Первичная диффузная В-крупноклеточная лимфома центральной нервной системы (ПДВККЛ ЦНС) со­ставляет от 1 до 3 % всех лимфом и не более 3 % всех опухолей головного мозга [1—5]. Медиана возраста больных на момент установления диагноза составля­ет 65 лет. Редкая встречаемость, особенности первич­ной локализации, агрессивное клиническое течение ПДВККЛ ЦНС создают объективные сложности ди­агностики и лечения. Длительное время считалось, что в основе химиорезистентности этой опухоли ле­жит ее уникальная локализация, а все химиотерапев­тические подходы были связаны с преодолением гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Многочисленные попытки применения химиотерапии (ХТ) с макси­мальным набором цитостатических препаратов, спо­собных преодолеть ГЭБ, не привели к существенному успеху [1, 2, 4—10]. Рецидивы заболевания, возникаю­щие как в ранние сроки после ХТ, так и через несколь­ко лет после ее окончания, выделяли ПДВККЛ ЦНС среди других форм диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДВККЛ). На протяжении последних лет, благодаря морфологическим, иммуногистохимическим, кариологическим и молекулярно-генетическим исследованиям, были выявлены уникальные биологи­ческие особенности ПДВККЛ ЦНС, радикально от­личающие ее от других нодальных и экстранодальных форм ДВККЛ [11—22]. Факты, полученные при изуче­нии нейроиммунологических свойств опухоли, также изменили стереотипное понимание «иммуноприви­легированности» ПДВККЛ ЦНС. Стало понятным, что ГЭБ в условиях опухолевого поражения не явля­ется существенной «преградой» не только для боль­шинства цитостатических препаратов, но и монокло­нальных антител [23], «малых молекул» [24] Т-клеток с химерным антигенным рецептором (CAR-T клет­ки) [25], что существенно изменило тактику лечения ПДВККЛ ЦНС.

Улучшить показатели безрецидивной (БРВ) и об­щей выживаемости (ОВ) ПДВККЛ ЦНС удалось по­сле введения в протоколы лечения миелоаблативных режимов кондиционирования, включающего в себя высокие дозы тиофосфамида, бусульфана и циклофосфамида (ТВС режим) с последующей трансплан­тацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток крови (ауто-ТГСК) [26—33].

Изменилась тактика индукционной терапии ПДВККЛ ЦНС, целью которой стало не достижение длительной ремиссии за счет интенсификации химиотерапевтиче­ского воздействия, а максимально быстрая кинетическая редукция опухоли, восстановление неврологического статуса и возможность заготовить достаточное количест­во стволовых клеток крови (СКК) [26].

А. Omuro и соавт. [26] из Memorial Sloan Kettering Cancer Center удалось объединить эти новые терапев­тические подходы в одном протоколе и достигнуть по­казателей БРВ и ОВ ПДВККЛ ЦНС, сопоставимых с таковыми при других экстранодальных диффузных В-крупноклеточных лимфомах (ДВККЛ). Авторами [26] было показано, что достижение 97 % общего от­вета и 66 % полных ремиссий (ПР) у 32 больных ПДВККЛ ЦНС возможно на относительно нетоксич­ной четырехкомпонентной терапии (схема R-MPV — ритуксимаб, высокие дозы метотрексата, прокарбазин, винкристин). Эффективность терапии зависела не от способности этих препаратов, прежде всего ритуксимаба и винкристина, преодолевать ГЭБ, а скорее от кинетической противоопухолевой активности дан­ной схемы. Применение высоких доз тиофосфамида, бусульфана, циклофосфамида (режим ТВС) позво­лило добиться 81 % пятилетней БРВ в общей группе и 100 % БРВ у 11 больных моложе 50 лет. Однако даже такая двухэтапная тактика не исключает развития ре­цидива примерно у 20 % больных. Многими автора­ми [34—36] обсуждается рациональность проведения поддерживающей терапии ПДВККЛ ЦНС (темозоломид, леналидомид, ниволумаб, ибрутиниб), однако ут­вержденных протоколов пока не разработано. J. Glass и соавт. [36] показали преимущества поддерживающей терапии темозоломидом у больных ПДВККЛ ЦНС по­сле индукционного этапа, однако эффективность тако­го подхода после высокодозной ХТ не изучена.

