Почечная недостаточность (ПН) представляет собой жизнеугрожающее и достаточно частое осложнение симптоматической множественной миеломы (ММ). Ухудшение функции почек имеет место у 20—40 % больных впервые диагностированной ММ, которая в 2—4 % случаев может манифестировать с тяжелого острого повреждения почек (ОПП), требующего про­ведения заместительной почечной терапии [1]. Кроме того, ПН может развиться еще у четверти больных уже на этапе рецидивирующей и рефрактерной ММ у которых исходно подобной проблемы не было [2]. Поражение почек при ММ ассоциируется с высоким риском ранней смерти, частыми госпитализациями вследствие осложнений, обусловленных центральным венозным катетером, инфекций, белковых и электро­литных нарушений, с ухудшением качества жизни и удорожанием лечения [3, 4].

Чаще всего ОПП при ММ является следствием избы­точной продукции миеломными клетками свободных легких цепей (СЛЦ) моноклонального иммуноглобу­лина, превышающей способности клеток канальцев их реабсорбировать и катаболизировать. Усиленный эндоцитоз СЛЦ клетками проксимальных канальцев приводит к активации в них сигнальных каскадов NF-kB и MAPK, секреции провоспалительных цитокинов (IL-6, CCL2, IL-8 и TGFβ) и, в итоге, к развитию интерстициального фиброза и гибели перегруженных белком клеток [5]. Нереабсорбированные СЛЦ соеди­няются с белком Тамма—Хорсфалла, образуя в прос­вете канальцев восковидные цилиндры (“cast" нефро­патия) [6]. Развитие восходящей обструкции на фоне усиливающегося фиброза и прогрессивной гибели клеток проксимальных канальцев со временем приво­дит к формированию необратимой хронической болез­ни почек (ХБП) [5, 6].

Современная химиотерапия позволяет в части слу­чаев восстановить функцию почек, что ассоциирует­ся с улучшением общей выживаемости (ОВ) таких больных. В силу очевидных обстоятельств больных с тяжелым повреждением почек, как правило, исклю­чают из клинических исследований, поэтому данные по эффективности терапии с помощью новых режимов в этой ситуации отсутствуют. Текущие рекомендации фактически основаны на опыте небольших исследова­ний или ретроспективном анализе серии клинических наблюдений. Чаще всего для лечения больных впер­вые диагностированной ММ, осложненной умеренной и тяжелой ПН, используются триплеты на основе ком­бинации ингибитора протеасомы бортезомиба и дексаметазона [1]. Данные в отношении диализ-зависимых больных носят ограниченный характер. Эффектив­ность высокоселективных мембран (high cut-off) для ге­модиализа, способных задерживать легкие цепи имму­ноглобулинов, вызывает сомнения [7, 8]. Таким образом, оптимальная терапия обсуждаемой категории больных очевидным образом нуждается в уточнении.

Целью работы явился анализ лечения больных впер­вые диагностированной ММ, осложненной тяжелой и диализ-зависимой ПН с помощью бортезомиб-содер- жащих программ.

В ретроспективное исследование, проведенное в пе­риод с ноября 2014 г. по ноябрь 2017 г., было включено 62 больных тяжелой ПН со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин/1,73 м2. Для расче­та СКФ использовали формулу CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) [9]. Услови­ем включения больного в представленный анализ была концентрация вовлеченной СЛЦ в сыворотке крови >500 мг/л и селективный характер протеинурии (аль­бумин <25 %), что при отсутствии других очевидных причин позволяет предполагать “cast" нефропатию. В качестве критерия исключения рассматривался ди­агностированный на любом этапе ведения AL-амилоидоз любой анатомической локализации. Для целей по­следующего анализа больные были разделены на две группы: (I) которым не требовалось проведение гемо­диализа (п = 16) и (II) которым заместительная почеч­ная терапия была необходима (п = 46).

Больные получали индукционную противомиеломную химиотерапию и заместительную почечную те­рапию в условиях ГБУЗ ГКБ №52 ДЗМ (г. Москва). Обеспечивалась сходная сопроводительная терапия и проведение индукции с помощью бортезомиб-содержащих программ. В работе использовались стандарт­ные высокопоточные гемодиализаторы c модифициро­ванными полисульфоновыми мембранами площадью 1,5-2,0 м2.

