Подкожная панникулитоподобная Т-клеточная лим- фома (ППТКЛ) относится к редким типам кожных Т-клеточных лимфом, субстратом которых являются зрелые Т-лимфоциты с цитотоксическим фенотипом. Впервые новый вид Т-клеточной лимфомы, протека­ющий с поражением подкожной жировой клетчатки, симулирующий панникулит и с частым развитием гемофагоцитарного синдрома, был описан в 1991 г. ис­панскими исследователями C.L. Gonzalez и соавт. [1]. Эти так называемые «цитотоксические лимфомы» имели агрессивный характер течения, и для их лече­ния было необходимо проведение системной химио­терапии [2, 3]. Однако дальнейшие исследования показали, что клинические, гистологические и иммунофенотипические признаки значимо различались между лимфомами с α/β - и γ/δ-иммунофенотипами, что обусловило разделение описанного заболевания на две самостоятельные нозологические формы в клас­сификации ВОЗ-ЕОRТС (2008 г.) [4, 5]: на подкожную панникулитоподобную Т-клеточную лимфому и пер­вичную кожную γ/δ Т-клеточную лимфому.

Частота встречаемости заболевания составляет не бо­лее 1 % от всех неходжкинских лимфом: за 10 лет на­блюдения крупными группами по изучению и лечению кожных лимфом описано не более 18 случаев [6, 8]. ППТКЛ встречается, как правило, среди больных мо­лодого возраста (медиана возраста — 36 лет), примерно в 20 % случаев — 20 лет и моложе, чаще среди женщин (соотношение мужчины : женщины = 2,2 : 1) [7, 9]. Этио­логия заболевания в настоящее время не установлена, известны случаи развития ППТКЛ после органной трансплантации, иммуносупрессивной терапии [10, 11]. При изучении тропности опухолевых клеток к подкожно-жировой клетчатке выявлено наличие экс­прессии на атипичных лимфоцитах CCL5 — лиганда к хемокиновым рецепторам CCR5, располагающимся на поверхности адипоцитов. Данный феномен специ­фичен только для ППТКЛ и отсутствует при неопу­холевых поражениях подкожной жировой клетчатки, в том числе при волчаночном панникулите [12]. В 20 % случаев ППТКЛ отмечается ассоциация с аутоиммун­ными заболеваниями (системная красная волчанка, аутоиммунный тиреоидит, ювенильный ревматоид­ный артрит) [8].

Наиболее распространенными проявлениями ППТКЛ являются единичные или множественные подкожные инфильтраты на нижних конечностях, кожа над которыми может быть слегка гиперемиро- вана или не изменена [13, 14]. Болезнь протекает дли­тельно и индолентно, в части случаев отмечается само­стоятельная регрессия образований. При агрессивном течении ППТКЛ отмечается несколько иная картина, а именно — быстрый рост подкожных образований в размерах с изъязвлением, периферическая лимфаденопатия, стойкая фебрильная лихорадка, уменьше­ние массы тела и частое развитие жизнеугрожающего состояния — гемофагоцитарного синдрома (стойкая фебрильная лихорадка, панцитопения, гепатоспленомегалия) [15].

Диагностика ППТКЛ основана на данных гисто­логического, иммуногистохимического и молекуляр­но-генетического исследований. Патоморфологиче­ски выявляется очаговый или диффузный плотный инфильтрат, располагающийся в дольках подкожно­жировой клетчатки без эпидермотропизма и пора­жения дермы. Инфильтрат представлен плеоморфными лимфоидными клетками среднего и редко крупного размера, характерны очаги некроза под­кожно-жировой клетчатки. Опухолевые клетки име­ют α/β-цитотоксический иммунофенотип: экспресси­руют βΡ1+, CD3+, CD8+, TIA1+, perforin+, granzyme B+, отсутствует экспрессия CD4-, CD56-, CD30-, может наблюдаться потеря пан-Т-клеточных антигенов CD2, CD5 и CD7, пролиферативная активность (Ki-67) ва­рьирует от 10 до 90 % [16]. Молекулярно-генетические исследования определяют клональную реаранжиров­ку генов β-цепи Т-клеточного рецептора в 100 % случа­ев и генов γ-цепи Т-клеточного рецептора — в 50—80 % [7, 13, 17].