Целью данной работы была проспективная оцен­ка эффективности и токсичности высокодозной ХТ (R-MPV + ауто-ТГСК/ТВС) с последующей двухлет­ней поддерживающей терапией темозоломидом у боль­ных ПДВККЛ ЦНС моложе 60 лет (протокол CNS- 2015) [4].

В период с июля 2015 г. по май 2019 г. в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России в проспективное исследование CNS-2015 было включено 20 больных с впервые установленным диагнозом ПДВККЛ ЦНС: 7 (35 %) женщин и 13 (65 %) мужчин. Медиана возра­ста на момент установления диагноза составила 42 года (20—62 года). Соматический статус у 17 (85 %) больных соответствовал 0—1 баллу по шкале ECOG и только у 3 (15 %) — 4 баллам [37]. Согласно критериям про­гностической системы MSKCC [26], 18 (90 %) боль­ных были отнесены к группе низкого риска и 2 (10 %) больных — к группе среднего риска. Характеристики больных представлены в таблице 1.

Для установления диагноза больным выполнялись стереотаксическая биопсия (п = 10) и хирургическое удаление опухоли (п = 10).

Протокол CNS-2015 был утвержден локальным этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России. Больные включались в прото­кол при наличии впервые установленного диагноза ПДВККЛ ЦНС, подтвержденного результатами ги­стологического и иммуногистохимического исследо­ваний биоптата опухоли. К другим критериям вклю­чения были отнесены возраст от 18 до 60 лет, фракция сердечного выброса >50 %, клиренс эндогенного креатинина >50 мл/мин, концентрация общего билирубина <20 мкмоль/л, негативные тесты на ВИЧ, отсутствие очагов поражения вне ЦНС, тяжелых инфекцион­ных осложнений, психических расстройств, второго активного опухолевого процесса и предшествующей длительной терапии глюкокортикостероидными пре­паратами [4]. Двое из 20 больных, включенных в ис­следование, не соответствовали критериям включения: один больной в возрасте 62 лет был включен в прото­кол с учетом отсутствия коморбидности и одна боль­ная — после предшествующей ХТ: ей было проведено два курса R-CHOP.

Всеми больными было подписано добровольное ин­формированное согласие на включение в исследова­тельский протокол лечения.

При гистологическом и иммуногистохимическом исследованиях биоптатов опухолей все случаи были отнесены к non-GCB — иммуногистохимическому ва­рианту ДВККЛ с высокой пролиферативной активно­стью по экспрессии Ki-67.

С целью исключения вторичного характера пораже­ния ЦНС всем больным было проведено обследование, включавшее трепанобиопсию костного мозга, иммуно- химическое исследование сыворотки крови и мочи, компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза, магнитно­резонансную томографию (МРТ) головного мозга, ультразвуковое исследование органов мошонки (для мужчин), фиброгастродуоденоскопию. В результате проведенного обследования признаков опухолевой инфильтрации оболочек мозга, поражения спинного мозга выявлено не было. Офтальмологическое иссле­дование было проведено у 16 больных, признаков спе­цифической инфильтрации задних камер глаза не вы­явлено ни в одном случае. По данным МРТ головного мозга перед выполнением оперативного вмешательст­ва у 10 (50 %) из 20 больных было выявлено более двух опухолевых очагов (рис. 1). У 2 из 10 больных с единич­ным опухолевым очагом выявлено поражение ствола головного мозга (рис. 2). Одному больному в связи с развитием внутричерепной гипертензии вследствие прорастания опухолью правого бокового желудочка и нарушения ликвородинамики выполнено вентрикулоцистернальное шунтирование по Торкильдсену.

