В настоящее время установлена связь между лим- фоцитопенией и плохим прогнозом при ряде онколо­гических заболеваний, в том числе при злокачествен­ных лимфомах. Количество лимфоцитов <600 клеток в мкл периферической крови или <8 % является од­ним из семи факторов риска, которые были положены в основу международного прогностического индекса (МПИ) (International Prognostic Score — IPS), разра­ботанного для больных с III-IV стадиями лимфомы Ходжкина (ЛХ) [1]. К ограничениям МПИ можно отнести нечеткость определения фактора лимфоцито- пении, поскольку допускается учет как абсолютной, так и относительной лимфоцитопении. Относитель­ная лимфоцитопения часто сопутствует нейтрофильному лейкоцитозу, что неоправданно увеличивает число баллов при подсчете МПИ. Неблагоприятное прогностическое значение имела лишь самостоятель­ная абсолютная лимфоцитопения либо ее сочетание с относительной лимфоцитопенией у больных без лей­коцитоза [2]. Влияние этого параметра на исход лече­ния у больных с ранними стадиями ЛХ в литературе не представлено. В ходе проспективного исследования когорты больных, включавшей 580 человек, получав­ших лечение в Медицинском радиологическом науч­ном центре (МРНЦ) им. А.Ф. Цыба в период с 1998 по 2012 г., показано отрицательное влияние исходной лимфоцитопении на общую и безрецидивную выжи­ваемость. Было впервые установлено, что абсолютная лимфоцитопения в дебюте заболевания является неза­висимым фактором неблагоприятного прогноза, зна­чимым не только при поздних стадиях с МПИ 0-3, но и при ранних стадиях ЛХ [3]. При ранних стадиях крайне редко встречается повышенное число баллов МПИ, тогда как отдельный учет лимфоцитопении в де­бюте ЛХ не нашел применения в общепринятых про­гностических индексах. Этот факт послужил основа­нием для введения в прогностическую модель МРНЦ абсолютной лимфоцитопении как дополнительного фактора риска с целью проведения риск-адаптированной терапии при всех стадиях ЛХ [4]. Актуальность учета абсолютной лимфоцитопении получила даль­нейшее подтверждение, когда в период 2012-2016 гг. появилась серия публикаций о неблагоприятной роли дефицита CD4+Т-лимфоцитов для результатов лечения солидных опухолей [5, 6] и других лимфом [7, 8].

Взаимосвязь исходной CD4+Т-лимфоцитопении с эффективностью противоопухолевого ответа еще не до конца определена, остается неясным, какие груп­пы больных ЛХ испытывают негативное влияние де­фицита CD4+Т-клеток в периферической крови.

Цель работы — оценить влияние исходного дефици­та CD4+Т-лимфоцитов в периферической крови на об­щую выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрес­сирования (ВБП) у больных классической лимфомой Ходжкина (кЛХ).

В ретроспективный анализ включены 162 больных кЛХ (95 женщин и 67 мужчин), у которых в ходе пер­вичного обследования был проведен субпопуляционный анализ лимфоцитов периферической крови. У 54 из 162 больных исходно была лимфоцитопения (содержание лимфоцитов 0,3-0,99 X 109/л, медиана 0,78 X 109/л). Все больные были госпитализированы в отделение лучевой и лекарственной терапии гемобластозов МРНЦ в пери­од 2000-2016 гг. Медиана возраста составила 28 лет (от 16 до 59 лет). Диагноз во всех случаях был установлен на основании гистологического и иммуногистохимического исследований. С целью определения зон пораже­ния и распространенности опухолевого процесса всем больным до начала лечения было проведено обследова­ние, которое включало компьютерную томографию ор­ганов грудной и брюшной полостей, ультразвуковое ис­следование всех групп периферических лимфатических узлов, брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза, трепанобиопсию костного мозга. Дополнительные методы обследования использовались по по­казаниям. Стадию заболевания устанавливали в соот­ветствии с классификацией Анн-Арбор [9]. По итогам обследования больные были распределены на пять ле­чебных групп, отличающихся схемой индукции ремис­сии (табл. 1). При I-II стадиях группы с благоприятным и неблагоприятным прогнозом выделяли на основе об­щепринятых факторов риска (массивное поражение средостения, Х; экстранодальное поражение, Е; B-сим­птомы; более трех вовлеченных областей; СОЭ >50 мм/ч при А-стадии). При III-IV стадиях лечебные группы формировали с учетом числа баллов МПИ [1], а также факторов риска прогностической модели МРНЦ (ги­стологические варианты «нодулярный склероз II типа» или «лимфоидное истощение», специфический пери­кардит, вовлечение костей или костного мозга). Схемы химиотерапии предусматривали уменьшение куму­лятивных доз доксорубицина и блеомицина перед лу­чевой терапией путем проведения последних курсов по схеме СОРР. Для закрепления ремиссии при ранних стадиях проводили лучевую терапию (ЛТ) в суммарной дозе 20-22 Гр на зоны исходного поражения (ISRT): при неполной регрессии — в режиме ускоренного ги­перфракционирования (1,3 Гр + 1,5 Гр два раза в день с интервалом 4,5 ч); при полной регрессии — в режиме стандартного фракционирования (1,8-2 Гр 5 дней в не­делю); при поздних стадиях резидуальные опухолевые массы или зоны исходно массивного поражения облу­чали в дозе 20-22 Гр с использованием режима уско­ренного гиперфракционирования. К январю 2019 г. ме­диана наблюдения за живущими больными составила 72 месяца.

