Зарубина Ксения Игоревна – аспирант, врач-гематолог отделения интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения с круглосуточным стационаром.
125167, Москва
Паровичникова Елена Николаевна – доктор медицинских наук, руководитель отдела химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга.
125167, Москва
Кохно Алина Владимировна – кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения с круглосуточным стационаром.
125167, Москва
Гаврилина Ольга Александровна – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения с круглосуточным стационаром.
125167, Москва
Троицкая Вера Витальевна – кандидат медицинских наук, заведующая отделением интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения с круглосуточным стационаром.
125167, Москва
Обухова Татьяна Никифоровна – кандидат медицинских наук, заведующая лабораторией кариологии.
125167, Москва
Ковригина Алла Михайловна – доктор биологических наук, заведующая патологоанатомическим отделением.
125167, Москва
Клясова Галина Александровна – доктор медицинских наук, профессор, заведующая лаборатория клинической бактериологии, микологии и антибиотической терапии.
125167, Москва
Райкина Елена Владиславовна – кандидат медицинских наук, заведующая лабораторией молекулярной биологии.
ГСП-7, 117997 Москва
ГСП-7, 117997 Москва
Введение. Синдром Ниймеген — редкое наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся микроцефалией, комбинированным первичным иммунодефицитом, чувствительностью к радиоактивному излучению и предрасположенностью к опухолям различной природы (особенно лимфатической ткани). Этот синдром входит в группу заболеваний, характеризующихся хромосомной нестабильностью. Причиной развития заболевания является мутация в гене NBS1, который контролирует репарацию парных разрывов двуспиральной ДНК.
Цель — описание клинического случая диагностики и лечения Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза у больного с синдромом Ниймеген, впервые диагностированным во взрослом возрасте.
Основные сведения. Представлено клиническое наблюдение диагностики и лечения синдрома Ниймеген у молодого человека, заболевшего de novo Т-клеточным острым лимфобластным лейкозом. Описанное наблюдение демонстрирует сложность диагностики наследственных генетических синдромов на ранних этапах болезни. С течением времени, когда начинают развиваться поздние осложнения, а именно, заболевания опухолевой природы у детей и молодых взрослых, генетическая природа этого феномена становится более очевидной. Большое значение имеет как можно более раннее выявление у ребенка наследственного генетического синдрома.
Background. Nijmegen breakage syndrome is a rare hereditary autosomal recessive disorder characterized by microcephaly, combined primary immunodeficiency, sensitivity to radioactive radiation and liability to tumours of various nature (in particular, those developing in the lymphatic tissue). This syndrome is part of a group of diseases characterized by chromosomal instability. This disease develops as a result of mutations in the NBS1 gene, which is responsible for repairing DNA double-stranded breaks.
Aim. To describe a clinical case of the diagnosis and treatment of T-cell acute lymphoblastic leukemia in a patient with Nijmegen syndrome, which was first diagnosed in adulthood.
General findings. A clinical case of the diagnosis and treatment of Nijmegen syndrome in a young man with de novo T-cell acute lymphoblastic leukemia is presented. The difficulty of early diagnosis of hereditary genetic syndromes is demonstrated. The genetic character of such conditions is revealed over time, when children and young adults begin to develop long-term complications, in particular tumours of various origins. Early detection of hereditary genetic syndromes in children is of great importance.
Синдром Ниймеген (синдром хромосомных поломок Ниймеген, Nijmegen breakage syndrome) — редкое врожденное заболевание, которое наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Заболевание характеризуется микроцефалией, комбинированным первичным иммунодефицитом и вследствие этого — предрасположенностью к рецидивирующим инфекционным заболеваниям, а также высоким риском развития злокачественных новообразований в раннем возрасте, чаще всего лимфоидной природы, что обусловлено хромосомной нестабильностью.