Исследование ликвора было возможным провести только у 12 из 20 больных. Лишь у 1 больной в ликворе при нормальном цитозе методом проточной флуориметрии было обнаружено 10 % В-лимфоцитов с опухо­левым иммунофенотипом. Всем 12 больным с профи­лактической целью было выполнено интратекальное введение трех цитостатических препаратов (дексаметазон 4 мг, метотрексат 15 мг, цитарабин 30 мг) [4]. Остальным 8 больным в связи с высоким риском ослож­нений спинномозговые пункции не выполнялись.

Перед началом терапии всем больным была выпол­нена электроэнцефалография, и на всех этапах тера­пии проводилась противосудорожная терапия.

Оценку токсичности проводили по шкале NCIC- CTC (National Cancer Institute — Common Toxicity Criteria, National Cancer Institute) [38].

Оценка МРТ-ответа проводилась с применением критериев RANO [39].

Статистический анализ данных проводили с исполь­зованием анализа выживаемости. Для расчетов исполь­зованы статистические программы StatView и 4 SAS 9.4. Для бессобытийной выживаемости событием являлась прогрессия заболевания, рецидив или смерть от любой причины, время отсчитывалось от начала ХТ. Для об­щей выживаемости событием являлась смерть от любой причины, время отсчитывалось от начала ХТ.

Лечение по протоколу CNS-2015 проведено у 20 боль­ных (16 больным проводится поддерживающая тера­пия темозоломидом). Характеристики гематологиче­ской и негематологической токсичности приведены в таблицах 2 и 3.

В качестве индукции ремиссии больным было про­ведено от 3 до 5 курсов по программе R-MPV (ритук- симаб 375 мг/м2 в/в — 1-й день, метотрексат 3500 мг/м2 в/в — 2-й день, винкристин 2 мг в/в — 2-й день, про- карбазин 100 мг/м2 — 2—8-й дни перорально в нечет­ных курсах). В качестве сопроводительной терапии всем больным проводили противосудорожную (леве- тирацетам), противоотечную (маннитол) и антикоагулянтную терапию [4]. Тяжелой гематологической токсичности выявлено не было. Ни у одного больного на индукционном этапе не было миелотоксического агранулоцитоза, выраженной анемии, тромбоцитопении и зависимости от заместительной трансфузионной терапии.

У 18 из 20 больных было проведено четыре индук­ционных курса ХТ. У 1 больного после третьего курса ХТ при использовании высоких доз метотрексата от­мечалось развитие острой почечной недостаточности (ОПН). Несмотря на комплекс проводимых меропри­ятий, включавших форсированный диурез, терапию фолинатом кальция, у больного в течение трех недель сохранялась гиперазотемия, отечный синдром и тен­денция к олигурии. Учитывая высокий риск развития повторного эпизода ОПН и достижение максимальной редукции опухоли, четвертый курс R-MPV про­веден не был.

Одному больному, у которого в связи с сохраняющи­мися признаками внутричерепной гидроцефалии был установлен вентрикулоцистернальный шунт, было вы­полнено повторное вентрикулоперитонеальное шунти­рование. В связи с необходимостью решунтирования, требующего перерыва в лечении, больному перед опе­рацией был проведен пятый курс индукционной ХТ.

Из наиболее частых негематологических осложне­ний было отмечено развитие периферической поли­нейропатии легкой степени у 50 % больных, вероятно, обусловленное токсическим действием винкристина. Вторым по частоте (10 %) осложнением являлось изолированное транзиторное повышение активно­сти аминотрансфераз, максимально у одной больной до 40 норм после первого курса ХТ. В результате гепатопротекторной терапии удалось достичь полного регресса печеночной дисфункции, что позволило полностью выполнить программу лечения. У 1 больно­го после четырех курсов ХТ развилась двусторонняя нижнедолевая пневмония. По результатам исследова­ния бронхоальвеолярного лаважа этиологию пневмо­нии установить не удалось. В результате противомикробной и противовирусной терапии удалось достичь полного обратного развития воспалительных измене­ний в легких. У 2 больных развилась фебрильная лихо­радка без установленного очага инфекции. Наиболее вероятной причиной предполагалось побочное дейст­вие приема прокарбазина, при отмене которого у обо­их больных температура тела нормализовалась.