Оценку количества С04+Т-клеток (CD3+CD4+) пе­риферической крови проводили на основании стан­дартной реакции прямой иммунофлуоресценции с использованием прямых флуорохромных коньюгатов (флуоресцеинизотиоционат, FITC; фикоэритрин PE). В работе использованы коммерческие моноклональные антитела фирмы Becton Dickinson. Проточно-цитометрическая детекция клеток выполнена на проточных цитофлуориметрах FACScan и FACS Calibur фирмы Becton Dickinson. К случаям умеренного дефицита CD4+Т-лимфоцитов относили их абсолютное содержа­ние в периферической крови от 0,2 X 109 до 0,4 X 109/л, значительным дефицитом считали <0,2 X 109/л.

Статистический анализ. Тест χ2 был использован для проверки нулевой гипотезы о равномерности рас­пределения больных с дефицитом CD4+T-лимфоцитов в зависимости от демографических и клинических ха­рактеристик. Пятилетняя общая выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП) были проанализированы с учетом исходного уровня субпо­пуляции CD4+Т-лимфоцитов. Для оценки выживаемо­сти применялся метод Каплана — Мейера и сравнение кривых по логранговому критерию. Регрессионный ана­лиз Кокса был проведен в группе больных I-II стадий с неблагоприятным прогнозом с включением в модель пола, неблагоприятного морфологического варианта (нодулярный склероз II типа или лимфоидное истоще­ние), B-симптомов, массивного поражения средостения с международным торакальным индексом (МТИ) >0,35, Е-стадии и содержания СD4+ <0,4 X 109/L. У больных III-IV стадий с МПИ 0-3 в модель Кокса включали пол, воз­раст, морфологический вариант (нодулярный склероз II типа или лимфоидное истощение), B-симптомы, МТИ >0,35, содержание лимфоцитов <1,0 X 109/л, число баллов МПИ (0-2 против 3), лечебную группу (3-я группа, схе­ма ABVD, против 4-й группы, схема BEACOPPбаз) и со­держание СD4+ <0,4 X 109/л. Данные анализировались с помощью статистического пакета SPSS 20 для Windows.

В таблице 2 представлены данные по частоте случаев абсолютной лимфоцитопении и дефицита CD4+T-лим- фоцитов различной выраженности у больных ЛХ до начала лечения в зависимости от пола, возраста и клинико-лабораторных параметров, относящих­ся к заболеванию. Содержание лимфоцитов перифе­рической крови <1,0 X 109/л чаще встречалось у жен­щин (р = 0,048), в возрастной группе старше 45 лет (р = 0,066), сопутствовало морфологическим вариан­там, отличающимся истощением клеточного микро­окружения (нодулярный склероз II типа и лимфо­идное истощение, р = 0,062), продвинутым стадиям (р = 0,007) и МПИ >4 баллов (р = 0,001).