Первое описание ребенка с микроцефалией, отставанием в росте и развитии, лицевой эритемой, пятнами на коже цвета «кофе с молоком», дефицитом иммуноглобулина (Ig) A и хромосомными перестройками, затрагивающими хромосомы 7 и 14 с транслокациями в сайтах: 7p13, 7q35, 14q11, 14q32 (часто наблюдаемыми при атаксии-телеангиоэктазии), датируется 1979 г. [
Синдром Ниймеген входит в группу заболеваний, характеризующихся хромосомной нестабильностью, включающих также анемию Фанкони, пигментную ксеродерму, синдром Блума и атаксию-телеангиэктазию [
Ген синдрома Ниймеген был картирован на длинном плече хромосомы 8 (8q21) в 1998 г. и назван NBS1 (NBN) [
Белок нибрин состоит из 754 аминокислот и содержит в своем составе три региона. N-конец состоит из фосфопептид-связывающего FHA (forkhead-assocoated) (аминокислоты 24—109) домена и двух тандемных доменов BRCA1 (BRCT) (аминокислоты 114—183) и BRCT2 (аминокислоты 221—291) [
Примерно 90 % больных синдромом Ниймеген являются гомозиготными по гипоморфной мутации 657del5 — делеция 5 пар оснований (657—661 del АСААА) в шестом экзоне гена NBN. Эта мутация ведет к синтезу двух усеченных белков 26 кДа (р26-нибрин) и 70 кДа (р70-нибрин). Белок p26 включает область, охватывающую аминокислоты 1—218 белка NBN, таким образом, содержащую FHA и BRCT1 домены. Трансляция белка p70 происходит через альтернативный сайт инициации трансляции, последовательность усеченного протеина идентична последовательности NBN дикого типа от аминокислоты 221 до конца и содержит домен BRCT2 и С-концевую область NBN [
Для верификации диагноза синдром Ниймеген существуют диагностические критерии международной группы по изучению синдрома Ниймеген, Европейского общества по изучению иммунодефицитов, Панамериканской группы по иммунодефицитам [
В клинической картине описываемого генетического заболевания выделяют несколько синдромов. Первая особенность заболевания — это характерные фенотипические особенности: прогрессирующая микроцефалия, изменяющая строение лицевого скелета по типу «птичьего» лица: высокий лоб с узким лицом и узким большим носом в сочетании с недоразвитием нижней челюсти (гипогнатия), относительно большие или деформированные ушные раковины, часто высокое или расщепленное нёбо [
Второй важной особенностью болезни является врожденный иммунодефицит как клеточного, так и гуморального звеньев иммунитета. Дефицит Т-клеточного иммунитета характеризуется снижением абсолютного числа CD3+ Т-клеток у подавляющего большинства больных, уменьшением количества CD4+ Т-клеток (хелперов) и наивных CD4+ Т-клеток, экспрессирующих CD45RA. Количество CD8+ Т-клеток может быть нормальным, повышенным или сниженным, с уменьшением отношения CD4+/CD8+ <1,0, что наблюдается более чем в 70 % случаев. Количество естественных киллеров (NK) (CD16+/CD56+) варьирует от нормального до значительно увеличенного [
Абсолютное число В-клеток (CD19+, CD20+) снижено у 75 % больных, однако у некоторых больных количество B-клеток может быть увеличено в 1,4—2 раза. Но даже у редких больных с абсолютным повышением В-лимфоцитов отмечается дефицит сывороточных иммуноглобулинов и/или специфических антител, что свидетельствует о дефекте процесса переключения классов иммуноглобулинов в В-клетках [
Степень гуморального иммунодефицита варьирует от агаммаглобулинемии до умеренного снижения концентрации глобулинов в крови. Наиболее характерен дефицит по меньшей мере одного или нескольких изотипов иммуноглобулинов [
Клеточный и гуморальный иммунодефицит предрасполагает к рецидивирующим инфекциям. Большинство больных страдают от инфекций дыхательных путей (хронический бронхит, пневмонии, инфекционное поражение полости носа и придаточных пазух носа). Другими относительно распространенными инфекциями являются средний отит, мастоидит, инфекции мочеполового и желудочно-кишечного трактов [4, 18]. Как следствие тяжелых и рецидивирующих инфекций у нескольких больных отмечалось развитие амилоидоза с поражением почек, приведшего к почечной недостаточности и смерти [
Вирусные инфекции, вызванные лимфотропными и/или гепатотропными вирусами (вирус Эпштейна — Барр, цитомегаловирус, вирус гепатита В, вирус гепатита С), могут протекать тяжело, с лимфаденопатией, гепатоспленомегалией и/или панцитопенией, и, таким образом, имитировать лимфопролиферативные заболевания (лимфомы и лейкозы). Более того, длительная хроническая вирусная стимуляция может приводить к злокачественным новообразованиям, таким как В- и Т-клеточные лимфомы [20, 21]. При рецидивирующих и хронических инфекциях назначают противовирусные препараты в соответствии с результатами проведенных вирусологических исследований в сочетании с инфузиями иммуноглобулинов.