Всем больным удалось эффективно выполнить моби­лизацию и сбор СКК. Стимуляция гемопоэза гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ в дозе 10 мг/кг/сут) проводилась с 5-го дня межкурсо­вого перерыва после 2-го цикла R-MPV. Среднее ко­личество заготовленных СКК составило 7,8 х 106/кг С034+-клеток (3,4—12,4 х 106/кг).

После каждого цикла R-MPV всем больным выпол­няли МРТ головного мозга с внутривенным контра­стированием. На этапе индукции ни у одного больного не наблюдалось прогрессии заболевания. У 15 боль­ных была достигнута ПР и у 5 — частичная ремиссия (ЧР). Размеры резидуальных очагов составили от 6 до 17 мм.

Всем 20 больным была выполнена ауто-ТГСК с режимом кондиционирования TBC (тиофосфамид 250 мг/м2 в/в с —8 по -6-й дни, бусульфан 4 мг/кг с —5 по -4-й дни перорально, циклофосфамид 60 мг/кг в/в с —3 по -2-й дни) [4]. У 2 больных при проведении кон­диционирования отмечались тошнота и рвота на фоне приема бусульфана. Признаков развития веноокклю­зионной болезни и тяжелых токсических осложнений не было. Гематологическая токсичность III-IV степени развивалась в 100 % случаев после ауто-ТГСК. Среднее время восстановления количества нейтрофилов соста­вило 9 дней (от 8 до 14 дней). Всем больным с +1 дня после ауто-ТГСК проводилась стимуляция лейкопоэза Г-КСФ в дозе 5 мг/кг/сут [4]. У всех 20 больных по­сле ауто-ТГСК на фоне миелотоксического агрануло- цитоза отмечалось развитие инфекционных осложне­ний. В 100 % случаев наблюдалось развитие мукозита III-IV степени, в 2 случаях болевой синдром вследст­вие мукозита потребовал применения наркотических анальгетиков. У половины больных отмечалось раз­витие герпесвирусных инфекций с различными кли­ническими проявлениями: мукозиты (5), цистит (1), поражение кожи (3) и ЦМВ-виремия (3). Случаи некротической энтеропатии наблюдались у 11 больных, и у 1 больного была доказана диарея, ассоциированная с Clostridium difficile. У 2 больных развились инфекции кровотока, в обоих случаях грамотрицательной этио­логии (Klebsiella pneumoniae — 2), которые были купиро­ваны на фоне терапии противомикробными препара­тами.

Среднее время восстановления количества тромбо­цитов составило 13 дней (от 9 до 23 дней). В результа­те трансфузий концентратов тромбоцитов ни у одного больного не было тяжелых геморрагических ослож­нений.

У всех больных по данным МРТ головного мозга, выполненной после ауто-ТГСК, была констатирова­на ПР заболевания. У 2 из 20 больных был выявлен ранний рецидив заболевания (+4 и +5 месяцы) после ауто-ТГСК. В обоих случаях проведение противоре- цидивной таргетной терапии (леналидомид, ибрутиниб, ниволумаб) и лучевой терапии оказали только временный эффект. Спустя 24 и 26 месяцев после ауто-ТГСК больные умерли от прогрессии заболевания. Остальные 18 больных находятся в ПР заболевания. Средний срок наблюдения — 17 месяцев (от 1 до 46 ме­сяцев) (рис. 3).

