Применение в клинической практике биопрепаратов — лекарственных средств, произведенных путем биотехнологических процессов, — повышает эффективность терапии и качество жизни больных редкими (орфанными) заболеваниями. Разработка и производство биоаналогичных лекарственных препаратов способствуют снижению производственных затрат и, таким образом, расширяют возможности применения современной патогенетической терапии у больных редкими заболеваниями.

Болезнь Гоше (БГ) — редкое заболевание из группы лизосомных болезней накопления, которое является наиболее частой формой наследственных ферментопатий и встречается в общей популяции с частотой от 1: 40 000 до 1: 60 000 [1, 2]. БГ наследуется по аутосомно-рецессивному механизму. В основе заболевания лежат мутации гена глюкоцереброзидазы, локализующегося в регионе q21 на 1-й хромосоме. Присутствие 2 мутантных аллелей гена (гомозиготное наследование) ассоциируется со снижением (или отсутствием) каталитической активности глюкоцереброзидазы, что приводит к накоплению неутилизированных липидов в цитоплазме макрофагов, аутокринной стимуляции моноцитопоэза и увеличению абсолютного числа макрофагов с нарушением их физиологических функций [3, 4]. В зависимости от наличия или отсутствия поражения центральной нервной системы (ЦНС) выделяют три типа БГ. Самым частым является тип 1 (ненейронопатический), при котором нет признаков вовлечения ЦНС [5—8]. Основные клинические проявления БГ 1-го типа включают спленомегалию, гепатомегалию, цитопению и поражение костей.

Для лечения БГ 1-го типа с 1994 г. применяется заместительная ферментная терапия (ЗФТ) рекомбинантной глюкоцереброзидазой (имиглюцеразой или велаглюцеразой) в виде внутривенных инфузий в стандартном режиме 1 раз в 2 недели. ЗФТ приводит к регрессу цитопении, уменьшению размеров селезенки и печени и предотвращает развитие необратимого поражения костно-суставной системы. Лечение носит пожизненный характер, режим поддерживающей терапии находится в стадии разработки [2, 3, 5, 9—12].

Сложность производства биотехнологических лекарственных препаратов для лечения редких заболеваний обусловливает их высокую стоимость и, соответственно, ограниченную доступность для больных. В связи с этим создание новых лекарственных препаратов, в том числе биоаналогов рекомбинантной глюкоцереброзидазы для лечения БГ, является актуальной задачей. Развитие фармацевтического производства биоаналогов оригинальных лекарственных препаратов для лечения редких заболеваний является одним из ведущих направлений фармацевтической промышленности Российской Федерации в соответствии со стратегией «Фарма-2020». Выводу на рынок и началу применения биоаналогов в клинической практике предшествует сложный многоэтапный процесс, связанный с необходимостью доказать сходство биоаналога с оригинальным препаратом на основе результатов сравнительных исследований [13—19]. Разработка биоаналогов регламентирована документами Евразийского экономического союза (ЕАЭС), Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), Европейского агентства по лекарственным средствам и Федерального агентства по контролю за лекарственными препаратами и продуктами питания США [7, 8, 13]. Согласно регуляторным требованиям ЕАЭС, утвержденным Советом Евразийской экономической комиссии 03.11.2016, разработка биоаналога на всех этапах требует проведения сравнительных с оригинальным (референтным) препаратом исследований, в ходе которых изучаются доказательства эквивалентности препаратов по физико-химическим параметрам, доклиническим данным, фармакокинетике (ФК), фармакодинамике (ФД), эффективности, безопасности и иммуногенности. Такой подход позволяет внедрять в клиническую практику эффективный и безопасный продукт с доказанным сходством с оригинальным препаратом. После получения надежных доказательств сходства биоподобного и оригинального препаратов по физико-химическим показателям, доклиническим данным, параметрам ФК и ФД клинические исследования могут быть проведены в сокращенном объеме. При этом дизайн, конечные точки и целевая популяция исследования должны обеспечивать достаточную чувствительность. Особенностью разработки и длительного применения биопрепаратов, включая биоподобные, является обязательная оценка иммуногенности в связи с возможностью нежелательного иммунного ответа на введение белкового препарата. Возможность развития клинических последствий выработки антител, нейтрализующих действие биопрепарата, требует долговременного контроля за безопасностью, так как временные рамки клинических исследований не позволяют полностью выявить побочные явления и иммуногенность препарата.