Инициальный сбор данных включал сведения анам­неза, результаты физикального осмотра, определение стандартных лабораторных параметров, включая кон­центрацию β2-микроглобулина, общего белка и белко­вых фракций крови, иммунохимическое исследование белков сыворотки крови и мочи, СЛЦ сыворотки кро­ви, кальция и креатинина крови, стандартное рент­генологическое обследование костной системы, а при наличии показаний — компьютерную томогра­фию или магнитно-резонансную томографию костей и мягких тканей и биопсию костного мозга. Молеку­лярно-генетическое исследование выполнено по кост­ному мозгу с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (fluorescence in situ hybridization — FISH) зондов к t(4;14), t(14;16), del(17p) и +1q21 у 18 (29,0 %) боль­ных. Данные по нежелательным явлениям выбраны из первичной медицинской документации и ограни­чены первыми 4 циклами индукции. События клас­сифицировали в соответствии с общими критериями токсичности NCI (версия 4.0) [10].

Для оценки почечного ответа использовали крите­рии Международной рабочей группы по множествен­ной миеломе (International Myeloma Working Group, IMWG) 2010 г. [1]. Полный почечный ответ (ППО) диагностировали при значительном увеличении СКФ по сравнению с базовым уровнем до >60 мл/мин/1,73 м 2; частичный почечный ответ (ЧПО) — как увеличение СКФ с <15 до 30-50 мл/мин/1,73 м 2 и минимальный почечный ответ (МПО) в случае улучшения базовой СКФ с <15 до 15-29 мл/мин/1,73 м 2 или, если исходное значение составляло 15-29 мл/мин/1,73 м 2, то улучше­ние до 30-59 мл/мин/1,73 м 2. Любой почечный ответ предусматривал отсутствие зависимости от гемодиа­лиза. Противоопухолевый ответ оценивали по стан­дартным критериям IMWG 2006 г. [11].

Статистический анализ. Количественные перемен­ные, если не указано специально, представлены в ста­тье как среднее с 95 % доверительным интервалом (ДИ) среднего. Оценку значимости различий между качественными характеристиками выборки выполня­ли с помощью непараметрического теста хи-квадрат Пирсона. Общую выживаемость (ОВ) оценивали от даты начала терапии до даты смерти или последне­го контакта с больным. Выживаемость без прогресси­рования (ВБ) рассчитывали от момента начала про- тивомиеломной терапии до прогрессирования ММ или смерти от любой причины. Сравнение показателей выживаемости между группами проводили с помощью теста log rank. Показатели выживаемости рассчитаны с помощью метода Каплана—Мейера по состоянию на 01.07.2019. Поиск потенциальных прогностических факторов в отношении вероятности достижения по­чечного ответа проводили с помощью дисперсионно­го анализа (Analysis of Variance, ANOVA). Равенство дисперсий между группами оценивали с помощью Е-критерия Ливиня. Для проверки нулевой гипотезы, отсутствия значимости отдельных предикторов отве­та использовали непараметрический критерий согла­сия Колмогорова — Смирнова. Для статистического анализа использовано программное обеспечение IBM SPSS v23.

Инициальные характеристики больных представле­ны в таблице 1.

Медиана возраста больных составила 62 года (раз­брос 42-78 лет). Старше 65 лет был 21 (33,9 %) больной. Тридцать четыре больных (54,8 %) были лицами муж­ского пола. Группы сравнения по демографическим показателям не различались.

В когорте диализ-зависимых больных (группа II) средняя СКФ была значимо ниже — 6,0 (95 % довери­тельный интервал (ДИ) 4,4-7,6) мл/мин/1,73 м2, чем у независимых (группа I) — 22,2 (95 % ДИ 16,4-29,2) мл/мин/1,73 м2 (р < 0,001), а секреция СЛЦ в сыворотке крови выше — 7400 (95 % ДИ 3440-10840) против 2900 (95 % ДИ 780-5020) мг/л (р < 0,001). Средняя величина экскреции белка с мочой составила 2,7 (95 % ДИ 1,7-3,8) г/сутки без различия между группами. Секреция кап­па СЛЦ имела место в 40 (64,6 %) случаях, лямбда — 18 (29,0 %). Средняя концентрация β2-микроглобулина в сыворотке крови составила 17,6 (95 % ДИ 14,8-20,4) мг/л также без отличий по группам.