Поддерживающая терапия включала в себя пе- роральный прием темозоломида в дозе 150 мг/м2 в течение 5 дней, каждые 3 месяца, в течение 2 лет. Переносимость была удовлетворительной. Закончили поддерживающую терапию 2 больных. Контрольная МРТ головного мозга проводилась каждые три месяца в течение 1-го года наблюдения, каждые шесть месяцев в течение 2-го года и далее 1 раз в год.

Основным критерием диагноза первичной лимфомы центральной нервной системы является изолирован­ное поражение головного или спинного мозга, задней камеры глаза или мозговых оболочек. Спектр лимфа­тических опухолей, локализующихся в ЦНС, неве­лик. Почти в 100 % случаев при поражении вещест­ва головного и спинного мозга, а также задних камер глаза устанавливается диагноз ДВККЛ. Поражение мозговых оболочек и передней камеры глаза в боль­шей степени характерно для лимфомы из клеток маргинальной зоны (MALT-лимфомы) [1—10]. Изучением лимфом ЦНС занимаются с начала прошлого века, од­нако остается множество нерешенных вопросов в их диагностике и лечении [40].

Предрасполагающими факторами развития первич­ной лимфомы центральной нервной системы являются иммунодефицитные состояния и аутоиммунные забо­левания (синдром приобретенного иммунодефицита; проведение иммуносупрессивной терапии после ор­ганной трансплантации, рассеянный склероз и т. д.), однако причина развития опухоли у иммунокомпетентных больных до сих пор не установлена [1—8]. Почти все лимфатические опухоли ЦНС В-клеточной природы, однако в норме В-лимфоцит не способен преодолеть ГЭБ. Этот феномен также пока не объяс­нен [41].

Сложности диагностики и получения достаточно­го объема биопсийного материала, длительное время ограничивали изучение биологии ПДВККЛ ЦНС. Морфологическая диагностика не давала возмож­ности выделить черты, отличающие ПДВККЛ ЦНС от других форм ДВККЛ, хотя ответ на терапию этих опухолей сильно отличался. Развитие методов молеку­лярной генетики и изучение профиля экспрессии ге­нов позволили установить, что почти 100 % ПДВККЛ ЦНС относится к постгерминальному типу ДВККЛ (ABC-тип), который по сравнению с герминальным вариантом (GCB) ассоциируется с плохим прогнозом [8, 22]. В 2017 г. S. Mareschal и соавт. [12], применив ме­тод секвенирования нового поколения (next generation sequencing — NGS), показали, что при ПДВККЛ ЦНС мутации в генах MYD88, CD79b и CARD11 обнаружены в 80, 32 и 8 % случаев соответственно. Для сравнения, при системной ДВККЛ АВС типа аналогичные мута­ции выявлены только в 28, 25 и 2 % случаев соответ­ственно. Почти в 70 % случаев ПДВККЛ ЦНС была выявлена высокая сочетанная экспрессия белков с- Myc, B cl-6 и Bcl-2 (трипл-экспрессия), что обычно не­характерно для других форм ДВККЛ [14, 20]. Почти в 100 % случаев ПДВККЛ ЦНС отмечалась выражен­ная экспрессия белка IRF/MUM1, что дает основание для эффективного применения иммуномодулирую­щих агентов [22]. Японскими авторами [11] выявлен уникальный профиль метилирования ДНК ПДВККЛ ЦНС, отличный от других форм ДВККЛ. Кроме того, для ПДВККЛ ЦНС характерно выраженное реактив­ное микроокружение с большим количеством PD-1+ Т-клеток, а также редуцированная экспрессия белков комплекса гистосовместимости [21]. Все это представ­ляет, с одной стороны, трудности для иммунологи­ческого надзора за опухолью, с другой — определяет эффективность применения ингибиторов контроль­ных точек в терапии ПДВККЛ ЦНС. Современные данные нейроиммунологических исследований дают основания предполагать возможность проникнове­ния через ГЭБ практически всех клеток крови, кроме В-лимфоцитов, что позволяет иначе взглянуть на воз­можности Т-клеточной терапии ПДВККЛ ЦНС [25]. Следовательно, ПДВККЛ ЦНС представляет собой биологически уникальную группу ДВККЛ, что не­обходимо учитывать при разработке новых программ лечения помимо тактики цитостатического проник­новения через ГЭБ. Редкая встречаемость затрудняет проведение проспективных рандомизированных ис­следований, а большая часть работ по ПДВККЛ ЦНС построена на ретроспективных пилотных наблюдени­ях сравнительно небольшого числа больных [8].

