Первичная иммунная тромбоцитопения (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура — ИТП) — аутоиммунное заболевание, обусловленное выработ­кой аутоантител к структурам мембраны тромбоцитов и их предшественников — мегакариоцитов (МКЦ), вызывающих не только повышенную деструкцию тромбоцитов, но и неадекватный тромбоцитопоэз, ха­рактеризующееся изолированной тромбоцитопенией с количеством тромбоцитов в крови менее 100 х 109/л с наличием/отсутствием геморрагического синдрома различной степени выраженности [1—3].

В настоящее время первичные и вторичные иммун­ные тромбоцитопении все чаще объединяют в одну группу. Однако в отличие от вторичных тромбоцитопений, при которых этиология и патогенез известны, при ИТП продолжается поиск этиопатогенетических механизмов развития данной редкой патологии, а так­же молекулярных и генетических маркеров, которые могли бы стратифицировать больных на группы риска для индивидуализации лечебной тактики. Для дости­жения данных целей оптимальным рабочим инстру­ментом могут послужить регистры больных, создан­ные в определенном регионе/стране.

Заболеваемость ИТП, то есть количество новых слу­чаев заболевания среди населения исследуемого регио­на за определенный период, среди взрослого и детского населения в России и во всем мире изучена недостаточно полно и варьирует в широких пределах — от 1,6 до 12,5 на 100 тыс. в год [4—5]. Широкий интервал оценок пока­зателей заболеваемости ИТП обусловлен прежде всего сложностью выделения и регистрации первичных слу­чаев болезни. В ряде регионов и стран в оцениваемую статистику включали только случаи, когда больные ИТП госпитализировались, или случаи, когда больным ИТП потребовалось назначения специфической тера­пии, часто анализ проводился только на основании ре­троспективных данных [4—5].

Наименьший показатель заболеваемости ИТП в Европе был получен в Великобритании (1,6 на 100 тыс. населе­ния в год) в пятилетнем проспективном исследовании 245 больных старше 16 лет с количеством тромбоцитов ме­нее 50 х 109/л [6]. Максимально высокий для Европы по­казатель заболеваемости (3,9 на 100 тыс. населения в год) был зарегистрирован в другой работе из Великобритании, в которой выполнен ретроспективный анализ когорты, состоявшей из 840 больных ИТП [7].

Мониторинг заболеваемости ИТП в Дании проводил­ся на базе Датского национального реестра, который содержит информацию о больных с 1977 г., получав­ших как амбулаторную, так и стационарную помощь. Возможность собирать информацию о больных на про­тяжении 22 лет позволила оценить показатель заболева­емости (в среднем 2,25/100 тыс. населения в год), измене­ние структуры заболеваемости с возрастом, смертность и ее причины при ИТП [4, 8—10].

Анализ большой группы больных ИТП (3771 че­ловек) из Французской национальной медицинской страховой базы показал, что общенациональная забо­леваемость во Франции составила около 2,9/100 тыс. на­селения в год с пиком заболеваемости среди населения старше 60 лет и преобладанием в этой группе мужчин. Заболеваемость была ниже в карибских провинциях Франции, что, возможно, обусловлено социально-ад­министративными причинами и особенностями на­ционального состава. Также было отмечено изменение заболеваемости с севера на юг в континентальной Франции и сезонные колебания показателя (пик зи­мой и спад летом) [5].

В настоящее время проводится проспективное мно­гоцентровое (22 медицинских центра) исследование эпидемиологии ИТП в одном регионе Франции с на­селением 3 млн человек, наблюдение за популяцией и больными планируется вести в течение 10 лет [11].

Заболеваемость в Азии наиболее точно оценивалась в Японии, где все больные регистрируются в централи­зованной базе данных. При анализе данных 523 боль­ных всех возрастов показатель заболеваемости ИТП составил 2,28 на 100 тыс. населения в год, отмечается удвоение заболеваемости у лиц старше 60 лет [12].

Первое ретроспективное исследование данных 235 больных ИТП в Италии было выполнено на базе медицинского университета Падуи. Диагноз ИТП кодировался в соответствии с МКБ-9, и заболевае­мость составила 6,8 случаев на 100 тыс. населения в год. Во втором исследовании был проведен анализ 40 больных с уточненным диагнозом ИТП в соответст­вии с МКБ-10, при котором заболеваемость составила 2,6 случая на 100 тыс. населения в год, что соответст­вовало среднеевропейским показателям [13].