Разработанный АО «ГЕНЕРИУМ» препарат Глуразим является первым биоаналогом препарата Церезим («Джензайм Корпорейшн», США). В 2019 г. биоаналогичный препарат Глуразим был зарегистрирован в РФ после проведения полного цикла изучения его сопоставимости референтному препарату. Проведенные на этапе разработки препарата сравнительные доклинические исследования продемонстрировали сопоставимость препаратов Глуразим и Церезим по показателям качества, физико-химическим и биофармацевтическим свойствам, включая нетоксичность и хорошую переносимость препарата Глуразим [20, 21]. В рамках клинического исследования I фазы была изучена переносимость, безопасность и фармакокинетика препарата у здоровых добровольцев. Полученные доказательства фармакокинетической эквивалентности препаратов Глуразим и Церезим, а также хорошей переносимости и благоприятного профиля безопасности препарата Глуразим явились основанием для проведения сравнительного клинического исследования II-III фазы [22].

Цель исследования — сравнить эффективность и безопасность препаратов Глуразим и Церезим при проведении ЗФТ у больных БГ 1-го типа.

Клиническое исследование GLZ-GHD-II/III было одобрено Минздравом России 29.02.2016 (разрешение № 145) и проведено в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России. В исследование были включены больные БГ 1-го типа в возрасте 18 лет и старше, подписавшие информированное согласие на участие в исследовании, получавшие регулярную терапию имиглюцеразой в дозе 15-60 ЕД/кг и давшие согласие на использование методов контрацепции в период исследования. У всех больных было стабильное течение

БГ, подтвержденное перед включением в исследование следующими критериями:

В исследование не включались больные с анемией или цитопенией, не связанными с БГ, а также больные с неконтролируемыми или значимыми сопутствующими заболеваниями и состояниями (включая ВИЧ, активные вирусные гепатиты B или С, психические заболевания и др.).

После проведения процедур скрининга 30 больных, включенных в исследование, были рандомизированы в одну из двух групп лечения в соотношении 1:1 — группу исследуемого препарата Глуразим (15 больных), и группу референтного препарата Церезим (15 больных).

Препараты Глуразим или Церезим вводили в дозе 15-40 ЕД/кг в виде внутривенных инфузий один раз в 14 дней в течение 52 недель. Начальная доза препарата соответствовала дозе имиглюцеразы, которую больной получал до включения в исследование. В исследовании было предусмотрено увеличения дозы имиглю- церазы в случае значительного снижение количества тромбоцитов (>20 % — для исходного количества ≤120 х 10 9/л и >40 %-го снижения для исходного количества >120 х 10 9/л) по сравнению с исходным средним значением трех измерений количества тромбоцитов (одним измерением непосредственно перед включением в исследование и двумя более ранними измерениями). Увеличение дозы препарата было возможно также при значительном снижение (>20 %) концентрации гемоглобина по сравнению с исходным средним значением трех измерений концентрации гемоглобина (одним измерением непосредственно перед включением в исследование и двумя более ранними измерениями).

Для оценки исходного состояния больным выполняли клинический и биохимический анализы крови, коагулограмму, определение сывороточных показателей метаболизма железа, активности хемокина CCL-18 (С-С motif chemokine ligand-18) [23], исследование иммуногенности, анализ крови на хорионический гонадотропин человека для исключения беременности. исследование антитела к ВИЧ, вирусам гепатитов В и С, общий анализ мочи. У больных измеряли массу тела и рост, производили физикальное обследование, измерение показателей жизненно важных функций, электрокардиографию (ЭКГ), УЗИ печени и селезенки, магнитнорезонансную томографию (МРТ) печени и селезенки для оценки их размеров (объема), наличия или отсутствия клинически значимых отклонений, а также МРТ бедренных костей для контроля состояния костной ткани и запасов накопленных метаболитов в костном мозге [24]. Были собраны данные по сопутствующей терапии и проведена оценка качества жизни по краткому опроснику SF-36, версия 2 (SF-36v2®, OptumInsight Life Sciences, Incorporated, USA) [25]. При выполнении МРТ печени и селезенки оценку объемов органов проводили с использованием рабочей станции GE и мультимодальной рабочей станции «Гамма Мультивокс Д2», версия: 5.5.4975 («Лаборатория медицинских компьютерных систем», Россия).

