Болезнь Гоше (БГ) — наиболее частая форма на­следственных ферментопатий, объединенных в груп­пу лизосомных болезней накопления. В основе забо­левания лежит наследственный дефицит активности кислой β-глюкозидазы (глюкоцереброзидазы, ГЦБ) — лизосомного фермента, участвующего в деградации продуктов клеточного метаболизма [1—3]. Заболе­вание встречается с частотой от 1:40 000 до 1:60 000 у представителей всех этнических групп; в популя­ции евреев-ашкенази частота заболевания достигает 1:450-1:1000 [4].

БГ впервые была описана в 1882 г. французским вра­чом Philippe C.E. Gaucher, который выделил патогномоничные для данного заболевания клетки — макрофаги, накапливающие липиды, позднее названные клетками Гоше. В 1901 г. БГ квалифицировали как лизосомную болезнь накопления с аутосомно-рецессивным типом наследования. В 1965 г. было установлено, что причиной заболевания является врожденный дефицит ГЦБ — лизосомного фермента, участвующего в расщеплении гликосфинголипидов мембран разрушающихся клеток, в частности глюкоцереброзида [3, 4].

БГ наследуется по аутосомно-рецессивному меха­низму. Присутствие двух мутантных аллелей гена ГЦБ ассоциировано со снижением (или отсутствием) каталитической активности ГЦБ, что приводит к на­коплению в цитоплазме клеток неутилизированных липидов [3].

ГЦБ содержится во всех клетках организма, одна­ко дефицит этого фермента имеет наибольшее значе­ние для антигенперерабатывающих макрофагов, по­скольку важная функция этих клеток-«мусорщиков» состоит в деградации клеток крови (лейкоцитов, эрит­роцитов), закончивших свой жизненный цикл. Отсут­ствие ГЦБ или низкая активность фермента приводят к накоплению в лизосомах макрофагов неутилизированных липидов и образованию характерных клеток накопления (клеток Гоше) [3—5].

Накопление в цитоплазме макрофагов нерасщепленных продуктов метаболизма сопровождается продукцией этими клетками провоспалительных цитокинов, аутокринной стимуляцией моноцитопоэза (продукция моноцитов — клеток-предшественников макрофагов — в костном мозге) и увеличением абсо­лютного количества макрофагов в местах их «физио­логического дома» (селезенка, печень, костный мозг, легкие), что проявляется гепато- и спленомегалией, инфильтрацией макрофагами костного мозга, легких и других органов [5, 6].

Патогенез многообразных клинических проявлений БГ прежде связывали с накоплением в органах и тка­нях перегруженных липидами макрофагов, механи­ческим замещением и нарушением нормальной струк­туры тканей клетками Гоше. Согласно современной концепции, в основе заболевания лежит не столько ме­ханическое накопление «переполненных продуктами деградации» макрофагов в органах и тканях, сколько активация и расстройства многочисленных функций этих клеток, в том числе нарушение регуляции крове­творения и метаболизма костной ткани, что, предполо­жительно, лежит в основе цитопенического синдрома и поражения костной системы [5].

БГ I типа — наиболее частый клинический вариант заболевания, встречается как у детей, так и взрослых. Средний возраст больных ко времени манифестации заболевания варьирует от 30 до 40 лет. Трудности при раннем выявлении заболевания обусловлены ва­риабельностью клинических проявлений на ранних стадиях болезни, а также их малой специфичностью [7]. Основные симптомы БГ включают спленомегалию, гепатомегалию, цитопению, поражение костно­суставной системы. Поражение костной системы при БГ I типа встречается в 70—100 % случаев. Пре­имущественно поражаются длинные трубчатые кости и позвоночник. При этом отмечается исключительная гетерогенность характера и степени выраженности изменений костно-суставной системы, причина ко­торой до настоящего времени остается неясной [7, 8].

Помимо этого, трудности вызывает как первичная, так и дифференциальная диагностика БГ с рядом других гематологических, онкологических и соматических заболеваний. Связано это с неспецифическими кли­ническими проявлениями и сходной лучевой семио­тикой этих заболеваний [9].

Основой современной диагностики БГ является био­химический анализ активности ГЦБ в лейкоцитах крови. Диагноз подтверждают лабораторно при сниже - нии активности фермента менее 30 % от нормального значения [10]. Степень снижения активности фермен­та не коррелирует с тяжестью клинических проявле­ний и течения заболевания [3]. Современное лечение БГ заключается в назначении пожизненной замести­тельной ферментной терапии (ЗФТ) рекомбинантной ГЦБ [5, 10]. Таким образом, очевидна необходимость полноценного клинико-лабораторного обследования таких больных, а также использование комплекса ме­тодов лучевой диагностики для оценки степени тяже­сти поражения костно-суставной системы [11].

Цель работы — представить лучевую семиотику обратимых и необратимых изменений костно-сустав­ной системы при БГ I типа и определить роль маг­нитно-резонансной томографии (МРТ) в диагностике и оценке степени тяжести поражения костно-сустав­ной системы у больных БГ I типа.