Третья важная особенность заболевания — это высокий риск развития злокачественных новообразований, которые являются основной причиной смерти больных синдромом Ниймеген. Более чем у 40 % больных в возрасте до 20 лет развиваются злокачественные новообразования преимущественно лимфоидной природы: наиболее распространены Т- и В-клеточные неходжкинские лимфомы (диффузная В-крупноклеточная лимфома, Т-клеточная лимфобластная лимфома, лимфома Беркитта), лимфома Ходжкина, Т- и В-клеточные острые лимфобластные лейкозы [22, 23]. Также описаны случаи развития солидных опухолей, таких как ме- дуллобластома и рабдомиосаркома [24, 25].
Консенсус относительно подходов к лечению злокачественных новообразований, развившихся вследствие этого синдрома, пока не достигнут. Проведение химиотерапии и лучевой терапии повышает риск развития вторичных опухолей, в связи с чем в некоторых центрах уменьшают дозы алкилирующих препаратов и исключают облучение из программного лечения [26, 27]. Однако в других центрах используют интенсивные схемы химиотерапевтического воздействия, включающие трансплантацию аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. В России исследователями из ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России была показана высокая эффективность трансплантации гемопоэтических стволовых клеток крови при развитии онкологических заболеваний (лейкозы и лимфомы) у детей с синдромом Ниймеген. Пятнадцати больным была выполнена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток крови, у 8 из которых были онкологические заболевания. На момент публикации 12 из 15 больных живы, период наблюдения за ними составил от 0,5 месяца до 14 лет [
Целью настоящей работы явилось описание клинического случая диагностики и лечения Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза у больного синдромом Ниймеген, впервые диагностированным во взрослом возрасте.
Больной Б., 22 лет, был госпитализирован в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России в августе 2017 г. Из анамнеза известно, что впервые увеличение паховых лимфатических узлов было выявлено в мае 2017 г., а к августу 2017 г. отмечено увеличением всех групп лимфатических узлов. При осмотре обращали на себя внимание фенотипические особенности больного: микроцефалия, покатые плечи, ложная гинекомастия, ожирение по женскому типу.
Мальчик родился от третьей беременности. Первая беременность матери закончилась рождением здоровой девочки от другого отца, вторая беременность — медикаментозным абортом. Мальчик родился в результате вторых своевременных родов в затылочном предлежании, 7—8 баллов по шкале Апгар, масса тела при рождении — 3300 г, рост — 51 см. Внутриутробно на 40-й неделе беременности по результатам ультразвукового исследования (УЗИ) было констатировано уменьшение бипариетального размера головки плода, который составлял 89 мм (10 -й процентиль) (ориентировка осуществляется на 50-й процентиль с нормальными колебаниями от 10-го до 95-го) (рис. 1).