Умеренное снижение абсолютного содержания CD4+-лимфоцитов (0,2-0,4 X 109/л) отмечено у 36 (22 %) из 162 обследованных больных, достоверной связи с изученными демографическими или клиническими параметрами не отмечено. В трети случаев с умерен­ным дефицитом CD4+-лимфоцитов абсолютное содер­жание лимфоцитов превышало 1,0 X 109/л, причем до­стоверно чаще (р = 0,004) у мужчин (10 из 16, 62 %), чем у женщин (3 из 20, 15 %).

Выраженная С04+Т-лимфопения (<0,2 X 109/л) до нача­ла лечения выявлена у 24 (15 %) из 162 больных и ассо­циировалась с возрастом старше 45 лет (р = 0,063), про­двинутой стадией (р = 0,03) и МПИ >4 баллов (р = 0,000).

При медиане наблюдения 72 месяца ОВ и ВБП были достоверно ниже у больных с исходным дефицитом СП4+-лимфоцитов (рис. 1). Достоверных различий указанных показателей между подгруппами с уме­ренным и глубоким дефицитом не найдено (р = 0,187 и р = 0,635 соответственно).

У 13 больных 1-й группы (I—IIА стадии без факто­ров риска) имел место единичный случай сочетания относительной (24 %) и умеренной абсолютной (0,43 X 109/л) С04+-лимфоцитопении; прогрессирование раз­вилось у больного после 4 курсов ABVD и было про­лечено альтернативной химиотерапией в сочетании с лучевой терапией. Общая выживаемость всей груп­пы составила 100 %.

Во 2-й группе (I—II стадии с общепринятыми фактора­ми риска, n = 29) абсолютное содержание CD4+Т-клеток в 6 случаях (20,6 % больных) колебалось от 0,14 X 109/л до 0,35 X 109/л. У 3 из 6 (при CD4+ 0,23, 0,30 и 0,35 х 109/л) прогрессия наступила в сроки 4, 7 и 12 месяцев от начала лечения; все трое умерли от основного заболевания спу­стя соответственно 54, 26 и 29 месяцев, несмотря на при­менение высокодозной химиотерапии. ВПБ в этой ма­ленькой группе составила 50 % против 95 % (р = 0,001) у больных без CD4+-дефицита, а общая пятилетняя вы­живаемость — 40 % против 100 % (р = 0,000) (рис. 2 I).

В объединенной группе больных ЛХ III-IV стадий (3, 4 и 5-я группы, n = 120) пятилетняя ВБП при исход­ном дефиците CD4+Т-клеток (п = 53, 44,2 %) составила 57 % (95 % доверительный интервал (ДИ), 42-72 %) в сравнении с 83 % (95 % ДИ, 73-92 %) у больных с нормальным уровнем CD4+Т-клеток (р = 0,002). По - казатель пятилетней выживаемости, зависящей от за­болевания, в группе больных ЛХ III-IV стадий с дефи­цитом CD4+Т-клеток составил 75 % (95 % ДИ 61-84 %) по сравнению с 98 % (95 % ДИ 94-100 %) в отсутствие дефицита (р = 0,004) (рис. 2 II). 

Больные с продвинутыми стадиями ЛХ традиционно рассматриваются как группа единого прогноза и еди­ного терапевтического подхода. Число баллов МПИ при выборе схемы химиотерапии обычно не учитыва­ется и используется в основном для стратификации и сравнения результатов, полученных различными ис­следовательскими группами. В МРНЦ этих больных распределяли в три группы, отличающиеся прогнозом и, соответственно, назначаемой терапией. Данные та­блицы 1 показывают, что учет факторов риска позво­лил (в отсутствие CD4+-дефицита) добиться приемле­мых результатов при дифференцированном подходе к назначению первой линии химиотерапии (ABVD, BEACOPPбаз или BEACOPP-14), когда значительная доля больных получила малоагрессивную или умеренно агрессивную терапию. Проблемной группой оставались больные с МПИ >4 баллов, половина которых отлича­лась глубоким CD4+-дефицитом. Вместе с тем проведен­ная нами после 2006 г. замена в первой половине курса схемы BEACOPP баз на схему BEACOPP-14 способство­вала некоторому улучшению результатов лечения у этой немногочисленной категории больных. ВБП составила 63,6 % у 11 больных после BEACOPP-14 против 32 % у 15 больных после BEACOPP баз, а ОВ увеличилась до 77,8 % против 40,4 %. Ввиду немногочисленности на­блюдений статистической достоверности не получено.