Несмотря на объективные трудности, удалось до­казать, что хирургическая резекция опухоли, луче­вая терапия, стандартные режимы ХТ, применяемые для других форм ДВККЛ (схемы R-CHOP, NHL- BFM-90 и т.д.), неэффективны в терапии ПДВБКЛ ЦНС, поскольку пятилетняя БРВ не превышала 5 % [1—10]. Попытки увеличения концентрации цитоста- тических препаратов в ткани мозга путем интраартериального «разрыва» ГЭБ также оказались не только неэффективными, но и часто сопровождались тяже­лыми, иногда смертельными, осложнениями [42].

До сих пор не существует утвержденного протокола лечения ПДВККЛ ЦНС. В ведущих онкогематологических руководствах в качестве терапии первой линии рекомендуется применение высоких доз метотрек­сата (>3 г/м2) в виде монотерапии или в комбинации с другими цитостатическими препаратами, способ­ными преодолеть ГЭБ (цитарабин, кармустин, этопозид, ифосфамид, винкристин, прокарбазин, темозо- ломид, пеметрексед, тиофосфамид и т.д.) [1, 2, 4—10]. Доказанная дополнительная эффективность сочетания ХТ с ритуксимабом у больных ПДВККЛ ЦНС ставит под сомнение нормальную работу ГЭБ в усло­виях опухолевого поражения мозга с учетом большой молекулярной массы моноклонального антитела [23]. Большинство индукционных комбинаций ХТ оказыва­ются эффективными в достижении первичного общего ответа (ОО), однако, почти у 40 % больных развивает­ся рецидив заболевания в первые два года наблюдения, а пятилетняя БРВ и ОВ не превышают 40 %. Поиск оп­тимального индукционного курса привел к разработ­ке схемы R-MPV, которая отвечала всем условиям не­обходимым для терапии этой категории больных [43]. Быстрый МРТ и неврологический ОО у 97 % больных (при достижении 66 % ПР), минимальная негемато­логическая и костномозговая токсичность, а также возможность заготовить адекватное количество СКК делают эту схему терапией выбора для большинства больных ПДВККЛ ЦНС [26]. У 20 больных в исследо­вании CNS-2015 также отмечена удовлетворительная переносимость схемы R-MPV. Костномозговая токсич­ность минимальна, всем больным заготовлено доста­точное количество СКК. Повышение уровня креати- нина отмечено только у 1 больного. Полная ремиссия, определяемая по результатам МРТ головного мозга, была достигнута у 15 (80 %) из 20 больных. В даль­нейшем у 5 больных, находившихся в ЧР, произошла конверсия в ПР после проведения ауто-ТГСК с режи­мом кондиционирования TBC, что не противоречит данным литературы [44].