Гиперкальциемия имела место в 8 случаях (12,9 %). Остеодеструктивный синдром подтвержден у 42 боль­ных (71,2 %). Почти у всех больных наблюдалась ане­мия — 55 (88,7 %) со средним значением концентрации гемоглобина 82 (95 % ДИ 77-86) г/л. Миелома высоко­го цитогенетического риска верифицирована при ис­следовании трети исследованных аспиратов костного мозга. Большинство больных имели клинически зна­чимую кардиологическую патологию — 38 (61,3 %), включая ишемическую болезнь сердца — 22 (35,5 %) и артериальную гипертензию — 28 (45,2 %). Сущест­венных различий между группами сравнения по вы­шеперечисленным параметрам не было.

Сведения по особенностям проведения первой ли­нии терапии ММ представлены в таблице 2. Среднее время от момента диагностики повреждения почек до начала противомиеломной терапии в группе I со­ставило 45,7 (95 % ДИ 2,7-88,7) дня против 93,4 (95 % ДИ 41,7-145,1) дня в группе II (р = 0,004). В качестве индукции программу VD (бортезомиб, дексаметазон) получили 12 (19,4 %), VCD (VD плюс циклофосфа- мид) — 41 (66,1 %), PAD (VD плюс доксорубицин) — 2 (3,2 %) и VMP (бортезомиб, мелфалан, преднизолон) — 7 (11,3 %) больных.

Смена индукционной терапии на программу VRD (VD плюс леналидомид) и BBD (VD плюс бендамустин) ввиду неэффективности стартовой комбинации потребовалась в 8 (12,9 %) и 1 (1,6 %) случаях соот­ветственно. Высокодозную терапию с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) удалось реализовать у 10 (16,1 %) больных, включая 3 случая тандемных трансплантаций. Индукционная летальность за пер­вые 60 дней терапии составила 9,7 %. Выбыли из ис­следования за первые 6 мес. вследствие смерти либо по причине чрезмерной токсичности (ранний пе­ревод на низкоинтенсивное поддерживающее лече­ние) — 2 (12,5 %) и 12 (26,1 %) больных I и II групп. В результате их исключения ответ на терапию оценен у 14 (87,5 %) и 34 (73,9 %) больных в соответствующих группах сравнения.

Данные по ответу на противомиеломную терапию представлены на рисунке 1. Частота общего ответа (>ЧР, частичная ремиссия) была ниже в группе боль­ных, независимых от гемодиализа — 64,3 %, по срав­нению с зависимыми — 85,3 % (р = 0,047). Полной ре­миссии (ПР) и строгой ПР (сПР) достигли 14,3 и 14,7 % больных, как минимум очень хорошей частичной ре­миссии (>ОХЧР) — 42,9 и 58,8 % соответственно.

В общей сложности почечного ответа в процессе индукционной терапии достигли 16 (33,3 %) чело­век (табл. 3). Среди субъектов, исходно независимых от гемодиализа (группа I), почечный ответ был полу­чен у 8 (57,1 %) больных, включая 28,6 % ППО, 7,1 % ЧПО и 21,4 % МПО. В результате проведения индук­ционной химиотерапии стали независимыми от ге­модиализа 8 (23,5 %) больных группы II, достигнув ППО — 2,9 %, ЧПО — 8,8 % и МПО — 11,8 %. В це­лом частота ответов в группе больных, нуждавшихся в гемодиализе, была ниже, чем в группе не нуждав­шихся в заместительной почечной терапии (23,5 % против 57,1 %; р = 0,032). В более поздние сроки на­блюдения МПО достигли еще 2 больных из груп­пы II. У первого ответ был зарегистрирован после ре­ализации высокодозной химиотерапии и ауто-ТГСК, а у второго — в процессе проведения второй линии терапии с помощью комбинации леналидомида и дек- саметазона через 16 мес. от старта первой линии. Таким образом, в общей сложности независимыми от гемодиализа стали 10 (29,4 %) из 34 оцененных больных группы II.