Дифференциальную диагностику проводят с лимфомами, протекающими с поражением подкожно­жировой клетчатки, а именно с экстранодальной NK/T-клеточной лимфомой, первичной кожной анапластической крупноклеточной лимфомой и пер­вичной кожной γ/δ -Т- клеточной лимфомой. Разли­чие этих лимфопролиферативных заболеваний друг от друга определяется иммунофенотипом опухолевого субстрата. Однако основную сложность дифференци­ального диагноза составляют дерматозы с поражени­ем подкожножировой клетчатки, самым распростра­ненным среди которых является «люпус-панникулит». Морфологически «панникулит» имеет следующие признаки: накопление муцина, примесь плазматиче­ских клеток, скопления В-лимфоцитов с формиро­ванием центров размножения, небольшие скопления CD123 плазмацитоидных дендритических клеток [14]. Однако в части случаев подкожных панникулитоподобных лимфом, в том числе в биоптате «старого» либо частично регрессирующего очага, могут быть определены гистопатологические признаки «панникулита», аберрантный иммунофенотип и снижение индекса пролиферативной активности. Такие «перекрестные» черты ППТКЛ и «люпус-панникулита» позволили за­родиться существующим и поныне двум гипотезам — трансформация доброкачественных «панникулитов» в неопластические процессы или одномоментное сосу­ществование Т-клеточной лимфомы и аутоиммунного заболевания [18, 19].

Прогноз при вялотекущих формах заболевания благоприятный: пятилетняя общая выживаемость составляет 80 % [8]. К факторам неблагоприятного прогноза, которые вдвое снижают медиану выжива­емости больных, относят: гемофагоцитарный син­дром, ангиотропизм, поражение верхних конечно­стей, повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) [20].

В терапии индолентных форм ППТКЛ хорошо себя зарекомендовало использование глюкокортикостеро­идной или иммуносупрессивной терапии (циклоспо­рин, малые дозы метотрексата), которая позволяет достичь полных ремиссий заболевания; интенсивная химиотерапия в таких случаях не имеет преимуществ [9, 21, 22, 23].

При агрессивном течении заболевания и/или рези­стентности к вышеперечисленным лечебным опциям больные нуждаются в проведении интенсивной тера­пии. Согласно данным, приведенным в нескольких крупных обзорах литературы [8, 24], стандартные схемы химиотерапии с включением антрациклиновых антибиотиков недостаточно эффективны. В педи­атрической практике описано успешное применение высокодозных курсов химиотерапии по протоколу NHL BFM-90 в терапии рефрактерных форм забо­левания с агрессивным клиническим течением: пя­тилетняя общая выживаемость и бессобытийная выживаемость составили 78 и 74 %, соответственно, у 25 % больных выполнена трансплантация аутоло­гичных гемопоэтических стволовых клеток с целью консолидации полученной ремиссии [25]. При отсут­ствии противоопухолевого эффекта от высокодозной химиотерапии по педиатрическим протоколам опции лечения таких больных не определены.

Цель настоящей работы — представить клинические наблюдения больных ППТКЛ с агрессивным клини­ческим течением заболевания и рефрактерностью к не­скольким линиям химиотерапии.

В июле 2017 г. в ФГБУ «Национальный медицин­ский исследовательский центр гематологии» (НМИЦ гематологии) Минздрава России обратился мужчина 30 лет с жалобами на обширный язвенно-некротиче­ский дефект в надлобковой области (рис. 1а, б), мно­жественные подкожные образования на коже груди, живота, верхних конечностей, стойкую фебрильную лихорадку 39—40 °С, уменьшение массы тела на 15— 16 кг. Впервые подкожное образование в надлобко­вой области появилось в марте 2017 г. и прогрессивно увеличивалось в размерах, сформировался язвенный дефект. В течение трех месяцев больной получал па­рентерально преднизолон в дозе 20 мг/сут. Однако эффект достигнут не был, отмечено появление новых подкожных инфильтратов. Была выполнена биоп­сия подкожного образования, при гистологическом исследовании которого выявлен диффузный рост лимфоидных клеток небольших размеров, на основа­нии чего установлен диагноз Т-клеточной лимфомы. Больному был проведен курс химиотерапии по программе CHOP (схема 1), несмотря на проведение ко­торого, отмечалась прогрессия заболевания в виде увеличения в размерах подкожных образований, по­явления новых.

