bloodjourГематология и трансфузиологияRussian journal of hematology and transfusiology0234-57302411-3042ООО Издательский дом «Практика»10.25837/HAT.2018.19..1..001bloodjour-82Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESВЗАИМОСВЯЗЬ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА UGT1А1 С ЧАСТОТОЙ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ МИЕЛОЛЕЙКОЗОМ, ПОЛУЧАЮЩИХ ТЕРАПИЮ НИЛОТИНИБОМUGT1A1 GENE POLYMORPHISM AND FREQUENCY OF HYPERBILIRUBINEMIA IN CHRONIC MYELOID LEUKEMIA PATIENTS TREATED BY NILOTINIBhttps://orcid.org/0000-0002-3123-8316БыковаA. В.BykovaA. V.ivlutaya@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9947-2371TуркинаA. Г.TurkinaA. G.ГусароваГ. A.GusarovaG. A.https://orcid.org/0000-0003-2530-808XАбдуллаевA. О.AbdullaevA. O.https://orcid.org/0000-0001-6423-1789ЧелышеваE. Ю.ChelyshevaE. Yu.TреглазоваC. A.TreglazovaS. A.https://orcid.org/0000-0001-9463-9187СудариковA. Б.SudarikovA. B.ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения РоссииРоссияNational Medical Research Center for Hematology, MoscowRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения России, МоскваРоссияNational Medical Research Center for Hematology, MoscowRussian Federation201817042019631815Copyright © Быкова A.В., Tуркина A.Г., Гусарова Г.A., Абдуллаев A.О., Челышева E.Ю., Tреглазова C.A., Судариков A.Б., 20192019Быкова A.В., Tуркина A.Г., Гусарова Г.A., Абдуллаев A.О., Челышева E.Ю., Tреглазова C.A., Судариков A.Б.Bykova A.V., Turkina A.G., Gusarova G.A., Abdullaev A.O., Chelysheva E.Y., Treglazova S.A., Sudarikov A.B.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.htjournal.ru/jour/article/view/82

Введение. Изолированная гипербилирубинемия за счет непрямой фракции может встречаться у пациентов с полиморфизмом гена UGT1А1 (главным образом при гомозиготном генотипе (TA)7/(TA)7), кодирующего фермент уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазу-1 в гепатоцитах. Гипербилирубинемия также является наиболее часто встречающимся отклонением лабораторных показателей у больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ), получающих терапию нилотинибом. Цель. Оценить взаимосвязь между наличием полиморфизма гена UGT1А1 и частотой возникновения гипербилирубинемии у больных ХМЛ, получающих терапию нилотинибом. Материалы и методы. Мы оценили биохимические параметры в группе из 100 больных, получавших терапию нилотинибом: уровни билирубина, печеночных ферментов — аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ), а также сроки возникновения гипербилирубинемии и сроки нормализации биохимических показателей. Для исследования промоторной области гена UGT1А1 выполнена аллельспецифичная полимеразная цепная реакция (АС-ПЦР). Результаты. Повышение уровня билирубина, преимущественно за счет непрямой фракции, отмечалось у 84 (84%) из 100 больных, из них гипербилирубинемия 1-й степени наблюдалась у 41 (49%), 2-й степени — у 33 (39%), 3-й степени — у 10 (12%) больных. Нормальный генотип (ТА)6/(ТА)6 выявлен у 71 (71%) больного, гетерозиготный генотип (ТА)6/(ТА)7 — у 19 (19%), гомозиготный генотип (ТА)7/(ТА)7 — у 10 (10%) больных. У 8 (9,5%) из 84 больных с повышенным уровнем билирубина отмечалось также повышение уровней АЛТ и АСТ: 1-й степени — у 1 больного, 2-й степени — у 5 больных, 3—4-й степени — у 2 больных, однако только в начале терапии. В дальнейшем отмечалась лишь изолированная гипербилирубинемия. Заключение. Одной из причин гипербилирубинемии 3-й степени в результате терапии нилотинибом у больных ХМЛ может быть наличие гомозиготного генотипа (ТА)7/(ТА)7 в промоторном районе гена UGT1А1. У больных с нормальным генотипом или гетерозиготной формой отмечен более низкий уровень билирубинемии. Cвязи полиморфизма гена UGT1А1 с повышением уровня печеночных ферментов не выявлено.