Нежелательные явления при проведении ЗФТ в обеих группах оценивали в ходе всего исследования по результатам лабораторных анализов, показателям жизненно важных функций, титру иммуноглобулинов, а также по данным физикального осмотра, ЭКГ и МРТ бедренных костей. Оценки эффективности и безопасности терапии имиглюцеразой по показателям клинического и биохимического анализов крови, коагулограммы и опросника качества жизни SF-36 (версия 2) проводили на 4, 16, 28, 40 и 52-й неделях лечения. Сывороточные показатели метаболизма железа, активность CCL-18, МРТ печени, селезенки и бедренных костей оценивали исходно перед включением в исследование и через 52 недели лечения.

Первичной конечной точкой эффективности в исследовании являлось изменение концентрации гемоглобина на 52-й неделе наблюдения относительно исходного среднего значения трех измерений концентрации гемоглобина непосредственно перед включением в исследование и двух предшествующих измерений. Исследование планировалось при мощности 80 % с целью детектировать разницу не менее 10,2 г/л при двустороннем уровне значимости 0,05 [26].

Вторичные конечные точки эффективности включали: число больных без снижения концентрации гемоглобина более чем на 20 % и количества тромбоцитов более чем на 20 % (при исходном их значении ≤120 х 10 9/л) и более 40 % (при исходном их значении >120 х 10 9/л), число больных с отсутствием увеличения селезенки более чем на 20 % и увеличения печени более чем на 10 %, частоту увеличения дозы препарата, число больных с отсутствием увеличения концентрации хемокина CCL-18 и ухудшения показателей краткого опросника для оценки качества жизни SF-36, частоту изменений состояния костной ткани и запасов накопленных метаболитов в костном мозге [26].

Анализ эффективности проводился по оценке первичных и вторичных конечных точек эффективности в популяции всех больных, включенных в исследование (full analyses set, FAS). Дополнительно анализ эффективности проводился в популяции больных, завершивших исследование без значительных отклонений от протокола (per protocol, PP). Все больные, получившие по крайней мере одну дозу препарата Глуразим или Церезим, были включены в анализ параметров безопасности. Из популяции больных, завершивших исследование без значительных отклонений от протокола, при проведении анализа эффективности были исключены 2 больных БГ в группе Глуразима. В первом случае причиной послужило развитие беременности после начала лечения, во втором случае была затруднена оценка результатов из-за несоблюдения больным режима введения препарата.

Для исследования иммуногенности использовались методы выявления антител против имиглюцеразы (титр антиимиглюцераза IgG и антиимиглюцераза IgE, их нейтрализующая активность) в сыворотке больных, разработанные и валидированные в ООО «МБЦ «Генериум»:

Количественное определение хемокина CCL-18 в сыворотке больных проводили методом «сэндвич»-ИФА с использованием коммерческого набора реагентов RayBio® Human PARC ELISA Kit. Нижний предел количественного определения метода составил 10 нг/мл.

Статистический анализ. Для характеристики больных, включенных в исследование, использовали описательную статистику. Для каждого количественного показателя (возраст, масса тела, данные лабораторных анализов, жизненно важные показатели) были вычислены число непропущенных значений (а), минимальное и максимальное значение (min, max), арифметическое среднее (mean), стандартное отклонение (СО), 95 % доверительный интервал (ДИ) для среднего, медиана (Me), межквартильный интервал (МКИ). Качественные и категориальные показатели (пол, частота наличия отклонений по данным физикального осмотра и др.) были представлены абсолютными значениями, а также долями (%).