Проведен анализ данных лучевых исследований, выполненных у больных БГ I типа, которые находи­лись на лечении в отделении орфанных заболеваний ФГБУ НМИЦ гематологии МЗ РФ с 2010 по 2018 г. В исследование включены 86 больных, из них 39 муж­чин и 47 женщин в возрасте от 25 до 84 лет (медиана возраста — 37 лет). У всех больных диагноз был под­твержден ферментной диагностикой. Обследование больных в ФГБУ НМИЦ гематологии МЗ РФ прово­дилось до начала специфической терапии.

Комплексное лучевое обследование больных с лабо­раторно подтвержденной БГ I типа начинали с про­ведения классической рентгенографии. Выполняли рентгенографию бедренных костей с захватом тазобед­ренных и коленных суставов в прямой проекции. Ис­следования проводились на рентгенодиагностических системах Prestige SI и Proteus XR/a фирмы General Electric. Вторым этапом выполняли МРТ бедренных костей с захватом тазобедренных и коленных суставов согласно разработанному и введенному в практику протоколу: плоскость сканирования — корональная; толщина сканируемого слоя — 4 мм; импульсные по­следовательности: ^SE, Т2SE, STIR. Исследования проводились на двух магнитно-резонансных томо­графах: Signa Profile фирмы General Electric (США) с индукцией магнитного поля 0,23 Т с использова­нием катушек Body Flex Coil (M и L), Ingenia фир­мы Philips (Нидерланды) с индукцией магнитного поля 1,5 Т с использованием катушек dStream Anterior, dStream Posterior.

Классическую рентгенографию использовали для первичной оценки структурных изменений ко­стей, что позволило установить грубые патологические изменения костно-суставной системы при БГ, преиму­щественно необратимого характера:

Представляет собой заметное расширение кост­номозгового канала дистальных отделов бедренных и проксимальных отделов большеберцовых костей с истончением коркового слоя изнутри вследствие на­рушения ремоделирования костной ткани (рис. 1). Де­формация костей по типу колб Эрленмейера выявлена у 97 % больных.

Структура костей при БГ различной степени выраженности была разрежена за счет проявления остео- пении и общего остеопороза. Внутренние контуры кортикального слоя становились слегка смазанными, наружные оставались гладкими. Главным образом в губчатых концах длинных костей выявлялись небольшие очаговые округлые и овальные ограни­ченные просветления, окруженные реактивными уплотнениями — склеротическими участками, в ре­зультате чего кость приобретала широкопетлистую или пятнисто-поротическую структуру. Иногда дан­ные очаги остеолизиса сливались в более крупные дефекты, отделенные друг от друга перекладинами, косо и поперечно пересекающими кость, и рисунок становился крупноячеистым (рис. 2). Вышеописан­ные изменения встречались у 57 % обследованных больных.

Часто структурные изменения определялись в го­ловке и шейке бедренной кости (табл. 1). В тяжелых случаях деструктивные явления были настолько резко выражены, что головка разрушилась, что было выяв­лено в 26 % случаев. В результате отмечалась ее гри­бовидная деформация с укорочением шейки бедрен­ной кости, что сопровождалось развитием вторичного остеоартроза тазобедренного сустава (рис. 3).

Вследствие истончения кортикального слоя больших трубчатых костей течение БГ в 8 % случаев осложня­лось патологическими переломами, которым чаще всего подвергались проксимальные отделы бедренных костей (рис. 4).

В таблице 1 представлена частота встречаемости необратимых изменений костно-суставной системы у 86 обследованных больных БГ.

МРТ позволяет оценить состояние костного мозга у взрослых больных БГ, а также выявить:

МРТ позволила провести динамический контроль за состоянием костного мозга у больных старше 25 лет. На фоне проводимой ЗФТ структура вещества костно - го мозга восстанавливалась, происходило увеличение процентного содержания жира, что подтверждается повышением интенсивности МР-сигнала от костного мозга (рис. 6).

На МРТ участки трабекулярного отека костного мозга (обратимая фаза ишемии) визуализировались в 27 % случаев, характеризовались промежуточной интенсивностью сигнала в Т1-ВИ и гиперинтенсив- ным сигналом в Т2-ВИ, последовательностях Stir (рис. 7).

Необратимые ишемические изменения костного мозга у больных определялись в эпифизах (асеп­тический или кортико-медуллярный остеонекроз), а также в метафизах и диафизах костей (медулляр­ный остеонекроз). МР-признаки остеонекроза ва­рьировали в зависимости от стадии патологического процесса и встречались у 55 % больных. Для необра­тимой фазы специфична картина поражения, к кото рой были отнесены хорошо видимые в Т1- и в Т2-ВИ гипоинтенсивные линии, своей конфигурацией на­поминающие географическую карту. Чаще всего при БГ поражались головки бедренных костей, ди­стальные отделы бедренных и проксимальные отде­лы большеберцовых костей (рис. 8, 9). Кортико-медуллярный остеонекроз выявлен у 28 % больных, медуллярный — у 53 %.

