Варфарин-индуцированный некроз кожи является редким серьезным осложнением лечения варфарином, обычно возникающим между 3-м и 6-м днями лечения. Впервые варфарин-индуцированный некроз кожи был описан H. Verhagen [1] в 1952 г. По данным литерату­ры [2, 3], варфарин-индуцированные некрозы кожи встречаются у 0,01-0,1 % больных, принимающих варфарин. Точный патогенетический механизм этого осложнения неизвестен, однако считают, что в его ос­нове лежит транзиторная гиперкоагуляция. Варфарин ингибирует витамин К-зависимые факторы свертыва­ния крови и антикоагулянты, вызывая кратковремен­ный дисбаланс между прокоагулянтной и антикоагулянтной активностью [4]. Быстрее всего (в течение 24 часов) уменьшается антикоагулянтная активность протеина С из-за его короткого периода полужизни (5-8 часов). Содержание других витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX и X) снижа­ется медленнее, потому что они имеют более длитель­ный период полужизни (24-72 часа). Следовательно, первоначальный результат терапии варфарином про­является относительным увеличением количества тромбина и преходящей гиперкоагуляцией, которая может привести к тромботической окклюзии микроциркуляторного русла и некрозу кожи [5].

Цель работы — представить клиническое наблюде­ние возникновения и успешного лечения атипичного варфарин-индуцированного некроза кожи у ребенка с врожденным пороком сердца.

Мальчик в возрасте 5 лет 9 месяцев поступил в ста­ционар 10.01.2019 с диагнозом: «Врожденный порок сердца: единственный, анатомически левый, двупри­точный, одноотточный желудочек сердца. Атрезия легочной артерии, 1 тип. Стеноз легочной артерии. Состояние после наложения подключично-легочно­го анастомоза по Blalock слева, перевязки открытого артериального протока от 30.04.2013; эмболизации больших аорто-легочных коллатералей справа и сле­ва от 23.01.2014; перевязки ранее наложенного анасто­моза, наложения правостороннего двунаправленного кавапульмонального анастомоза от 27.01.2014; транслюминальной баллонной ангиопластики легочной ар­терии слева от 15.06.2015; операции Фонтена в моди­фикации экстракардиального кондуита от 24.03.2017; эмболизации больших аорто-легочных коллатералей от 23.01.2019, хроническая сердечная недостаточность 2А ст., функциональный класс II по Ross. Кардиальный фиброз печени».

Из анамнеза стало известно, что больной с 31.03.2017 получал варфарин в дозе 5 мг/сут. 03.01.2019 отметил внезапное появление отечности и посинения пальцев левой руки (рис. 1), в связи с чем был госпитализирован в стационар по месту жительст­ва, где проводилось симптоматическое лечение. Однако состояние больного продолжало ухудшаться, появилось выраженное нарушение микроциркуляции пальцев ле­вой руки, в связи с чем был переведен в стационар г. Москвы, где состояние расценено как синдром Рейно. Больному была назначена терапия фуросемидом вну­тривенно в дозе 2 мг/кг в сутки, инфузии 20 % раствора альбумина, постоянная инфузия гепарина со скоростью 10 ед/кг в час. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) при этом варьировало от 70 до 80 с. В результате лечения отмечен положительный эффект — улучшение микроциркуляции 1, 2 и 5-го паль­цев левой руки. При этом больной продолжал получать варфарин, значения международного нормализованно­го отношения (МНО) составляли 3,5-4,0.

10.01.2019 по настоянию матери ребенок был госпи­тализирован в кардиологическое отделение другого стационара г. Москвы. При поступлении обращало на себя внимание выраженное нарушение микроцир­куляции 2, 3 и 4-го пальцев левой руки с формирова­нием некроза кожи (рис. 2). В общем анализе крови концентрация гемоглобина составила 125 г/л, лейкоци­тов — 7,7 х 109/л, тромбоцитов — 399 х 109/л. При иссле­довании гемостаза выявлена гипокоагуляция (МНО 4,1, АЧТВ 52 с,), уменьшение плазменной активности протеина С до 27 %, нормальные значения активности антитромбина III (табл. 1).

Была исключена гепарин-индуцированная тром- боцитопения (тест Stick-Expert “Diagnostica Stago").

Выполнена фиброэластографии печени, при которой в правой доле печени плотность составила 24,0 кПА, т.е. была выраженно повышена, а колебания показате­лей плотности в отдельных измерениях были от 17,6 до 26,0 кПа. Полученные результаты соответствовали фиброзу печени стадии F4 по шкале METAVIR [6].

Был заподозрен варфарин-индуцированный некроз кожи, в связи с чем варфарин был отменен, назначен надропарин кальция в дозе 150 МЕ/кг в сутки подкож­но в 2 приема. В коагулограмме активность анти-Ха составила 0,79 МЕ/мл.

В результате лечения к 23.01.2019 исчезли наруше­ния микроциркуляции второго и третьего пальцев ки­сти, на четвертом пальце сформировалась демаркаци­онная линия, появился струп, при отделении которого обнажился слой тонкой чистой кожи. Плазменная ак­тивность протеина С достигла нормальных значений (150 %) на 5-е сутки лечения, активность антитромби­на III повысилась до 123 %.