Проведение консолидирующей высокодозной ХТ является сегодня необходимым условием достиже­ния длительной БРВ и ОВ больных ПДВККЛ ЦНС [6-10, 26-33, 45-49]. По данным сравнительных ис­следований [1-10, 31], применение лучевой терапии в консолидации ремиссии менее эффективно, сопря­жено с тяжелой ранней нейротоксичностью и значи­тельно снижает качество и продолжительность жизни больных. Среди схем высокодозной ХТ, используемых в консолидации ремиссии, преимущества имеет тера­пия с включением высоких доз тиофосфамида и бу- сульфана [26-33]. Помимо нециклоспецифичной про­тивоопухолевой активности эти препараты обладают высокой способностью проникать через ГЭБ (более 80 %). Рациональность добавления высоких доз цикло- фосфамида (схема ТВС) обсуждается. Эффективность схемы ТВС сначала была доказана у больных с реци­дивами ПДВККЛ ЦНС (трехлетняя БРВ состави­ла 37-53 %) [48], а затем и у больных, которым была проведена первая линия терапии (двухлетняя БРВ до­стигала 92 %) [26-33]. Были отмечены явные преиму­щества применения схемы ТВС у больных ПДВККЛ ЦНС в сравнении со схемой BEAM [47-49]. Однако при сравнительной оценке режимов ТВС и ВЕАМ у больных нодальной ДВККЛ значимых отличий в эффективности выявлено не было [49]. Рецидивы и резистентное течение после проведения схемы ТВС наблюдались у 10-20 % больных. По результатам про­веденных 7 исследований (4 проспективных, 2 ретро­спективных и 1 сравнительное) применения схемы ТВС у больных ПДВККЛ ЦНС [26-32], большинство рецидивов ПДВККЛ ЦНС развились в первые 2 года после ауто-ТГСК (в протоколе CNS-2015 констатиро­вано 2 рецидива через 4 и 5 месяцев после ауто-ТГСК). Кроме того, высокая токсичность терапии и связанная с ней смертность, достигающая 12-14 %, затрудняют применение схемы ТВС у пожилых больных с высокой коморбидностью, больных с тяжелыми неврологиче­скими дефектами, сопутствующими инфекционными осложнениями на фоне длительной терапии корти­костероидами. Есть только единичные сообщения в литературе о применении высокодозной ХТ у боль­ных ПДВККЛ ЦНС старше 70 лет. В 2017 г. были опу­бликованы результаты исследования, включающего 52 больных, медиана возраста которых была 68,5 года. В качестве консолидации первой ремиссии высоко- дозная ХТ с ауто-ТГСК была проведена 15 больным и во второй или последующей линиях — 37 больным. При среднем сроке наблюдения 22 месяца медиана БПВ и ОВ составили 51,1 и 122,3 месяца соответст­венно. Смертность, связанная с лечением, составила всего 3,8 % [43]. Таким образом, у больных пожилого возраста протокол с применением высокодозной ХТ с последующей ауто-ТГСК эффективен и осуществим, но с учетом соматического статуса больного.

Большинство больных в протоколе CNS-2015 были из группы низкого риска, без тяжелых неврологиче­ских нарушений, без длительной терапии кортикосте­роидами и в возрасте до 60 лет. Смертей, связанных с токсичностью терапии, не было, что, вероятно, связа­но с селекцией больных и строгим выполнением про­токола сопроводительной терапии [4].

Данные о поддерживающей терапии ПДВККЛ ЦНС ограниченны. Онкологической группой RTOG 0227 было проведено исследование, в котором после индукции ритуксимабом, метотрексатом, темозоломидом и лучевой терапии была проведена ежемесячная поддерживающая терапия темозоломидом в течение 1 года. Вследствие этого было получено существен­ное улучшение показателей БРВ и ОВ в сравнении с историческим контролем [36]. Данные об эффектив­ности темозоломида у больных с впервые выявленной опухолью, а также у больных с рецидивом ПДВККЛ ЦНС дали основание применить его в виде «предфазы» и поддерживающей терапии в протоколе CNS- 2015 [50].

Перспективными представляются работы по при­менению таргетной терапии ПДВККЛ ЦНС. В про­токоле CNS-2015 у 2 больных с рецидивом заболева­ния был достигнут ответ на терапии леналидомидом в течение 5 и 15 месяцев приема. В результате терапии ибрутинибом и ниволумабом длительность полного ответа была меньше — 1 и 2,5 месяца соответственно. По данным литературы [35, 36, 51—56], применение леналидомида, ибрутиниба и ниволумаба у больных с рецидивами ПДВККЛ ЦНС также показало высо­кую эффективность. Перспективным кажется приме­нение таргетной терапии у больных с впервые выяв­ленной опухолью, в комбинации с существующими протоколами ХТ, а также в виде поддерживающей терапии под контролем оценки минимальной резиду­альной болезни (МРБ).