Анализ клинически значимых нежелательных яв­лений, развившихся на протяжении первых 4 циклов химиотерапии, представлен в таблице 4. Гематологи­ческая токсичность, включая нейтропению и тромбоцитопению 4 ст., имела место в 11,3 и 17,7 % случаев соответственно, без различий между группами. Ча­стота инфекционных осложнений была выше в группе диализ-зависимых больных, включая случаи фебриль­ной нейтропении (4,3 % против 0 %), пневмонии (28,3 % против 6,3 %), сепсиса (13,0 % против 0 %) и клостридиального энтероколита (13,0 % против 0 %). Тром­ботические осложнения имели место исключительно у диализ-зависимых больных, включая тромбозы артериовенозной фистулы (7,1 % против 0 %) и подклю­чичной вены (4,3 % против 0 %). Острые психические нарушения возникли у двух больных каждой группы, что не позволило в дальнейшем проводить исходно на­значенную терапию. Вторая первичная злокачествен­ная опухоль (аденокарцинома толстого кишечника) была диагностирована у одного больного группы II при сроке наблюдения 1,5 мес.

При медиане наблюдения за выжившими больны­ми 32,1 мес. по всей группе медиана ВБП составила 14,5 мес., 3-летняя ВБП — 27,4 ± 6,6 %. Статистиче­ски значимых различий по показателям ВБП между группами сравнения не получено (рис. 2). Медиана ВБП составила 11,9 и 15,0 мес. для I и II группы со­ответственно, а 3-летняя ВБП — 26,7 ± 11,4 и 30,5 ± 7,5% (р = 0,568). Наилучшие показатели 3-летней ВБП получены для больных, достигших ПР или лучшего ответа, — 57,1 ± 15,7 % и ОХЧР — 52,6 ± 11,5 %.

Медиана ОВ по всем больным составила 33,6 мес., 3-летняя ОВ — 41,5 ± 7,7 %. Различий между груп­пами сравнения также не выявлено (рис. 3). Медиана ОВ в обеих группах составила 33,6 мес., показатели 30 мес. ОВ — 52,5 ± 13,5 и 42,3 ± 8,3 % соответственно. По состоянию на момент проведения настоящего ана­лиза умерло в общей сложности 7 (43,8 %) и 22 (47,8 %) больных из двух групп. Причинами смерти в группе I была непосредственно прогрессия ММ — 5 (31,3 %) и инфекционные осложнения, связанные с противо­опухолевой терапией — 2 (12,5 %). В группе II вследст­вие прогрессии ММ умерло 11 (23,9 %), инфекций — 8 (17,4 %), сердечно-сосудистых и тромботических осложнений — соответственно 1 (2,2 %) и 2 (4,3 %) больных.

По всей выборке оцененных больных (п = 48) дости­жение любого почечного ответа ассоциировалось с су­щественным улучшением показателей 3-летней ВБП 61,1 ± 11,5 % против 17,7 ± 7,7 % (р= 0,045), медиана ВБП при текущем сроке наблюдения в когорте больных с по­чечным ответом не была достигнута против 11,4 мес. для больных без такового (рис. 4). Для диализ-зависи- мых больных (п = 34) достижение независимости от ге­модиализа также улучшало показатели выживаемости: 3-летняя ВБП 57,2 ± 10,1 % против 14,3 ± 13,2 % (р = 0,028) и медиана ВБП 31,6 против 6,2 мес. В отношении ОВ достоверных различий не выявлено, но прослежи­валась сходно направленная тенденция: 3-летняя ОВ 72,2 ± 10,6 % против 38,1 ± 10,4 % (р = 0,069).