Показатель заболеваемости в США составляет 6,6 на 100 тыс. населения в год, а количество новых случа­ев хронической рефрактерной ИТП — 1,0 на 100 тыс. Половозрастные показатели соответствовали таковым в Европе: соотношение мужчины : женщины составля­ет 1:2,6, отмечается преобладание больных в возрасте 20—50 лет [14].

Максимальный показатель заболеваемости ИТП в мире зафиксирован в Кувейте и составляет 12,5 на 100 тыс. населения в год [14].

Эпидемиологические исследования ИТП показали, что средний показатель заболеваемости у женщин выше, чем у мужчин (3,03 на 100 тыс. человек про­тив 2,77 на 100 тыс. населения соответственно) [5, 11]. Отмечается рост числа заболевших среди больных старше 60 лет [5, 13] с максимумом в интервале от 70 до 80 лет [5, 12, 13].

Среди больных женского пола первый пик заболевае­мости регистрируется в возрасте до 4 лет, второй — в 20— 34 года и третий — в интервале от 50 до 89 лет, группа старше 50 лет составляет более 50 % случаев [9, 10]. У лиц мужского пола рост заболеваемости отмечается в педи­атрической группе и в возрастном интервале 65—79 лет, максимум в возрасте от 75 до 89 лет. Таким образом, сре­ди молодых больных наблюдается преобладание жен­щин, а среди пожилых больных — мужчин [11]. У боль­ных в возрасте от 15 до 49 и старше 50 лет соотношение мужчины : женщины составляет 1:2,62 и 1:1,39 соответ­ственно, тогда как в группе от 65 до 74 лет наблюдается заметное превалирование мужчин [11, 12].

Эпидемиологических исследований с целью оценки заболеваемости и распространенности ИТП у взро­слых в Российской Федерации не проводилось. Общей информации о количестве первичных случаев, необ­ходимости терапии и ее эффективности, а также чи­сле больных с хронической формой заболевания нет. Для решения этих проблем под эгидой Национального гематологического общества с декабря 2014 г. стартовало многоцентровое проспективное наблюдательное когортное исследование «Эпидемиологические и клинические характеристики ИТП у взрослых в России» на базе спе­циально разработанного под эти цели регистра.

Целью настоящей работы была оценка эпидемиоло­гических и клинических характеристик ИТП у взро­слого населения РФ.

Данные о каждом впервые диагностированном слу­чае ИТП вносили в специально разработанную элек­тронную систему с использованием утвержденной электронной индивидуальной регистрационной карты больного (electronic Case Repor Form — e-CRF). В про­екте принимали участие врачи-гематологи из регио­нов РФ. Мониторинг статуса больных осуществляли не реже 1 раза в 6 мес. Для контроля качества анали­тической группой проекта проводили промежуточный статистический анализ.

Главным условием включения больного в исследо­вание было наличие диагноза ИТП, установленного на основании следующих критериев:

Обязательными условиями были возраст старше 18 лет и наличие подписанного больным информиро­ванного согласия.

Статистическая обработка выполнялась аналитиче­ской группой проекта. Анализ проводили с использо­ванием статистического пакета SAS 9.4. Использовали методы описательной статистики, частотный и диспер­сионный анализ. Методы событийного анализа при­меняли для оценки вероятности и сроков выполнения спленэктомии. Результаты представлены преимуще­ственно в виде медианы (Ме), 95 %-го доверительного интервала (ДИ). Расчеты заболеваемости проводили в соответствии со стандартными процедурами демо­графической статистики. Данные по численности жи­телей регионов в половозрастных группах для оценки заболеваемости были получены с сайта Федеральной службы государственной статистики (РосСтат www.gks.ru). С 01.01.2014 по 15.12.2017 в регистр были вне­сены данные 1475 больных из 21 региона РФ как с дли­тельным анамнезом болезни (ретроспективная груп­па), так и впервые установленным диагнозом ИТП (проспективная группа).