Результаты лечения больных ЛХ III-IV стадий c МПИ >4 признаются неудовлетворительными по ито­гам многих проспективных или рандомизированных исследований, хотя в мировой практике возможность отдельной терапевтической тактики в отношении этой категории больных признается лишь в рекомендациях NCCN (США). Из таблицы 2 видно, что в рассматри­ваемой выборке абсолютная лимфоцитопения имела место у 17 из 26 (65 %) больных с МПИ >4 баллов, а дефицит CD4+Т-клеток — у 21 из 26 (81 %) больных; при этом в 27 % случаев CD4+Т-лимфоцитопения была умеренной и в 54 % случаев — глубокой. Медиана ВБП у 21 больного с дефицитом CD4+Т-клеток соста­вила 12 месяцев. Пятилетние показатели ВБП и ОВ у этих больных составили соответственно 42 % (95 % ДИ 20-63 %) и 51 % (95 % ДИ 18-84 %).

Представлялось важным оценить влияние CD4+Т-лимфоцитопении на результаты лечения в под­группе больных ЛХ III-IV стадий с МПИ 0-3 балла (94 из 120, 78,3 %). Эта подгруппа считается относи­тельно благоприятной, и до сих пор нет единого мне­ния относительно предпочтительной схемы химиоте­рапии (ABVD или BEACOPP). Пятилетняя ВБП у 94 больных с МПИ 0-3 в случае дефицита CD4+Т-клеток была достоверно ниже: 66 % (95 % ДИ 49-82 %) про­тив 84 % (95 % ДИ 75-94 %), р = 0,037. ОВ при CD4+- дефиците также была несколько ниже: 84 % (95 % ДИ 68-99 %) против пятилетней ОВ 100 % (р = 0,117) (рис. 2 III). В группе 3, куда вошли больные без фак­торов риска МРНЦ (схема ABVD), пятилетняя ВБП при дефиците CD4+Т-клеток составила 76,2 % против 88,7 % (р = 0,367), а ОВ — 85,7 % против 100 % (р = 0,762). В группе 4 с факторами риска МРНЦ (схема BEACOPPбаз) ВБП при дефиците CD4+Т-клеток со­ставила 61 % против 85 % (р = 0,046), а ОВ — 84 % против 100 % (р = 0,024). При этом три балла МПИ имели 5/37 (13,5 %) больных 3-й группы против 16/28 (57 %) в группе 4 (р = 0,161).

При регрессионном анализе Кокса не было выявлено факторов, влиявших на ОВ в рассмотренных группах. Для ВБП в группе больных ЛХ I-II стадий с неблаго­приятным прогнозом (п = 29) конкурирующими фак­торами риска в однофакторном анализе были Б-симптомы и дефицит CD4+Т-клеток (табл. 3). У 94 больных ЛХ III-IV стадий с МПИ 0-3 на ВБП как в однофак­торном, так и в многофакторном анализе достоверно влиял только дефицит CD4+Т-клеток (табл. 4).

Согласно результатам нашего более раннего анализа, абсолютная лимфоцитопения в периферической крови (<1,0 X 109/л) у больных с впервые установленным ди­агнозом ЛХ является относительно редким событием с общей встречаемостью до 14 % (116 из 838 больных ЛХ I-IV стадий) [10]. Частота подобных случаев возраста­ла от 1 % при I-II стадиях с благоприятным прогнозом до 8 % при I-II стадиях с факторами риска и до 19 % при III-IV стадиях. Сравнение итогов двух поколений протокольных исследований МРНЦ им. А.Ф. Цыба показало, что при реализации современных программ лечения ЛХ абсолютная лимфоцитопения сохраняла неблагоприятную прогностическую значимость [2, 10]. Известна связь лимфоцитопении с плохим прогнозом у больных ЛХ при трансплантации аутологичных ство­ловых клеток [11]. Важная роль при противоопухолевом ответе отводится связи иммунных механизмов и воспа­лительных клеточных реакций, суррогатными марке­рами которых считают количество нейтрофилов и мо­ноцитов периферической крови. Низкое соотношение лимфоцитов и моноцитов в ряде работ рассматривается как негативный прогностический фактор [12—15]. По­вышенное соотношение нейтрофилов и лимфоцитов ухудшает показатели выживаемости, что было показа­но в многоцентровом исследовании, включившем 990 случаев первичной ЛХ с нодулярным склерозом [16]. Однако в различных клинических испытаниях не про­водилось стратификации больных с учетом возможного негативного влияния лимфоцитопении.