Единственным предиктором почечного ответа, иден­тифицированным в настоящем исследовании, ока­залось время, прошедшее между первой процедурой гемодиализа и стартом противомиеломной химиоте­рапии. В группе больных, достигших почечного отве­та, в условиях однофакторного дисперсионного ана­лиза среднее время составило 8,6 (95 % ДИ 3,5—13,7) дня против 42,5 (95 % ДИ 12,6—72,5) дня (р = 0,038 для К-критерия Ливеня; р = 0,045 для критерия Кол­могорова — Смирнова). Ни один из других иссле­дованных параметров, включая время от появления первых признаков ПН до начала химиотерапии, демо­графические показатели, СКФ, концентрацию СЛЦ и β -микроглобулина в сыворотке крови, вариант кон­кретной бортезомиб-содержащей схемы, отдельные симптомы ММ (анемия, остеодеструкция), стадию по ISS и глубину противомиеломного ответа (ЧР или >ОХЧР), не влияли на вероятность восстановления функции почек.

Миеломная нефропатия потенциально обратима, что определяет важность ранней диагностики и неза­медлительного начала системной противоопухолевой терапии [1]. На протяжении индукционной химио­терапии важны все компоненты сопроводительной терапии, включая коррекцию гиперкальциемии, адек­ватную гидратацию, заместительную терапию препа­ратами крови и фармакологический контроль системы гемостаза [12].

Цель противоопухолевой терапии в случае миеломной “cast" нефропатии заключается в том, чтобы максимально быстро прервать секрецию СЛЦ [1, 12]. Отсрочки в инициации терапии резко снижают ве­роятность восстановления функции почек. Высокие дозы дексаметазона очень быстро подавляют секре­цию СЛЦ, что особенно важно в неотложных ситу­ациях [13]. Наиболее изученным у больных ММ, осложненной тяжелой ПН, является ингибитор протеасомы первого поколения бортезомиб [14]. В одном из ранних исследований [15] было показано, что схе­ма PAD (бортезомиб, доксорубицин, дексаметазон) позволяет получить у больных (п = 68) впервые диаг­ностированной ММ, осложненной ОПП, противомиеломный ответ в 72 % и почечный ответ в 62 % случа­ев. Сравнение индукционных режимов PAD и VAD (винкристин, доксорубицин, дексаметазон) с после­дующей высокодозной терапией и ауто-ТГСК было целью рандомизированного исследования III фазы HOVON-65/GMMG-HD4 (п = 746). Подгрупповой анализ показал очевидное преимущество схемы PAD по сравнению с VAD как в отношении 3-летней ВБП (48 % против 16 %; р = 0,004), так и ОВ (74 % против 34 %; р < 0,001) у больных с почечной недостаточно­стью (креатинин > 2 мг/дл) [16]. Процитированные работы подтверждают, что миеломную “cast" нефро­патию оптимально лечить «триплетами», содержащи­ми бортезомиб и дексаметазон, а в качестве третье­го агента в указанных исследованиях использовать доксорубицин, преимущество которого заключается в отсутствии необходимости коррекции доз при лю­бой степени тяжести ПН [15, 16].

Менее токсичной альтернативой доксорубицину яв­ляется циклофосфамид (схема VCD). В немецком ран­домизированном исследовании ММ5 (п = 504) было показано, что VCD эффективнее PAD как в отноше­нии большей частоты >ОХЧР (37,0 % против 34,3 %; р = 0,001), так и меньшего риска прогрессии ММ (0,4 % против 4,8 %; р = 0,003) и более благоприятно­го профиля нежелательных явлений [17]. В исследо­вании Греческой миеломной группы [18] 83 больных с впервые диагностированной ММ, осложненной тяжелой ПН (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2), включая 31 (37 %) с диализ-зависимой формой заболевания, по­лучали различные бортезомиб-содержащие комби­нации, в том числе VCD в 45 % случаев. В соответ­ствии с критериями IMWG почечного ответа в целом достигли 65 % больных, включая 48 % в диализ-зависимой группе [18]. В нашем исследовании в сходной по характеристикам когорте больных на бортезомиб- содержащей терапии (VCD — 66 %) почечного ответа достигли 33,3 % больных по всей группе и 23,5 % сре­ди диализ-зависимых больных. По данным НМИЦ гематологии Минздрава России, из 40 больных впер­вые диагностированной ММ, осложненной диализ- зависимой ПН, на бортезомиб-основанной индук­ции (VCD — 38 %) достигли почечного ответа 26 % больных [19]. В работе исследователей из МОНИ­КИ им. М.Ф. Владимирского на терапии RVP (леналидомид, бортезомиб, преднизолон) независимо­сти от гемодиализа достигли 2 (22 %) из 9 больных de novo ММ [20]. Назначение леналидомида требует редукции дозы препарата в соответствии с текущей СКФ [21]. Помалидомид представляет собой проти­воопухолевый иммуномодулятор третьего поколения в несколько раз превышающий по биологической ак­тивности леналидомид [22]. В исследовании ММ-013 у больных с рецидивирующей и рефрактерной ММ было показано, что фармакокинетика помалидомида в дозе 4 мг/день в комбинации с дексаметазоном не различалась у больных при любой степени тяжести ПН, включая ситуацию с заместительной почечной терапией [23]. Комбинация PVd (помалидомид, бор- тезомиб, дексаметазон) может быть прекрасной аль­тернативой у больных ПН [24]. Тяжелая ПН не явля­ется препятствием для выполнения ауто-ТГСК, а её выполнение несет очевидную пользу в отношении по­казателей выживаемости [25].