Выпот в полость сустава обычно отмечался в случа­ях, когда некрозу подвергались эпифизы костей, об­разующих сустав. При этом кортикальный слой, по­крывающий некротический участок костного мозга, истончался с развитием вдавленного субхондрального перелома. В дальнейшем происходило полное отделе­ние секвестра от эпифиза кости линией высокой ин­тенсивности на Т2-ВИ и низкой на Т1-ВИ, что соот­ветствовало стадии фрагментации (рис. 10). Стадия исхода кортико-медуллярного остеонекроза характе­ризовалась преобладанием деформирующих измене­ний с формированием вторичного остеоартроза и была выявлена у 26 % больных (рис. 11).

В 12 % случаев распространенный остеонекроз при­водил к формированию постинфарктного остеоскле­роза костного мозга, который на МР-томограммах ви­зуализировался в виде гипоинтенсивных зон во всех импульсных последовательностях (рис. 12).

Истончение костной ткани при БГ приводило к деструкции кости и сопровождалось формировани­ем участков остеолизиса, которые по лучевым призна­кам были похожи на солитарные костные кисты. У 7 % больных на МР-томограммах визуализировались участки овальной вытянутой формы, которые были четко отграничены от окружающей костной ткани низкоинтенсивной полоской эндостальной оссифика- ции. Структура полостей была однородной или яче­исто-трабекулярной с наличием содержимого жид­костного или геморрагического характера (рис. 13).

Описанные структурные изменения костей встре­чались как изолированно, так и в различных соче­таниях. В соответствии с анализом МР-томограмм обследованных по специализированному формализо­ванному протоколу больных были получены следую­щие данные.

а) деформация по типу колб Эрленмейера + медулляр­ный остеонекроз — 46 (53 %) больных;

б) деформация по типу колб Эрленмейера + кортико­медуллярный остеонекроз + вторичный остеоартроз — 22 (26 %) больных;

в) деформация по типу колб Эрленмейера + медул- лярный/кортико-медуллярный остеонекроз + остео­склероз — 10 (12 %) больных.

По данным анализа МР-томограмм у 3 из 86 больных патологические изменения костно-суставной системы отсутствовали. Остальные больные (п = 83) были раз­делены на 4 группы в зависимости от степени тяжести поражения костно-суставной системы:

Анализ накопленных данных показал многообра­зие лучевой семиотики поражения костной системы при БГ I типа. Поражение костно-суставной системы является типичным проявлением БГ и варьирует от бессимптомной инфильтрации костного моз­га, остеопении до тяжелейшего остеопороза с па­тологическими переломами и асептическими не­крозами костей, ведущими к развитию вторичных остеоартрозов и, как следствие, необратимых ор­топедических дефектов [12]. Возможно развитие тяжелых сопутствующих заболеваний (например, костно-суставной туберкулез) [13], жизненно опас­ных осложнений в виде тотальной деструкции костной ткани с множественными патологически­ми переломами [14]. По данным Международно­го регистра БГ [7], включающего 2004 больных из 39 стран, наиболее частыми симптомами вовле­чения костной системы были деформация костей по типу колб Эрленмейра (61 %), инфильтрация костного мозга (59 %) и остеопения (50 %). Несколь­ко реже встречались медуллярные (35 %) и кортико-медуллярные (34 %) остеонекрозы, патологиче­ские переломы (26 %).

Основная роль в оценке тяжести поражения костно­суставной системы при БГ принадлежит лучевым методам диагностики. По характеру поражения ко­стей в настоящей работе были выделены обратимые и необратимые изменения. К обратимым изменени­ям отнесли инфильтрацию костного мозга клетками Гоше, которая может ассоциироваться с развитием остеопении и остеопороза, а также отеком костного мозга. К необратимым: остеонекрозы, очаги остео­лизиса, остеосклероз, патологические переломы и деформации костей, вторичную артропатию. Де­формация костей по типу колб Эрленмейера носит необратимый характер, но не имеет клинического и прогностического значения [3], поэтому не рассматривалась как критерий тяжести поражения костно­суставной системы при БГ.

Для характеристики степени тяжести поражения костно-суставной системы при БГ мы разработали следующие критерии [15].

Таким образом, лучевая семиотика поражений костно-суставной системы у больных БГ достаточно типичная и вместе с тем крайне вариабельная, что обу­словлено разнообразием проявлений от легких, обра­тимых, до крайне тяжелых, необратимых изменений. МРТ является «золотым стандартом» современной диагностики поражения костей при БГ, так как позво­ляет объективно оценивать вовлечение костного мозга и степень тяжести поражения костно-суставной систе­мы у больных БГ. Продемонстрирована высокая чув­ствительность данного метода в выявлении обратимых изменений костной системы, которые невозможно ви­зуализировать с помощью классической рентгено­графии. Ранняя диагностика и своевременно начатая терапия позволяют предотвратить развитие необрати­мых ортопедических дефектов, определяющих каче­ство жизни больных БГ I типа.