Background. Polymorphisms in the UGT1А1 gene (especially the homozygous (TA)7/(TA)7genotype), which encodes the uridine diphosphate glucuronyltransferase 1 (UDP-GT) enzyme in hepatocytes, may manifest with isolated indirect hyperbilirubinemia. Hyperbilirubinemia is also most common laboratory abnormality in chronic myeloid leukemia (CML) patients treated by nilotinib. Aim. To estimate the correlation between of UGT1А1 gene polymorphism and frequency of hyperbilirubinemia in CML patients treated by nilotinib. Materials and methods. Our study included 100 CML patients treated by nilotinib. We analyzed their blood biochemistry, namely the level of bilirubin, the activity of liver enzymes (AST and ALT), the time to development of hyperbilirubinemia, and the time until normalization of blood biochemistry. We also studied the promoter region of the UGT1А1 gene in these patients with allele-specific polymerase chain reaction (AS-PCR). Results. Indirect hyperbilirubinemia was observed in 84 (84%) of 100 patients. Of those, 41 (49%) had grade 1 hyperbilirubinemia, 33 (39%) had grade 2 hyperbilirubinemia, and 10 (12%) had grade 3 hyperbilirubinemia. Normal genotype (ТА)6/(ТА)6 was found in 71 (71%) patients, 19 (19%) patients had a heterozygous (ТА)6/(ТА)7 genotype, and 10 (10%) patients had a homozygous (ТА)7/(ТА)7 genotype. Eight of the 84 CML patients with hyperbilirubinemia (9,5%) had a transient elevation of ALT and AST: grade 1 in 1 case, grade 2 in 5 cases, and grade 3–4 in 2 cases. Conclusion. In CML patients treated with nilotinib, grade 3 hyperbilirubinemia may be a sign of (ТА)7/(ТА)7 polymorphism in promoter region of the UGT1А1 gene. Low-grade hyperbilirubinemia occurs both in patients with normal UGT1А1 genotype and in patients heterozygous for the (ТА)7 polymorphism. No connection between UGT1А1 polymorphisms and elevated liver enzymes (ALT, AST) was established.

хронический миелолейкознилотинибгипербилирубинемияаспартатаминотрансферазааланинаминотрансферазаполиморфизм гена UGT1A1chronic myeloid leukemianilotinibhyperbilirubinemiaASTALTUGT1A1 gene polymorphismReferencesKantarjian HM, Giles F, Gattermann N et al. Nilotinib (formerly AMN 107), a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is effective in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in chronic phase following imatinib resistance and intolerance. Blood 2007; 110:3540—3546.Kantarjian HM, Giles F, Gattermann N et al. Nilotinib (formerly AMN 107), a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is effective in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in chronic phase following imatinib resistance and intolerance. Blood 2007; 110:3540—3546.Гусарова Г. А., Туркина А. Г., Домрачева Е. В. и др. Опыт ГНЦ РАМН по применению нилотиниба(Тасигна) у больных в хронической фазе хронического миелолейкоза при неудаче терапии иматинибом. Совре-менная онкология2010; 1:38—42.Гусарова Г. А., Туркина А. Г., Домрачева Е. В. и др. Опыт ГНЦ РАМН по применению нилотиниба(Тасигна) у больных в хронической фазе хронического миелолейкоза при неудаче терапии иматинибом. Совре-менная онкология2010; 1:38—42.Saglio G, Kim DW, Issaragrisil S et al. Nilotinib versus Imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2010; 362:2251—2259.Saglio G, Kim DW, Issaragrisil S et al. Nilotinib versus Imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2010; 362:2251—2259.Гусарова Г. А., Туркина А. Г., Колошейнова Т. И. и др. Клинические аспекты применения нилотиниба при лечении больных с хроническим миелолейкозом в хронической фазе. Гематология и трансфузиология 2013; 57:3—11.Гусарова Г. А., Туркина А. Г., Колошейнова Т. И. и др. Клинические аспекты применения нилотиниба при лечении больных с хроническим миелолейкозом в хронической фазе. Гематология и трансфузиология 2013; 57:3—11.Bykova AV, Gusarova GA, Chelysheva EYu, Turkina AG. Long-term results and adverse events of second line Nilotinib therapy after Imatinib failure in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase in clinical practice. Blood 2013; 122:5181.Bykova AV, Gusarova GA, Chelysheva EYu, Turkina AG. Long-term results and adverse events of second line Nilotinib therapy after Imatinib failure in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase in clinical practice. Blood 2013; 122:5181.Bosma PJ, Chowdhury