По данным Греческой группы [18], предиктором неу­дачи достижения почечного ответа была инициальная концентрация СЛЦ в сыворотке крови >11550 мг/л, а достижение противомиеломного ответа (>ЧР) в пре­делах первого месяца терапии, наоборот, было благо­приятным прогностическим фактором В работе ав­торов из НМИЦ гематологии [19] благоприятными предикторами почечного ответа были минимальная выраженность тубулоинтерстициального фиброза в нефробиоптате и противоопухолевый ответ в пре­делах первых 2 мес. терапии. Вероятность почечного ответа в настоящем исследовании была существенно выше в случае быстрого начала противоопухолевой терапии (8,6 против 42,5 дня; р = 0,045). Большинство больных в силу исходной симптоматики на первич­ном этапе обращаются к терапевтам или нефрологам, и закономерным образом диагностика и лечение ММ начинались с определенной задержкой, что снижало конечную эффективность лечения.

Достижение почечного ответа, по всей видимости, коррелирует с лучшей выживаемостью. В настоящем исследовании для диализ-зависимых больных с по­чечным ответом медиана ВБП составила 31,6 против 6,2 мес. (р = 0,028) для сохранивших зависимость от ге­модиализа. По нашим ранее опубликованным данным [26], факторами неблагоприятного прогноза у боль­ных ММ, осложненной диализ-зависимой ПН, были уровень NT-proBNP в сыворотке крови >7000 пг/мл (2-летняя ВБП 0 ± 0 % против 60,0 ± 18,2 %; р = 0,001) и суточный диурез на момент начала химиотерапии <925 мл/сут. (11,4 ± 10,7 % против 37,5 ± 16,1 %). В од­ном из сообщений Греческой миеломной группы [27] достижение почечного ответа у больных с диализ-зависимой ПН ассоциировалось с лучшей медианой ОВ (63 против 22 мес.; р = 0,002). Для больных с проти­воопухолевым ответом, но без почечного ответа, ме­диана ОВ составила 47 мес. против 62 мес. (р = 0,047) для больных с одновременным противоопухолевым и почечным ответами. Влияние почечного ответа на ОВ в нашем исследовании не выявлено, возможно, в связи с ограниченностью и гетерогенностью представленной выборки.

Таким образом, применение «триплетов» на осно­ве бортезомиба позволяет получить высокую частоту противоопухолевых ответов (79,2 %) с вероятностью прекратить диализ приблизительно у четверти за­висимых от данной процедуры больных ММ. К воз­можным причинам низкой частоты почечного ответа (23,5 %) у диализ-зависимых больных можно отнести позднюю диагностику ММ (медиана 39 дней от дебю­та ОПП), обусловленную ограниченными возможно­стями определения СЛЦ на уровне амбулаторных нефрологов и гематологов городской сети и отсутствие адекватного доступа к противоопухолевым иммуномо­дуляторам (леналидомид, помалидомид), что требует­ся для ранней модификации терапии в случае неудов­летворительного ответа уже после первых 1—2 циклов индукционного лечения.