Рисунок 1. УЗИ плода на сроке 40 недель беременности
Figure 1. Ultrasound examination of the fetus at 40 weeks of gestation
Родители больного в родстве между собой не состоят. Отец больного — здоров. Случаев онкологических заболеваний по отцовской линии не регистрировалось. По материнской линии в каждом поколении наблюдались онкологические заболевания. У матери, 1961 г. р., в 2009 г. по поводу рака щитовидной железы 3-й стадии была выполнена тиреоидэктомия, в 2015 г. у нее были диагностированы регионарные метастазы, в связи с чем выполнена лимфаденэктомия шейных лимфатических узлов слева. У сестры матери (родная тетя больного Б., 1969 г. р.) также в 2009 г. был диагностирован рак щитовидной железы 1-й стадии, железа была полностью удалена. Бабушка больного (годы жизни 1936—1999) умерла от рака желудка, она была по специальности химик, работала со ртутьсодержащими материалами. Прабабушка по материнской линии по матери (годы жизни 1912—1988) умерла от рака легких. Прабабушка по материнской линии по отцу (годы жизни 19137—1953) также умерла от рака легких (рис. 2).
Рисунок 2. Родословная больного Б.
Figure 2. Genealogy of patient B.
С первых месяцев жизни больной отставал в физическом и психомоторном развитии. В норме у новорожденного в среднем окружность головы равна 35,5 см (нормальным считается диапазон 33,0—37,5 см). Окружность головы больного в возрасте 2 недели была 31 см, в 1 месяц 3 недели — 34 см (средней показатель нормы 37—38 см). Больной наблюдался у детских неврологов с различными диагнозами: истинная микроцефалия, резидуальная энцефалопатия, задержка психоречевого развития, конституциональный дизонтогенез, синдром раннего детского аутизма. В полтора года больному было проведено цитогенетическое исследование периферической крови — изменений кариотипа выявлено не было.
На первом году жизни больной перенес три эпизода острой респираторной вирусной инфекции, острый вирусный конъюнктивит. В детском и юношеском возрасте чаще сверстников страдал рецидивирующими инфекционными заболеваниями верхних дыхательных путей.
С трехлетнего возраста с мальчиком проводились индивидуальные коррекционно-педагогические занятия дефектологом и логопедом. Окончил среднюю специальную (коррекционную) школу и колледж по специальности «столяр».
При обследовании в августе 2017 г. в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России в клиническом анализе крови определялись бластные клетки 95 %, лейкоцитоз 12,9 х 10 9/л, незначительная анемия (гемоглобин 125 г/л) и тромбоцитопения (143 х 10 9/л). В миелограмме бластные клетки костного мозга составляли 95 %. Результаты цитохимического исследования бластных клеток были следующими: миелопероксидаза отрицательная, α-нафтилэстераза следовая, PAS-позитивный материал слабо выражен в отдельных клетках в виде мелких гранул, что не позволяло верифицировать принадлежность бластных клеток. При иммунофенотипировании клеток костного мозга опухолевые клетки экспрессировали на своей поверхности: CD45+TdT+ CD38+CD99+CD10+CD2+CD3+CD5+CD7+cyCD3+, что соответствовало T-II острому лимфобластному лейкозу с коэкспрессией CD10+.
При стандартном цитогенетическом исследовании (СЦИ) удалось проанализировать 7 метафаз, в которых был определен нормальный каритотип: 46, XY. Методом флуоресцентной гибридизации in situ (fluorescence in situ hybridization — FISH) в 79 % ядер была выявлена делеция 17 р13/TP53; транслокации с вовлечением генов MLL/11q23 выявлено не было. Нейролейкемии обнаружено не было, цитоз ликвора составил 0,8 кл/мкл.
Была выполнена биопсия подмышечного лимфатического узла, при гистологическом исследовании которого был выявлен диффузный пролиферат из мономорфных клеток среднего размера с бластной структурой хроматина, высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением, морфологическими признаками апоптоза, высокой митотической активностью (до 20 митозов в поле зрения, увеличение х 400). Таким образом, морфологическая картина была характерна для лимфобластной лимфомы.