Появление сверхчувствительных методов оценки МРБ в крови и ликворе в перспективе дает возмож­ность проводить ориентированную на наличие оста­точного опухолевого клона ХТ и таргетную терапию у больных ПДВККЛ ЦНС. По данным De Mattos- Arruda L. и соавт. [19], концентрация свободной опу­холевой ДНК в ликворе значительно выше, чем в крови больных ПДВККЛ ЦНС. Кроме того, при использо­вании метода NGS отмечена почти 100 %-ная корре­ляция выявленных драйверных мутаций в ликворе и первичном биоптате опухоли [13, 15]. Применение метода NGS при ПДВККЛ ЦНС имеет и другие пре­имущества. Даже небольшое количество биопсийного материала, обычно полученное после стереотаксиче- ской биопсии, дает возможность получить полноцен­ную молекулярно-генетическую характеристику опу­холи, недоступную другими методами. По данным H.D. Munch-Peterson и соавт. [16] и N. Galanina и со­авт. [15], у 30—100 % больных ПДВККЛ ЦНС в биоптатах опухоли выявляется мутация в гене ТР53 [15, 16]. Однако негативное прогностическое значение имели только мутации, расположенные в локусах, связанных с ДНК-контактированием (до 30 % боль­ных) [15]. Возможно, это объясняет резистентное к химиотерапевтическому воздействию течение за­болевания у 20—30 % больных ПДВККЛ ЦНС даже после высокодозной ХТ. В качестве преодоления пер­вичной резистентности только небольшое число авто­ров рассматривает проведение трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток у больных ПДВККЛ ЦНС [57, 58]. Позитивный опыт даже единичных сообщений дает основания продолжить работу в этом направлении. Собственное наблюде­ние эффективной CAR-терапии у больной с первич­ной крупноклеточной В-клеточной медиастинальной лимфомой с поражением головного мозга в рецидиве заболевания дает основания предполагать о возмож­ности трансплантированных донорских или модифи­цированных Т-клеток не только преодолевать ГЭБ, но и проявлять противоопухолевую активность.

Таким образом, по результатам проспективного иссле­дования можно констатировать наличие в химиотера­певтическом арсенале высокоэффективного протокола высокодозной ХТ ПДВККЛ ЦНС. Достигнутые ре­зультаты значительно выше, чем в ранее применяемых протоколах лечения ПДВККЛ ЦНС. Эффективность и переносимость терапии зависит от адекватных диаг­ностических и лечебных мероприятий после появления первых признаков заболевания. Осложненные «ради­кальные хирургические вмешательства», длительный прием кортикостероидов и сопутствующие инфекцион­ные осложнения делают невозможным проведение высокодозной ХТ ПДВККЛ ЦНС. Выполнение высокодоз- ной ХТ у больных старше 60 лет может рассматриваться с учетом их соматического статуса. Выполнение высокодозной ХТ ПДВККЛ ЦНС возможно в любых спе­циализированных гематологических стационарах, про­водящих ауто-ТГСК, при строгом соблюдении схем ХТ и сопроводительного лечения [4]. При ПДВККЛ ЦНС перспективным является применение высокочувстви­тельных методов оценки МРБ (свободно циркулирую­щая опухолевая ДНК) в ликворе и плазме, с обязатель­ной детекцией мутаций в гене ТР53. С целью повышения эффективности и снижения токсичности рациональна разработка новых МРБ-ориентированных протоколов лечения ПДВККЛ ЦНС, с использованием таргетной терапии (леналидомид, ибрутиниб, ниволумаб). Также возможна разработка протоколов терапии с приме­нением CAR-Т-клеток и трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток для резистентных случаев ПДВККЛ ЦНС.