В ходе отработки методологии исследования во вре­мя первичного тестирования регистра для анализа качества диагностики, качества полноты вводимых данных и определения репрезентативности e-CRF была отмечена неконтролируемая селекция в ретро­спективной группе больных. Это снижало качество внесенной информации, а именно не обеспечивало полноту вносимых данных, соблюдение временного регламента по мониторингу клинического, терапевти­ческого, событийного и жизненного статуса больных, что потребовало внесения существенных корректиро­вок в e-CRF. В связи с этим для дальнейшего анализа и расчета эпидемиологических характеристик забо­леваемости и распространенности ИТП в РФ исполь­зовались данные 866 больных с впервые диагностиро­ванным заболеванием (проспективная группа), среди них 239 (27,6 %) мужчин и 627 (72,4 %) женщин, соот­ношение мужчины : женщины составило 1 : 2,6.

Медиана возраста больных в дебюте заболевания со­ставила 47 лет (диапазон 18—89 лет), без статистически достоверных различий между мужчинами и женщи­нами.

Наибольшая доля больных (350 человек — 40,4 %) находилась в возрастной группе от 21 до 40 лет, 46 боль­ных (5,3 %) в группе моложе 20 лет; 223 (25,8 %) боль­ных — в группе от 41 до 60 лет и 247 больных (28,5 %) были старше 60 лет. Наибольшая частота встречаемо­сти ИТП была зарегистрирована у женщин в возраст­ной группе 21—40 лет.

По характеру и степени выраженности геморраги­ческий синдром оценивался согласно классификации ВОЗ [3]:

В данной работе для определения степени геморра­гического синдрома использовали термины: легкая степень — 0-1-я степень по ВОЗ классификации, сред­ней тяжести — 2-я степень по ВОЗ классификации, тяжелая (жизнеугрожающая) — 3-4-я степень по ВОЗ классификации.

К тяжелой форме заболевания отнесены случаи, со­провождающиеся в дебюте кровоточивостью 3—4-й степени по шкале ВОЗ, требующие назначения ле­чения, а также случаи с развитием геморрагических осложнений на фоне проводимой терапии, требующие изменения дозировок или назначения альтернативных терапевтических подходов.

Проведена экспертная оценка активности, полноты заполнения и покрытия популяции региона. На основа­нии этих данных были выбраны три региона: Тульская, Иркутская и Смоленская области. Заболеваемость взро­слого населения ИТП составила 4,2, 1,6 и 1,4 на 100 тыс. населения в год соответственно (табл. 1).

Таким образом, заболеваемость ИТП среди взросло­го населения в выбранных регионах РФ в среднем со­ставляла 2,0 на 100 тыс. населения в год.

Анализ заболеваемости в половозрастных стратах показал, что у мужчин отмечалась тенденция к воз­растанию частоты развития ИТП от 1,09 в возрасте до 40 лет до 2,5 в возрасте старше 60 лет. Подобных изменений заболеваемости у женщин разных возраст­ных групп не выявлено. В возрастной группе старше 60 лет заболеваемость у мужчин и женщин была пра­ктически одинакова (рис. 1).

Анализ данных показал, что не все внесенные в ре­гистр случаи соответствовали диагнозу ИТП согласно указанным в разделе «Материалы и методы» критери­ям (рис. 2).

У 666 (77 %) больных диагноз ИТП был установлен согласно всем рекомендованным критериям. В 23 % случаев отсутствовали данные о количестве МКЦ в костном мозге и проведении дополнительных серо­логических исследований на наличие/отсутствие ан­тител к двуспиральной ДНК, к бета2-гликопротеину, к кардиолипинам, к нуклеарному фактору, тромбоцитассоциированных антител, что возможно связано с неполнотой внесения данных.

Прогноз течения заболевания зависит от степени тяжести геморрагического синдрома. Риск развития кровотечений у больных ИТП оценивается по коли­честву тромбоцитов в анализе периферической крови, подсчитанному по Фонио. Однако не всегда тяжесть геморрагических проявлений соответствует степени тромбоцитопении. Это было показано и в настоящем исследовании.