При анализе данных проводилось предварительное тестирование количественных переменных на нормальность распределения с помощью теста Шапиро — Уилка, а также теста на асимметрию и эксцесс с указанием значения р при тестировании нулевой гипотезы о нормальном распределении переменной. В случае нормального распределения для статистического анализа применялись параметрические тесты: t-тест, парный t-тест. При значительном отклонении от нормальности (р < 0,05) использовались непараметрические тесты: тест Манна — Уитни, тест Уилкоксона. Для оценки динамики показателей между визитами был использован тест Фридмана. Для сравнения частотных показателей между группами использовался Х2-критерий и, в случае необходимости, точный тест Фишера (если ожидаемая частота в какой-либо из ячеек была менее 5). Представление данных проводилось с использование общепринятых рекомендаций [27].

В исследование было рандомизировано 30 больных БГ 1-го типа. Группы лечения были сопоставимы по демографическим показателям, антропометрическим данным, анамнезу заболевания и исходным характеристикам больных, включая концентрацию гемоглобина, хемокина CCL-18 и титр антилекарственных антител. Количество тромбоцитов в группе Глуразима было ниже, чем в группе Церезима, на 26,05 % (табл. 1 и 2). Учитывая, что изменение количества тромбоцитов рассчитывалось относительно их исходного значения, это несоответствие между группами было учтено при статистической обработке данных.

Завершили исследование без значимых отклонений от протокола 28 больных. Из данной популяции при проведении анализа эффективности были исключены 2 больных БГ в группе Глуразима. В первом случае причиной послужило развитие беременности после начала лечения, во втором случае была затруднена оценка результатов из-за несоблюдения больным режима введения препарата.

В обеих группах больных наблюдалось схожее повышение концентрации гемоглобина на 52-й неделе по сравнению с исходными данными. В популяции всех больных, включенных в исследование, среднее увеличение концентрации гемоглобина на 52-й неделе составило 4,8 г/л. Различие в изменении концентраций гемоглобина в группах Глуразима и Церезима составило 0,1 г/л (95 % ДИ [-6,3; 6,4] г/л). В популяции больных, завершивших исследование без отклонений от протокола, среднее значение изменения концентрации гемоглобина в группе Глуразима, составило 4,6 г/л, в группе Церезима — 4,8 г/л; разность изменения концентрации гемоглобина составила 0,2 г/л (95 % ДИ [-6,8; 6,5] г/л). Среднее значение изменения концентрации гемоглобина на 52-й неделе у всех включенных больных было схожим в обеих группах и составило в группе Глуразима 4,0 % (95 % ДИ [0,0; 8,0]), а в группе Церезима — 3,8 % (95 % ДИ [0,1; 7,6]). При этом средние значения концентрации гемоглобина к концу исследования увеличились и составили в группе Глуразима 132,6 г/л (95 % ДИ [124,1; 141,1] и в группе Церезима — 134,3 г/л (95 % ДИ [126,7; 141,9]) (рис. 1).

При анализе первичной конечной точки было проведено построение 95 % ДИ для разности в изменении концентрации гемоглобина на 52-й неделе наблюдения относительно исходного значения в обеих группах лечения. Нижняя граница рассчитанного 95 % ДИ для разности изменения концентрации гемоглобина на 52-й неделе в обеих популяциях не пересекала границу не меньшей эффективности исследуемого препарата, заданную на уровне 18 г/л относительно исходного значения, что подтвердило не меньшую эффективность Глуразима по сравнению с Церезимом (рис. 2).

Обследование больных на 52-й неделе лечения не выявило ни одного больного со снижением концентрации гемоглобина крови более чем на 20 % от исходных значений. Выраженность изменения концентрации гемоглобина в обеих группах лечения была схожей как в популяции всех включенных в исследование больных (р = 0,826), так и среди больных, завершивших исследование (р = 0,718).

