V. Ptushkin 2nd edn, revised. Moscow: GEOTAR-Media, 2023 (In Russian). DOI: 10.33029/9704-7597-3-SDL-2023-1-480.Эргашева У.П., Панченко Е.П., Чернышенко Е.Г. и др. Характеристика и исходы за 5 лет наблюдения у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом, получающих ибрутиниб (исследование реальной клинической практики). Терапевтический архив. 2026;98(1):56–65. DOI: 10.26442/00403660.2026.01.203492.Ergasheva U.P., Panchenko E.P., Chernyshenko C.G., et al. Characteristics and 5-year outcomes in patients with chronic lymphocytic leukemia receiving ibrutinib (a real-world study). Terapevticheskiy arkhiv. 2026;98(1):56–65 (In Russian). DOI: 10.26442/00403660.2026.01.203492.Majrashi A., Gue Y.X., Shantsila A., et al. A Comparative Analysis of Cardiovascular Events Associated With Acalabrutinib Versus Ibrutinib in Chronic Lymphocytic Leukemia: Insights From a Global Federated Network. Pharmacol ResPerspect. 2025;13(3):e70113. DOI: 10.1002/prp2.70113.Majrashi A., Gue Y.X., Shantsila A., et al. A Comparative Analysis of Cardiovascular Events Associated With Acalabrutinib Versus Ibrutinib in Chronic Lymphocytic Leukemia: Insights From a Global Federated Network. Pharmacol ResPerspect. 2025;13(3):e70113. DOI: 10.1002/prp2.70113.Xiao L., Salem J.E., Clauss S., et al. Ibrutinib-Mediated Atrial Fibrillation Attributable to Inhibition of C-Terminal Src Kinase. Circulation. 2020;142(25):2443–55. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.049210.Xiao L., Salem J.E., Clauss S., et al. Ibrutinib-Mediated Atrial Fibrillation Attributable to Inhibition of C-Terminal Src Kinase. Circulation. 2020;142(25):2443–55. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.049210.Levade M., Severin S., Gratacap M.P., et al. Targeting Kinases in Cancer Therapies: Adverse Effects on Blood Platelets. Curr Pharm Des. 2016;22(16):2315–22. DOI: 10.2174/1381612822666160226132630.Levade M., Severin S., Gratacap M.P., et al. Targeting Kinases in Cancer Therapies: Adverse Effects on Blood Platelets. Curr Pharm Des. 2016;22(16):2315–22. DOI: 10.2174/1381612822666160226132630.Gambril J.A., Ghazi S.M., Sansoterra S., et al. Atrial fibrillation burden and clinical outcomes following BTK inhibitor initiation. Leukemia. 2024;38:2141–9. DOI: 10.1038/s41375-024-02334-3.Gambril J.A., Ghazi S.M., Sansoterra S., et al. Atrial fibrillation burden and clinical outcomes following BTK inhibitor initiation. Leukemia. 2024;38:2141–9. DOI: 10.1038/s41375-024-02334-3.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.