При иммуногистохимическом исследовании с панелью антител к CD1a, CD3 (клон эпсилон), CD10, CD19, CD20, CD34, CD45, PAX-5, TdT, MPO, c-Myc клетки опухолевого субстрата мономорфно экспрессировали CD45 (мембранная реакция), CD3 (цитоплазматическая реакция), TdT (интенсивная ядерная реакция), среди опухолевого пролиферата были рассеяны и расположены в виде небольших рыхлых скоплений мелкие В-клетки (CD20+, CD19+, PAX5+), а также выявлена слабая гетерогенная экспрессия опухолевыми клетками c-Myc (около 40 % позитивных опухолевых клеток, ядерная реакция). С остальными маркерами реакции в лимфоидных клетках были негативны. Таким образом, морфологическая картина и иммунофенотип соответствовали Т-лимфобластной тимической лимфоме/Т-острому лимфобластному лейкозу.
По данным компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки была выявлена лимфаденопатия аксиллярных, интерпекторальных, яремно-околоключичных и внутригрудных лимфатических узлов. При УЗИ брюшной полости и периферических лимфатических узлов обнаружены спленомегалия, абдоминальная лимфаденопатия, увеличение всех групп периферических лимфатических узлов.
На основании полученных данных был установлен диагноз: «Т-клеточный тимический острый лимфобластный лейкоз, T-II вариант с коэкспрессией CD10, с делецией гена TP53/17 р13, генерализованной лимфаденопатией».
При поступлении была выполнена магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга, на которой выявлены МРТ-признаки микроаденомы гипофиза, гиперплазия слизистой оболочки верхнечелюстных пазух, киста в левой верхнечелюстной пазухе.
Больной был консультирован эндокринологом, проводили обследование с целью исключения синдрома множественных эндокринных неоплазий. При исследовании гормонального статуса: нейронспецифическая энолаза, адренокортикотропный гормон, соматотропный гормон, пролактин были в пределах нормы. Тиреотропный гормон был повышен до 8,5 мМЕ/л (референсные значения 0,34—5,6 мМЕ/л), антитела к тиреопероксидазе повышены до 20,9 ед/мл (референсные значения менее 5,6 ед/мл), фолликулостимулирующий гормон — в норме, тестостерон снижен до 7,6 нмоль/л (референсные значения 8,9—42 нмоль/л), глобулин, связывающий половые гормоны, снижен до 13,5 нмоль/л (референсные значения 16,2—68,5 нмоль/л), индекс свободного тестостерона был в норме — 56,3 % (референсные значения 24,5—113,3 %). Также был выявлен дефицит витамина D, концентрация его в сыворотке крови составляла 8,9 нг/мл (референсные значения 30—100 нг/мл). Таким образом, гормональный статус соответствовал микроаденоме гипофиза, гормонально неактивной, хроническому аутоиммунному тиреоидиту, первичному впервые выявленному гипотиреозу, нормогонадотропному гипогонадизму, дефициту витамина D. Во время госпитализации была начата терапия L-тироксином в дозе 50 мкг в сутки и витамином D .
По заключению психиатра, у больного отмечалась умственная отсталость, варьировавшая от легкой до умеренной степени.
При иммунохимическом исследовании белков сыворотки крови был выявлен дефицит IgG — 73 МЕ/мл (норма 95—235 МЕ/мл), в связи с чем выполняли инфузии иммуноглобулина человека.
После верификации диагноза Т-острого лимфобластного лейкоза больному была начата химиотерапия согласно протоколу «ОЛЛ-2016» (ClinicalTrials.gov NCT03462095), который состоит из двух индукционных и пяти консолидирующих курсов и построен на принципах непрерывности лечения после достижения полной ремиссии и модификации доз цитостатических препаратов в зависимости от глубины цитопении [
После 7 дней предфазы преднизолоном (60 мг/м 2/сут) ремиссии достигнуто не было, бластные клетки в периферической крови составили 60 %, в костном мозге — 82 %; по данным УЗИ, сохранялась периферическая лимфаденопатия всех групп лимфатических узлов.