Уменьшение количества тромбоцитов более чем на 20 % (40 % при исходном их количестве >120 х 10 9/л) было отмечено только у одного больного из всех включенных в исследование (7,1 %) в группе Глуразима. Выраженность изменений количества тромбоцитов между группами статистически значимо не различалась как в популяции всех включенных в исследование больных (р = 0,072), так и среди больных, завершивших исследование (р = 0,125). Не обнаружено также существенных различий по числу больных с повышением или снижением количества тромбоцитов между группами. Среднее значение изменения количества тромбоцитов всех включенных больных на 52-й неделе в группе Глуразима было выше, чем в группе Церезима, и составило 15,7 % (95 % ДИ [—7,0; 38,3]) и 0,5 % (95 % ДИ [—7,1; 8,1]) соответственно. Это различие объяснялось исходно более низким значением показателя в группе Глуразима в сравнении с группой Церезима. При этом средние значения показателей количества тромбоцитов незначительно изменялись в ходе лечения и в конце исследования составили в основной группе 123,7 х 10 9/л (95 % ДИ [94,2; 153,3] и в группе сравнения — 159,9 х 10 9/л (95 % ДИ [108,8; 211,1]) (рис. 3). Статистически значимых отличий в изменении количества тромбоцитов между группами в ходе исследования не выявлено (р = 0,207).

Оценка объема селезенки проводилась у 11 больных в группе Глуразима и 9 больных в группе Церезима. У 4 больных в группе Глуразима и 6 больных в группе Церезима до включения в исследование была выполнена спленэктомия. Среднее уменьшение объема селезенки на 52-й неделе относительно исходного объема в обеих группах лечения у всех включенных в исследование больных было сопоставимым и составило в группе Глуразима 12,1 % (95 % ДИ [—20,7; —3,4]), в группе сравнения — 8,6 % (95 % ДИ [—16,2; —1,0]). Медиана значения объема селезенки уменьшалась в обеих группах в ходе лечения и на последнем визите составила в группе Глуразима 759 см 3 (МКИ 467—1820 см 3) и в группе Церезима — 637 см 3 (МКИ 489—986 см 3) (рис. 4). Статистически значимых отличий между средним изменением объема селезенки в обеих группах больных выявлено не было (р > 0,05). Ни у одного из больных, включенных в исследование, не наблюдалось увеличения объема селезенки на 52-й неделе лечения более чем на 20 %. Число больных с увеличением или уменьшением объема селезенки относительного исходного значения не различалось значимо между группами. У большинства больных обеих групп наблюдалось уменьшение объема селезенки в диапазоне от 0 до 35 % от исходного значения, число таких больных составило 9 (81,8 %) в группе Глуразима и 6 (66,7 %) — в группе Церезима.

Среди всех включенных в исследование больных в обеих группах отмечалось схожее уменьшение объема печени, которое составило 4,1 % (95 % ДИ [—8,8; 0,6]) в группе Глуразима и 3,3 % (95 % ДИ [—7,2; 0,7]) — в группе Церезима. Медиана значения объема печени уменьшилась в обеих группах к концу исследования и составила при лечении Глуразимом 1611 см 3 (МКИ 1497—2048 см 3) и при лечении Церезимом — 1497 см 3 (МКИ 1217-1671 см 3) (рис. 5).

Анализ динамики объема печени на 52-й неделе относительно исходного объема выявил отсутствие больных с увеличением объема печени более 10 % в обеих группах. При межгрупповом сравнении число больных с различной степенью изменения объема печени статистически значимых различий не имели как в популяции всех включенных в исследование больных (p = 0,537), так и среди больных, завершивших исследование без существенных отклонений от протокола (р = 0,670).

Средняя концентрация хемокина ССЬ-18 в популяции всех больных, включенных в исследование, в группе Глуразима уменьшилась и составила 1,74 % (95 % ДИ [-26,58; 23,09]); в группе Церезима увеличилась и составила 5,92 % (95 % ДИ [-11,36; 23,19]). По данному показателю не было отмечено статистически значимых различий между группами (р > 0,05) как среди всех больных, включенных в исследование, так и среди больных, завершивших исследование (рис. 6).

Огабилизация или уменьшение концентрации хемокина ССЬ-18 были незначительно более выражены в группе Глуразима и наблюдались у 9 (64,3 %) больных в сравнении с группой Церезима — 6 (40 %) больных. Повышение концентрации хемокина ССС-18 отмечалось у 5 (35,7 %) больных в группе Глуразима и у 9 (60 %) больных в группе Церезима.