Медиана количества тромбоцитов в дебюте заболе­вания составила 18 х 109/л с диапазоном от 3 х 109/л до 100 х 109/л. При дальнейшем анализе больные были разделены на подгруппы в зависимости от количест­ва тромбоцитов: у 272 (37,9 %) больных количество тромбоцитов составило от 3 х 109/л до 10 х 109/л, у 222 (31,0 %) больных — от 11 х 109/л до 30 х 109/л, у 108 (15,1 %) — от 31 х 109/л до 50 х 109/л, у 115 (16,1 %) — от 51 х 109/л до 100 х 109/л.

Геморрагический синдром разной степени тяжести был зарегистрирован у 663 (76,6 %) из 866 больных, у 184 (21,2 %) больных проявления геморрагического синдрома отсутствовали, у 19 (2,2 %) больных дан­ные о развитии кровотечений или геморрагий не были представлены. Наиболее частыми геморрагическими проявлениями были: кожные геморрагии — 77 % слу­чаев, кровоточивость слизистых полости рта — в 39 %, носовое кровотечение — 31 %, менометроррагии — 15 % (среди женщин), желудочно-кишечное крово­течение — 7 %, гематурия — 4 %, внутримозговое кровотечение — 0,9 %, другие — 1 % (кровоизлияние в сетчатку глаз, геморроидальное кровотечение).

Наибольший интерес представляла группа больных тяжелой формой ИТП, поскольку они требовали экс­тренной госпитализации и проведения неотложной те­рапии.

Была выявлена достоверная ассоциация между сте­пенью кровотечения и количеством тромбоцитов в де­бюте заболевания (р < 0,0001). При отсутствии крово­течений медиана количества тромбоцитов составляла 50 х 109/л (95 %-ный ДИ 43—58 х 109/л), при геморра­гическом синдроме легкой степени медиана количест­ва тромбоцитов — 15 х 109/л (95 % ДИ 12—20 х 109/л), при средней и тяжелой степенях — 10 х 109/л (95 % ДИ 8—12 х 109/л) (рис. 3).

В задачи исследования входило описание ис­пользуемых методов лечения больных ИТП в РФ. Согласно Национальным клиническим рекоменда­циям по диагностике и терапии ИТП у взрослых [1], к основным препаратам первой линии терапии от­носятся глюкокортикостероидные гормоны (ГКС), внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ), в ургентных ситуациях — спленэктомия.

Информация о терапии первой линии имелась для 421 (48,6 %) из 866 больных. В остальных случаях данные о лечении представлены не были, что связано в ряде случаев с несвоевременным заполнением e-CRF и/или наличием у больного геморрагического синдрома 0-1-й степени, не требовавшего проведения терапии.

В качестве первой линии ГКС получали 388 больных (92,2 %), агонисты тромбопоэтиновых рецепторов (аго­нисты ТПО) — 25 (5,9 %), спленэктомия была выпол­нена у 8 (1,9 %) больных.

В подавляющем большинстве (199 (51,3 %) из 388) слу­чаев в качестве препарата первой линии терапии приме­няли перорально преднизолон в дозе 1 мг/кг массы тела, на втором месте по частоте использования у 68 (17,5 %) больных — пероральный прием дексаметазона. Менее популярными вариантами лечения были: в 50 (12,9 %) случаях — дексаметазон внутривенно в дозе 40 мг в те­чение 4 дней, в 44 (11,3 %) — препараты метилпреднизолона для внутривенного введения, у 17 (4,4 %) боль­ных был использован пероральный метилпреднизолон и в 10 (2,6 %) — преднизолон внутривенно (рис. 4).

Наблюдение за больными показало, что в качест­ве второй линии терапии наиболее часто применя­лись агонисты ТПО — 45,7 % случаев, на втором месте по частоте использования оказались ВВИГ — 19,5 %, на третьем в 15,2 % — спленэктомия, в 13,4 % случаев были назначены другие иммуносупрессивные препараты (рис. 5).

Роль спленэктомии в качестве терапии второй ли­нии постепенно уменьшается. Это может быть об­условлено наличием противопоказаний к спленэктомии и/или отказом больного, информированного о появлении новых методов терапии, обладающих высокой эффективностью и минимальным количе­ством побочных действий.