Учитывая, что, по данным литературы [7], дефицит протеина С может возникнуть в результате генети­ческих мутаций, были проведены молекулярно-гене­тические исследования. Методом прямого автомати­ческого секвенирования были исследованы экзоны 02-07 гена PROC, а также прилегающие интронные области, мутаций не выявлено. В исследованных хро­мосомных областях делеций и дупликаций, которые могли бы привести к развитию наиболее распростра­ненных микроделеционных синдромов, не выявлено. Методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени были исследованы полиморфиз­мы генов системы гемостаза и генов фолатного цикла. Выявлены полиморфизмы Т/С в гене ITGB3 и 5G/4G в гене PLAN1.

Больной был выписан домой с рекомендацией прини­мать ривароксабан в дозе 2,5 мг 1 раз в день под конт­ролем плазменной активности анти-Ха (целевые зна­чения анти-Ха 0,4-0,6 МЕ/мл). Через три месяца после выписки отмечается полное восстановление всех по­врежденных кожных покровов на пальцах (рис. 3).

Варфарин-индуцированный некроз кожи — это тяжелое осложнение, которое начинается с эритема- тозного поражения и может закончиться некрозом кожи. Повреждения кожи, как правило, наблюдают­ся в местах большого скопления подкожной жировой клетчатки в таких областях, как грудь, бедра и яго­дицы [8, 9]. Основной причиной развития варфарин- индуцированных некрозов кожи является дефицит протеина С. Из-за короткого периода полураспада протеина C (6-7 часов) после назначения варфарина развивается снижение активности протеина C у всех больных. Более быстрое снижение активности проте­ина C по сравнению с активностью II, VII, IX и X фак­торов свертывания крови способствует тромбозу микрососудов кожи. В настоящем наблюдении имел место атипичный варфарин-индуцированный некроз кожи, так как нарушения микроциркуляции разви­лись спустя почти два года после начала терапии вар­фарином.

Возможной причиной развития нарушений сверты­ваемости явилось снижение синтетической функции печени, так как по данным фиброэластографии у ре­бенка был цирроз печени (F4 по шкале METAVIR) [6].

Схожий клинический синдром описан при терапии гепарином. Гепарин-индуцированная тромбоцитопе- ния развивается у 1-3 % больных, получающих нефракционированный гепарин. Поскольку многие боль­ные с варфарин-индуцированными некрозами кожи первоначально лечились гепарином, целесообразно у них проводить дифференциальный диагноз с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией.

В настоящее время нет достаточных доказательств того, что различные методы лечения, такие как ва­куум-терапия, применение мазей с сульфадиазином, цинком или гидроксидом алюминия, могут улучшить состояние кожных покровов при развитии варфариновых некрозов кожи, которые нередко носят необра­тимый характер [10]. Для предупреждения резкого уменьшения содержания протеина С в крови терапию варфарином следует начинать с малой дозы препара­та, постепенно увеличивая ее в течение 10 дней, пока не будут достигнуты терапевтические значения МНО [10—12]. Для лечения варфарин-индуцированного некроза кожи можно использовать простациклин. Простациклин представляет собой метаболит арахидоновой кислоты, продуцируемый эндотелиальными клетками. В результате терапии этим препаратом мо­жет произойти клиническое и гистопатологическое улучшение состояния кожи [13]. Во избежание некро­за кожи при первоначальном приеме варфарина реко­мендуется использовать гепарин. Снижение нагрузоч­ных доз варфарина также может снизить риск этого опасного осложнения [5].

Применение концентрата протеина С могло бы рас­сматриваться как патогенетически обоснованная тера­пия. Однако в настоящее время этот вопрос не имеет однозначного решения и активно обсуждается [14—16].

Несмотря на медикаментозную терапию, 50 % боль­ных нуждаются в хирургическом вмешательстве и об­ращаются за помощью к пластическим хирургам [17]. Некоторым больным требуется обширная хирургиче­ская обработка поражений или даже ампутация [5, 18].

В приведенном клиническом наблюдении после установления диагноза варфарин-индуцированного некроза кожи лечение варфарином было прекращено, и назначен надропарин кальция. Данный случай де­монстрирует возможность отсроченного некроза кожи на фоне длительной терапии варфарином, что являет­ся весьма редким осложнением антикоагулянтной те­рапии, особенно в детском возрасте.

В описанном случае подчеркивается важность знания о варфарин-индуцированном некрозе кожи как о редком осложнении терапии варфарином. Персонифицированная и персонализированная те­рапия имеет большое значение для обеспечения соот­ветствующего качества жизни больного и достижения оптимального результата. Отмена варфарина и назна­чение антикоагулянта прямого действия может повы­шать уровни протеинов C и S и, таким образом, пре­дотвращать возможные тромботические осложнения. Другие терапевтические подходы, в том числе назна­чение препаратов человеческого протеина С, являются предметом дискуссии. Необходимы дальнейшие ис­следования для выяснения эффективности назначения этих препаратов.