Стабилизация или улучшение физического компонента здоровья, по данным краткого опросника для оценки качества жизни SF-36 (версии 2), отмечались у 8 (57,1 %) больных в группе Глуразима и у 11 (73,3 %) — в группе Церезима. При этом ухудшение физического компонента здоровья было зарегистрировано у 6 (42,9 %) больных в группе Глуразима и у 4 (26,7 %) — в группе Церезима. Статистически значимых различий данного показателя между группами не отмечено (р > 0,05). Изменение среднего показателя физического компонента здоровья краткого опросника для оценки качества жизни SF-36 (версия 2) в обеих группах было незначительным и характеризовалось статистически недостоверным повышением или снижением показателя в пределах 1,3 балла от исходных значений (рис. 7).

Стабилизация или улучшение психического компонента здоровья по данным краткого опросника для оценки качества жизни SF-36 (версии 2) отмечались у 8 (57,1 %) больных в группе Глуразима и у 9 (60 %) — в группе Церезима. При этом ухудшение психического компонента здоровья отмечалось у 6 (42,9 %) больных в группе Глуразима и у 6 (40,0 %) больных — в группе Церезима (рис. 10). Статистически значимых различий данного показателя между группами среди всех больных, включенных в исследование, и больных, завершивших исследование, не установлено (р > 0,05). Изменение среднего показателя психического компонента здоровья краткого опросника для оценки качества жизни SF-36 (версия 2) в обеих группах было волнообразным и характеризовалось статистически недостоверным повышением и снижением показателя в диапазоне от 0,1 до 3,8 балла относительно предшествующих значений. В конце исследования показатель был аналогичен исходным значениям в обеих группах (рис. 8).

Изменения в состоянии костной ткани по данным МРТ на 52-й неделе были отмечены у 3 больных (21,4 %) в группе Глуразима и 2 больных (13,3 %) в группе Церезима. Все изменения были благоприятными и сопровождались уменьшением инфильтрации костного мозга. Неблагоприятные изменения костной ткани отсутствовали у больных в обеих группах. Межгрупповой анализ по частоте изменения состояний костной ткани не выявил статистически значимых различий в обеих группах лечения (р = 0,459) (табл. 3).

В ходе проведенного исследования за 52 недели лечения ни одному из больных не потребовалось увеличения дозы имиглюцеразы.

Таким образом, эффективность препаратов Глуразим и Церезим при проведении ЗФТ у взрослых больных БГ 1-го типа по всем изученным показателям была сходной как в популяции всех включенных в исследование больных, так и среди больных, завершивших исследование без значительных отклонений от протокола.

На протяжении всего исследования не было зарегистрировано ни одной нежелательной реакции, что указывало на безопасность применения препарата в лечении больных БГ 1-го типа. Были отмечены нежелательные явления максимальной степени тяжести 1 или 2, которые у большинства больных были связаны с нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта или относились к транзиторным изменениям лабораторных или инструментальных данным. Доля больных с нежелательными явлениями была сходной в обеих группах лечения. Было зарегистрировано одно серьезное нежелательное явление (синдром «раздраженного кишечника»), которое не имело связи с исследуемым препаратом, потребовало госпитализации больного и разрешилось без последствий.

Беременность больной, получившей одно введение Глуразима и исключенной из исследования, отслеживалась до момента родоразрешения на сроке 38 недель. В период беременности у больной не было зарегистрировано нежелательных явлений, ребенок родился здоровым.

Иммуногенность. В процессе проведения исследования ни у одного из больных в обеих группах лечения не было обнаружено нейтрализующей активности антител к имиглюцеразе. Антилекарственные антитела — антиимиглюцераза IgG в титре 1:20 — были выявлены перед включением в исследование у одного больного из группы Церезима, они не обладали нейтрализующей активностью и сохранялись в том же титре на протяжении всего исследования. В ходе исследования антиимиглюцераза IgE у всех больных отсутствовала, нейтрализующую активность антител к имиглюцеразе не обнаружили.

Эффективное лечение рекомбинантными препаратами ведет к стабилизации течения заболевания, увеличению продолжительности и качества жизни больных БГ [28]. Развитие биотехнологий и создание высокоэффективных биоаналогичных лекарственных препаратов отечественного производства повышает доступность лечения и расширяет сферу их применения у больных редкими метаболическими заболеваниями.