В ряде исследований было продемонстрировано неблагоприятное прогностическое значение CD4+Т-лимфоцитопении у онкологических больных, резуль­таты настоящей работы также подтверждают эти дан­ные. Дефицит CD4+Т-лимфоцитов рассматривается как фактор риска развития инфекций и гематологи­ческих осложнений при проведении химиотерапии у больных солидными опухолями [5, 6, 17]. Однако до сих пор лишь несколько работ посвящено исследо­ванию прогностического значения дефицита CD4+Т- лимфоцитов при злокачественных лимфомах [7, 8, 18].

Для пролиферации и выживания клеток опухоли важны клетки реактивного окружения. Основными компонентами клеточного микроокружения являют­ся CD4+Т-лимфоциты, плазмоциты, эозинофилы и ги­стиоциты, что указывает на преобладание иммунного ответа по Тһ2-типу. Th-2 Т-клетки — это одна из суб­популяций Т-хелперов (CD4+), образующаяся из акти­вированных Т-клеток под влиянием интерлейкина-2 (ИЛ-2) и интерлейкина-4 (ИЛ-4), при участии транс­крипционных факторов GATA-3, STAT-6 и экспрес­сирующих на мембране белков CCR3, CCR5 и CCR4. Клетки данной субпопуляции являются триггерами гуморального иммунного ответа. Ключевым фактором дифференцировки CD4+Т-клеток в T-хелперы второго типа (Th-2) является ИЛ-4 (его основные продуценты на периферии — тучные клетки, эозинофилы и собст­венно CD4+Т-клетки). Подавление синтеза ИЛ-4 и ак­тивности Хһ2-клеток классически осуществляет ин­терферон-гамма [19—21].

Опухоль в процессе прогрессии приобретает ряд свойств, которые позволяют ей ускользать от иммунно­го надзора. Несмотря на громадное количество активи­рованных CD4+Т-лимфоцитов, непосредственно окру­жающих клетки Рид — Штернберга, и полный набор костимуляторных молекул и молекул адгезии на клет­ках Ходжкина и Рид-Штернберга, полноценного цитотоксического иммунного ответа не происходит [22, 23].

Установлено, что клетки Рид-Штернберга и стро- мальные элементы секретируют цитокины, хемокины и другие растворимые иммуномодулирующие факто­ры, такие как IL-10, CCL-17/TARC, галектин-1 и индоламин 2,3-диоксигеназа (IDO), способные рекрутиро­вать Th2- и регуляторные CD4+CD25+Т-клетки [24-29]. Возможно, именно этим обусловливается установлен­ный нами факт снижения в периферическом русле ко­личества CD4+-клеток.

В литературе рассматриваются несколько механиз­мов снижения уровня CD4+Т-лимфоцитов перифе­рической крови у онкологических больных. Являясь мобильными клеточными элементами, лимфоциты мигрируют в лимфоидные органы под действием цито- кинов опухоли и реактивного клеточного окружения, как уже сказано ранее, что может приводить к сниже­нию в крови субпопуляции Т-хелперов и их соотноше­ния с CD8+Т-киллерами [30].

Другая возможная причина развития CD4+Т-лимфоцитопении — снижение пула наивных Т-клеток за счет превращения их в клетки памяти под воздействием иммуногенной активации опухолями или инфекционны­ми агентами. Преобладание клеток памяти над наивны­ми клетками, происходящее с возрастом, в результате хронической активации у определенной части больных может привести к их истощению за счет механизмов ин­дуцированной клеточной гибели, которой подвергают­ся клетки памяти. Поэтому истощение определенных типов иммунокомпетентных клеток происходит путя­ми, аналогичными или близкими к механизмам ста­рения иммунной системы, и фактор «старения» может быть рассмотрен как одна из причин дефицита СD4+Т- лимфоцитов [31]. Показано, что снижение Т-клеточной инфильтрации опухолевой ткани ухудшает отдаленные результаты лечения больных ЛХ и может быть расцене­но как истощение Т-клеточного иммунного ответа [32]. Можно высказать предположение, что развитие лимфоцитопении при морфологическом варианте лимфоид­ного истощения в определенной степени соответствует процессу старения иммунной системы. В свою очередь, лимфоцитопения при других морфологических вари­антах может быть обусловлена иными механизмами, в том числе перераспределением клеток.