В НМИЦ гематологии произведена повторно био­псия опухоли из язвенно-некротического дефекта. При исследовании биоптата выявлена характерная гистологическая картина: диффузный плотный ин­фильтрат, располагавшийся в дольках подкожно-жи­ровой клетчатки без эпидермотропизма и поражения дермы, инфильтрат был представлен плеоморфными лимфоидными клетками среднего размера, присут­ствовали очаги некроза подкожно-жировой клет­чатки. На основании гистологической картины, α/β-цитотоксического иммунофенотипа и выявленной клональной реаранжировки генов β-цепи Т-клеточного рецептора верифицирована ППТКЛ.

Несмотря на отсутствие гемофагоцитарного синдро­ма, болезнь протекала агрессивно, отмечалось гене­рализованное поражение в виде инфильтратов в под­кожно-жировой клетчатке на туловище и верхних конечностях, В-симптомы, повышение сывороточной активности ЛДГ. Течение ППТКЛ было резистент­но к терапии глюкокортикостероидными гормонами (первая линия) и химиотерапии по схеме CHOP (схе­ма 1) (вторая линия).

При выборе метода лечения в ФГБУ «НМИЦ ге­матологии» было принято решение о проведении блоковой терапии по протоколу NHL BFM-90: вы­полнен блок А (схема 2), в посткурсовом интервале возникли серьезные осложнения: длительный глу­бокий миелотоксический агранулоцитоз, грамотрицательный сепсис, вызванный Escherichia coli, грам- положительная катетер-ассоциированная инфекция кровотока (Staphylococcus aureus), мукозит 3-й степени, некротическая энтеропатия, печеночная недостаточ­ность. В результате лечения было достигнуто незна­чительное улучшение в виде небольшого уменьшения в размерах язвенно-некротического дефекта. После окончания второго высокодозного курса химиотера­пии по выбранной программе (блок С) отмечено вновь появление В-симптомов, новых подкожных образова­ний, что свидетельствовало о рефрактерности опухо­ли к проводимой терапии.

Следующей линией лечения была выбрана химио­терапия с включением гемцитабина, учитывая по­тенциальную эффективность этого цитостатического препарата при лечении рефрактерных нодальных Т-клеточных лимфом. После одного курса по про­грамме ESGAP (схема 3) отмечена полная регрессия фебрильной лихорадки, всех инфильтратов в под­кожно-жировой клетчатке в области груди, живота и верхних конечностей и постепенное сокращение в размерах язвы надлобковой области. Переносимость лечения была удовлетворительной. Суммарно выпол­нено три цикла химиотерапии по выбранной про­грамме. По данным позитронно-эмиссионного иссле­дования, совмещенного с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ), после окончания третьего курса химиоте­рапии сохранялось лишь небольшое накопление ра­диофармпрепарата в инфильтрате подкожно-жировой клетчатки надлобковой области, что соответствовало 3 баллам по шкале Deauville (DS) [26]. С целью кон­солидации частичной ремиссии заболевания выпол­нена трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток крови. При контрольном ПЭТ/КТ исследовании отмечено достижение полного метабо­лического ответа (DS 1 балл).

На настоящий момент срок наблюдения составля­ет 12 месяцев: сохраняется полная ремиссия заболе­вания: заживление и рубцевание язвенного дефек­та в надлобковой области, отсутствие образований в подкожно-жировой клетчатке ранее выявляемых и других локализациях (рис. 2, 3).

В НМИЦ гематологии обратилась женщина 36 лет с жалобами на множественные подкожные образова­ния передней стенки брюшной полости, поясничной и ягодичной областей. Диагноз ППТКЛ был верифици­рован у нее весной 2018 г. на основании анамнеза и кли­нической картины заболевания, инструментальных методов обследования, гистологического исследования биоптата инфильтрата подкожно-жировой клетчатки, при котором выявлен инфильтрат, состоящий из лим­фоидных клеток небольших размеров, располагающий­ся вдоль адипоцитов, а также иммуногистохимического исследования биоптата — иммунофенотип опухолевых клеток был представлен экспрессией CD3, CD8, TIA1, perforin, granzyme B, отсутствовала экспрессия CD4, CD56. Кроме того, была выявлена клональная реарран- жировка генов и γ-цепи Т-клеточного рецептора.

Больной была проведена первая линия терапия ППТКЛ — циклоспорин А в течение месяца, одна­ко противоопухолевого эффекта достигнуто не было. Следующим этапом лечения было проведение курса системной химиотерапии по программе CHOP, в ре­зультате которого также не отмечено положительной динамики.