В данном исследовании впервые сравнены эффективность и безопасность первого в мире биоаналогичного препарата Глуразим (имиглюцераза) с референтным препаратом Церезим у больных БГ 1-го типа.

Нормативные требования, предъявляемые на всех этапах разработки и производства биоаналогичного препарата, направлены на обеспечение максимальной сопоставимости разрабатываемого продукта с референтным препаратом и позволяют обосновать подобие препаратов по качеству, безопасности и эффективности в сравнительных исследованиях. Необходимым условием является доказательство сопоставимости биоаналога с оригинальным препаратом по эффективности и безопасности, что, согласно регуляторным нормам, требует использования наиболее информативных критериев для оценки динамики лечения конкретного заболевания [16-18].

По результатам исследования был проведен анализ данных в отношении показателя первичной конечной точки эффективности — увеличения концентрации гемоглобина, который показал схожее его повышение на 52-й неделе по сравнению с исходными данными в обеих группах. При этом разность изменения концентрации гемоглобина между группами составила 0,1 г/л, а 95 % ДИ для разности изменения концентрации гемоглобина составил (-6,3; 6,4) г/л и не вышел за границу не меньшей эффективности препарата, заданную на уровне -18 г/л, что указывало на не меньшую эффективность исследуемого препарата Глуразим по сравнению с препаратом Церезим.

При оценке вторичных конечных точек эффективности были выявлены сопоставимые изменения в обеих группах. В исследовании не было выявлено больных со снижением концентрации гемоглобина крови более чем на 20 % от исходных значений, а снижение количества тромбоцитов более чем на 20 % (40 % при исходном их количестве >120 х 10 9/л) было отмечено только у одного больного из всех включенных в исследование (7,1 %) в группе Глуразима. Вместе с тем выраженность изменений концентрации гемоглобина и количества тромбоцитов, а также число больных с изменением данных показателей между группами статистически значимо не различались, что подтверждало стабильность течения БГ аналогично другим исследованиям [9].

В результате лечения отмечалось уменьшение объемов печени и селезенки по результатам МРТ у большинства больных, сопоставимое в обеих группах. Случаев увеличения объема селезенки более чем на 20 % и печени более чем на 10 % на фоне лечения в обеих группах не зарегистрировано.

В обеих группах на фоне лечения отмечались схожие незначительные колебания концентрации хемокина CCL-18, которая была исходно характерно повышена для БГ 1-го типа [24]. В группе Глуразима у 10 больных (64,3 %) отмечалась тенденция к снижению концентрации хемокина CCL-18, тогда как в группе Церезима у большинства больных (60 %) отмечалось его незначительное повышение, не сопровождавшееся статистически значимыми отличиями между группами, что могло указывать на стабильное течение болезни в результате эффективного лечения [23].

Сохранение стабильности течения заболевания в обеих группах лечения подтверждалось также стабилизацией или улучшением физического и психического компонентов здоровья по данным SF-36v2® у большей части больных в обеих группах, уменьшением инфильтрации костного мозга или отсутствием изменений костной ткани по данным МРТ у больных в группах лечения, отсутствием потребности в увеличении дозы имиглюцеразы в исследовании.

На протяжении всего исследования не было зарегистрировано ни одной нежелательной реакции, в том числе не отмечено образования антилекарственных антител в обеих группах, что указывало на безопасность применения препарата Глуразим в лечении больных БГ 1-го типа и подтверждало данные полученные в клиническом исследовании I фазы [22].

Таким образом, в результате проведенного клинического исследования II-III фазы течение болезни Гоше у всех больных, завершивших исследование без значительных отклонений от протокола, оставалось стабильным при лечении обоими препаратами в дозе 15—40 ЕД/кг. Была установлена не меньшая эффективность биоаналогичного препарата Глуразим в сравнении с референтным препаратом Церезим по первичной конечной точке эффективности — разности изменения концентрации гемоглобина, а также отсутствие значимых различий по вторичным конечным точкам эффективности. Показана безопасность и отсутствие иммуногенности препарата Глуразим в течение 52 недель. Полученные данные свидетельствуют о сопоставимости препарата Глуразим и препарата Церезим по эффективности и безопасности при проведении долгосрочной ЗФТ у больных болезнью Гоше 1-го типа.