JR, Bakker C et al. The genetic basis of the reduced expression of bilirubin UDP-glucuronosyltransferase 1 in Gilbert’s syndrome. N Engl J Med 1995; 333:11715.Bosma PJ, Chowdhury JR, Bakker C et al. The genetic basis of the reduced expression of bilirubin UDP-glucuronosyltransferase 1 in Gilbert’s syndrome. N Engl J Med 1995; 333:11715.Monaghan G, Ryan M, Seddon R et al. Genetic variation in bilirubin UDP-glucuronosyltranferase gene promotor and Gilbert’s syndrome. Lancet 1996; 347:578—581.Monaghan G, Ryan M, Seddon R et al. Genetic variation in bilirubin UDP-glucuronosyltranferase gene promotor and Gilbert’s syndrome. Lancet 1996; 347:578—581.Sugatani J, Yamakawa K, Yoshinari K et al. Identification of a defect in the UGT1A1 gene promoter and its association with hyperbilirubinemia. Biochem Biophys Res Commun 2002; 292:492—497.Sugatani J, Yamakawa K, Yoshinari K et al. Identification of a defect in the UGT1A1 gene promoter and its association with hyperbilirubinemia. Biochem Biophys Res Commun 2002; 292:492—497.Рамазанов В. О., Габитова Д. М. Синдром Жильбера. Успехи совре-менного естествознания2011; 11:99.Рамазанов В. О., Габитова Д. М. Синдром Жильбера. Успехи совре-менного естествознания2011; 11:99.Beutler E, Gelbart T, Demina A. Racial variability in the UDP-glucuronosyltransferase 1 (UGT1A1) promoter: a balanced polymorphism for regulation of bilirubin metabolism? PNAS 1998; 95:8170—8174.Beutler E, Gelbart T, Demina A. Racial variability in the UDP-glucuronosyltransferase 1 (UGT1A1) promoter: a balanced polymorphism for regulation of bilirubin metabolism? PNAS 1998; 95:8170—8174.Premawardhena A, Fisher CA, Liu YT et al. The global distribution of length polymorphisms of the promoters of the glucuronosyltransferase 1 gene (UGT1A1): hematologic and evolutionary implications. Blood Cells Mol Dis 2003; 31:98—101.Premawardhena A, Fisher CA, Liu YT et al. The global distribution of length polymorphisms of the promoters of the glucuronosyltransferase 1 gene (UGT1A1): hematologic and evolutionary implications. Blood Cells Mol Dis 2003; 31:98—101.Куропаткина Ю. В., Карабанов А. В., Шулятьев И. С. и др. Инсер-ция в промоторной области генаUGT1 и непереносимость лекарст-венных препаратов. Медицинская генетика2005; 4:216а—216.Куропаткина Ю. В., Карабанов А. В., Шулятьев И. С. и др. Инсер-ция в промоторной области генаUGT1 и непереносимость лекарст-венных препаратов. Медицинская генетика2005; 4:216а—216.Polyakov A, Kuropatkina J, Karabanov A et al. The correlation between insertion in the promoter region of the UGT1 gene and the tolerance of some xenobiotics. Eur J Hum Genet 2005; 13:273.Polyakov A, Kuropatkina J, Karabanov A et al. The correlation between insertion in the promoter region of the UGT1 gene and the tolerance of some xenobiotics. Eur J Hum Genet 2005; 13:273.Singer JB, Shou Y, Giles F et al. UGT1A1 promoter polymorphism increases risk of nilotinib-induced hyperbilirubinemia. Leukemia 2007; 21:2311—2315.Singer JB, Shou Y, Giles F et al. UGT1A1 promoter polymorphism increases risk of nilotinib-induced hyperbilirubinemia. Leukemia 2007; 21:2311—2315.Cancer therapy evaluation program, common terminology criteria for adverse events, version 3.0, DCTD, NCI, NIH, DHHS March 31, 2003. Доступно в интернете по адресу: https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/ctcaev3.pdf (по состоянию на4 апреля2017 г.).Cancer therapy evaluation program, common terminology criteria for adverse events, version 3.0, DCTD, NCI, NIH, DHHS March 31, 2003. Доступно в интернете по адресу: https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/ctcaev3.pdf (по состоянию на4 апреля2017 г.).Sanger F, Nicklen S, Coulson AR. DNA sequencing with chain-terminating inhibitors. PNAS 1977; 74:5463—5467.Sanger F, Nicklen S, Coulson AR. DNA sequencing with chain-terminating inhibitors. PNAS 1977; 74:5463—5467.Steegmann JL, Cervantes F, le Coutre P et al. Off-target effects of BCR-ABL1 inhibitors and their potential long-term implications in patients with chronic myeloid leukemia. Leuk Lymphoma 2012; 53:2351—2361.Steegmann JL, Cervantes F, le Coutre P et al. Off-target effects of BCR-ABL1 inhibitors and their potential long-term implications in patients with chronic myeloid leukemia. Leuk Lymphoma 2012; 53:2351—2361.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.