Изменение соотношения используемых во второй линии терапевтических подходов в пользу агонистов ТПО было подтверждено и путем оценки вероятно­сти выполнения спленэктомии как первой опции у больных с хронической формой заболевания и/или при резистентности к препаратам первой линии, рас­считанной до и после 2015 г. До 2015 г. вероятность выполнения спленэктомии достигала 26 % к двум го­дам от момента установления диагноза, медиана сро­ка выполнения операции у тех, кому она была сде­лана, составила 15 мес. После 2015 г. спленэктомия выполнялась ко второму году лечения только у 17 % больных и, как правило, раньше — медиана срока выполнения операции у тех, кому она была сделана, составила 7 мес.

Иммунная тромбоцитопения — это гетерогенная группа заболеваний с различными патофизиологиче­скими механизмами, влияющими на течение болез­ни, выбор варианта и определяющими эффективность лечения. Для применения индивидуализированного подхода к лечению необходимо больше знаний об эти­ологии, патогенезе, факторах риска возникновения и течении болезни. В решении этих вопросов могут по­мочь эпидемиологические исследования ИТП. Такое исследование было проведено с использованием регистра взрослых больных с ИТП, основанного в 2014 г. Основная цель исследования — дать предварительную количественную оценку эпидемиологической и демографической ситуации ИТП у взрослых пациентов в РФ, а также выявить особенности клинического те­чения болезни и применяемой лечебной тактики.

Изучение половозрастных эпидемиологических харак­теристик было проведено среди 866 больных с впервые диагностированным заболеванием, среди них 239 муж­чин и 627 женщин. Исследуемая когорта, ее объем и структура соответствовали результатам европейских и азиатских исследований [4—6, 9—13]. Заболеваемость взрослого населения первичной иммунной тромбоцито- пенией в РФ в среднем составила 2,0 на 100 тыс. населе­ния в год. Полученный результат сопоставим с данными регистров других стран Европы [4—8, 10—13].

В настоящем исследовании показано, что у мужчин отмечалась тенденция к возрастанию заболеваемо­сти ИТП от 1,1 на 100 тыс. населения в год в возрасте 40 лет, до 2,5 на 100 тыс. населения в год в возрасте старше 60 лет. Подобных возрастных изменений за­болеваемости у женщин не выявлено. В возрастной группе старше 60 лет заболеваемость у мужчин и жен­щин была практически одинакова, тогда как данные эпидемиологических исследований в других странах Европы и США демонстрируют значительное превы­шение заболеваемости у мужчин в этом возрасте [5, 11–13], что может быть обусловлено административ­ными причинами, особенностями ранней диагностики и различиями обращаемости у мужчин и женщин в старших возрастных группах в России.

В 92,2 % случаев в качестве первой линии терапии назначались глюкокортикостероидные гормоны. В ка­честве второй линии терапии все чаще (45,7 %) стали применяться агонисты ТПО, роль спленэктомии умень­шилась (15,2 %). Это обусловлено, появлением новых терапевтических опций, применяемых у больных с хро­нической, резистентной или рецидивирующей фор­мами заболевания. Отмечено изменение соотношения используемых методов терапии внутри линий в связи с внедрением в клиническую практику новых лекарст­венных препаратов — агонистов ТПО. Такая же тен­денция наблюдается и за рубежом, где частота выпол­нения спленэктомии меньше, чем в РФ [11—14].

На данном этапе работы регистра не удалось дать эпидемиологическую характеристику во всех вклю­ченных регионах по причине отсутствия полноты регистрации впервые заболевших больных. С целью повышения качества и полноты вносимой в регистр информации была проведена корректировка струк­туры электронной истории больного, было улучшено взаимодействие и проведена работа с гематологами в регионах для обеспечения полноты внесения данных о больных ИТП. Улучшение менеджмента проведе­ния исследования и дальнейшее накопление данных позволит при проведении следующих этапов анализа более точно и полно оценить показатели заболеваемо­сти и программ терапии больных ИТП в регионах РФ.

Таким образом, проведенный промежуточный ана­лиз работы регистра ИТП позволил подтвердить необ­ходимость создания централизованных систем учета заболеваемости определенной нозологической еди­ницей в популяции. Одновременно были выявлены недоработки в ведении регистра, предприняты меры по их устранению и стандартизации внесения данных для оптимизации дальнейшей работы.