Учитывая агрессивный характер заболевания, про­грессию после терапии циклоспорином А в течение одного месяца, химиотерапии по программе CHOP, больной было выполнено четыре курса высокодозной химиотерапии (суммарно в течение 2,5 месяца): цисплатин 25 мг/м2, цитарабин 2 г/м2, этопозид 100 мг/м2, метилпреднизолон 500 мг/м2. В результате был достиг­нут противоопухолевый эффект в виде регрессии всех выявляемых элементов. Однако через две недели по­сле окончания четвертого курса химиотерапии отме­чено появление двух новых подкожных образований на боковой поверхности брюшной стенки справа, в ко­торых, по данным ПЭТ/КТ, отмечалось специфическое накопление радиофармпрепарата (SUVmax 7,8). Для верификации нозологической формы заболева­ния была выполнена биопсия одного из образований и на основании гистологического исследования под­твержден диагноз ППТКЛ.

В качестве четвертой линии лечения проведена тера­пия с включением гемцитабина (схема 4). По данным контрольного ПЭТ/КТ, после 4-го цикла терапии до­стигнута ремиссия заболевания.

ППТКЛ является крайне редкой нозологической формой среди кожных лимфом, развивается преиму­щественно в молодом возрасте и менее чем в 20 % слу­чаев ассоциируется с агрессивным характером течения заболевания [13, 14]. В представленных клинических наблюдениях больные были моложе 40 лет, к моменту появления первых признаков заболевания, отмечалось быстротекущее течение болезни с генерализованным характером поражения.

У больных имелись множественные подкожные обра­зования на животе, груди, верхних и нижних конечно­стях, кожа над инфильтратами могла быть не изменена, эритематозна или иметь вид экхимоза, у первого боль­ного в надлобковой области определялся обширный (более 12 см в диаметре) язвенно-некротический дефект.

В типичных случаях диагностика лимфомы ха­рактеризуется морфогистологическими признака­ми, такими как наличие очагового или диффузного плотного инфильтрата, располагающегося в дольках подкожно-жировой клетчатки, без эпидермотропиз­ма и поражения дермы; плеоморфными лимфоид­ными клетками среднего и редко крупного размера с иммунофенотипом βΡ1+, CD3+, CD8+, CD4-, TIA1+, perforin+, granzyme B+, CD56-, CD30-. Выявление Т-клеточной клональности по реарранжировке генов Т-клеточного рецептора является важным дополни­тельным методом диагностики ППТКЛ. У 2 боль­ных выполнены повторные биопсии кожи и подкож­но-жировой клетчатки и выявлены характерные гистологические признаки и иммунофенотип опу­холевых клеток, а также определена моноклональность по генам β-цепи (в 1-м случае) и γ-цепи ТКР (во 2-м случае).

Несмотря на благоприятный прогноз при данном заболевании, информацию о хороших результатах ле­чения глюкокортикостероидными гормонами и иммуносупрессивной терапией по литературным данным [8], в представленных клинических наблюдениях от­мечалось рефрактерное течение к описанной терапии, а также к химиотерапии по программе СНОР.

К факторам неблагоприятного прогноза относят гемофагоцитарный синдром, поражение подкожно-жи­ровой клетчатки верхних конечностей, повышение активности ЛДГ. Хотя развитие гемофагоцитарного синдрома не было отмечено ни в одном случае, два других прогностически неблагоприятных признака присутствовали у обоих больных.

Терапия по программе CHOP для агрессивных форм ППТКЛ не приводит к достижению высоких резуль­татов, но в то же время отсутствуют стандарты высокодозной химиотерапии. У первого больного резистент­ность отмечалась и к высокодозной химиотерапии по протоколу NHL BFM-90, во 2-м случае — к курсам, которые используются для терапии 2-й линии диффуз­ных В-клеточных крупноклеточных лимфом.

Схемы лечения с применением гемцитабина хоро­шо зарекомендовали себя в терапии периферических Т-клеточных лимфом в первой и последующих линиях [27, 28]. Как показывают результаты лечения больных в представленных наблюдениях, несмотря на рефрактерность, как минимум к трем видам лечения, исполь­зование гемцитабина позволило достигнуть длитель­ных полных ремиссий заболевания.