Приводятся сведения о сокращении количества наив­ных T- клеток у больных метастатическим раком молоч­ной железы [6], у которых в качестве причины перифери­ческой СD4+Т-лимфоцитопении авторы поддерживают идею снижения функции тимуса. Выявленное в насто­ящем исследовании увеличение частоты развития глу­бокого дефицита CD4+Т-лимфоцитов (<0,2 X 109/л) до на­чала лечения у лиц старше 45 лет в сравнении с более молодыми больными (р = 0,063) может также указывать на определенную роль возрастной инволюции тимуса при развитии дефицита CD4+Т-лимфоцитов.

Имеются данные о выраженной экспрессии цистеин-цистеин-хемокинового лиганда 17 (chemokine (C-C motif) ligand 17, ССЬ17) или иначе тимического активационно-регуляторного хемокина (thymus- and activation-regulated chemokine, TARC), на опухолевых клетках в случае классического варианта ЛХ и отсут­ствия данного хемокина при ЛХ с нодулярным лим­фоидным преобладанием, равно как и в ряде других В-клеточных лимфом [24, 33]. CCL17 является лиган­дом для белка CCR4, экспрессируемого на Т-регуля- торных лимфоцитах и Th2 лимфоцитах [34, 35]. От­сутствие полноценного взаимодействия данных белков может рассматриваться как альтернативный путь по­давления эффекторной функции Th-2 Т-клеток.

Данная работа выполнена на базе МРНЦ им. А.Ф. Цыба — филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, на протяжении многих лет успешно сочетающего в своей работе экспериментальные исследо­вания и их клиническое применение [36, 37]. В ней из­учена прогностическая значимость снижения количест­ва CD4+r-лимфоцитов периферической крови в группе, включавшей 162 больных c впервые диагностированной ЛХ. Важным выводом исследования оказалась возмож­ность использования низкого показателя количества CD4+Т-клеток в качестве прогностического фактора, ко­торый может быть применим для больных с I-II стадия­ми заболевания, а также при III-IV стадиях с МПИ 0-3. Ограничением исследования является его ретроспектив­ный характер. Оценка субпопуляционного состава лим­фоцитов периферической крови не входит в стандарты обследования больных ЛХ перед выбором первой линии терапии. Половина (77 из 162, 48 %) данных для анали­за была получена в рамках исследовательской работы по изучению частоты TCR-мутантных лимфоцитов у он­кологических больных [37], остальные данные набира­лись проспективно с целью изучения субпопуляций лим­фоцитов у больных с исходной лимфоцитопенией.

В настоящем исследовании частота присутствия де­фицита CD4+Т-лимфоцитов у больных с содержанием лимфоцитов более 1,0 X 109/л составила 9 %. Подобный скрытый дефицит CD4+Т-лимфоцитов чаще встречал­ся у мужчин. Не исключено, что указанное обстоя­тельство поспособствовало попаданию мужского пола в МПИ в качестве одного из семи независимых факто­ров неблагоприятного прогноза. Полученные данные могут быть основанием для расширения показаний к проведению субпопуляционного анализа лимфоци­тов до начала лечения ЛХ с целью выбора более адек­ватной интенсивности лечения. Возможно, понимание клинической значимости дефицита CD4+Т-клеток бу­дет способствовать внедрению определенных измене­ний в стратегию лечения больных ЛХ.

Таким образом, установлена неблагоприятная про­гностическая роль сниженного количества CD4+Т-клеток периферической крови до начала лечения у боль­ных с различными стадиями ЛХ. Данный показатель может быть использован как дополнительный биомар­кер в прогнозе выживаемости больных ЛХ и в первую очередь как маркер плохого прогноза у больных с на­чальными стадиями ЛХ. Для установления природы данного дефицита и возможных иммунофенотипиче- ских особенностей С04+Т-клеток у больных с абсо­лютной лимфопенией необходимы дальнейшие иссле­дования.