В соответствии с протоколом «ОЛЛ-2016» предни- золон был заменен на дексаметазон с 8 дня терапии. С 10.08.2017 по 07.09.2017 была реализована 1-я фаза индукционной химиотерапии (дексаметазон 10 мг/м2 8-28-й дни, постепенная отмена дексаметазона 29— 35-й дни, даунорубицин 45 мг/м2 и винкристин 2 мг 8, 15, 22-й дни, L-аспарагиназа 10 000 ед/м2 29 и 36-й дни, 6 люмбальных пункций). В связи с развитием токсической полинейропатии в виде парестезий и онемения кончиков пальцев рук проводилась терапия витаминами группы В.
На 36-й день терапии (07.09.2017) была выполнена контрольная пункция костного мозга: в миелограмме бластные клетки составили 1,6 %. Показатель минимальной остаточной болезни (МОБ), по данным иммунофенотипирования, сохранялся высоким — 4,83 %. Таким образом, была констатирована клинико-гематологическая ремиссия заболевания с сохранением МОБ.
С 15.09.2017 по 12.10.2017 была выполнена II фаза индукции (меркаптопурин 25 мг/м2 43—70-й дни, циклофосфамид 1000 мг/м2 43-й день, цитарабин 75 мг/м2 на 45—48, 59—62-й дни курса химиотерапии, L-аспарагиназа 10 000 МЕ/м2 на 50, 57, 64-й дни курса химиотерапии, 1 люмбальная пункция). На 70-й день констатирована МОБ-негативность. Однако при повторном цитогенетическом исследовании костного мозга были выявлены дополнительные хромосомные аномалии — клон с делецией короткого плеча хромосомы 3 и субклон с дополнительной маркерной хромосомой.
По данным КТ органов грудной клетки, на 70-й день была отмечена значительная регрессия лимфаденопатии.
Во время консолидирующего этапа лечения 07.11.2017 (96-й день протокола) у больного развились инфекционные осложнения в виде острого правостороннего отита, по поводу которого получал амоксициллин/клавуланат.
14.11.2017 (103-й день протокола) у больного отмечалось усугубление течения инфекционных осложнений. Развилась двусторонняя полисегментарная бронхопневмония, пансинусит, ринит, правосторонний средний отит, герпесвирусная инфекция (Herpes simplex) при удовлетворительных показателях гемограммы и нормотермии. По данным микробиологического исследования жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ), был получен рост грибов Aspergillus sydowii. Таким образом, был констатирован инвазивный аспергиллез легких (категория «вероятный» согласно критериям EORTC/MSG [
В связи с выявленными цитогенетическими аномалиями в костном мозге на 70-й день был выполнен тест с диэпоксибутаном (DEB-тест) периферической крови. В фитогемагглютинин-стимулированной культуре лимфоцитов выявлен клон с дериватом хромосомы 7 (перестройка? TCB (7q34)); один митоз с транслокацией t (7;7;14) — (перестройка? TCА (14q11)). Было выполнено FISH-исследование — транслокация с вовлечением локуса гена TCR A/D/14q11 не подтвердилась.
Таким образом, обнаруженный клон отличался от клона, выявленного при СЦИ костного мозга на 70-й день терапии.
При контрольной пункции костного мозга на 105-й (27.11.2017) день протокола сохранялась клиникогематологическая ремиссия заболевания, при СЦИ в проанализированных 6 митозах хромосомные аберрации выявлены не были — 46, XY [
С учетом фенотипических особенностей, анамнестических данных, а также выявленных хромосомных нарушений был заподозрен генетический синдром. Наличие микроцефалии, гипогонадизма характерно для синдромов, протекающих с хромосомной нестабильностью: Дубовица, Ниймеген, Баллера — Герольда. При анализе кодирующей последовательности гена NBN (экзон 6) была обнаружена делеция с. 657_651delACAAA в гомозиготном состоянии, что позволило установить синдром Ниймеген.
В дальнейшем при контрольных исследованиях костного мозга подтверждали МОБ-негативную ремиссию заболевания, однако при СЦИ определялись новые генетические поломки. На 133-й день протокола (22.12.2017) был выявлен клон с делецией короткого плеча хромосомы 3 (тот же, что и на 70-й день) с множественными хромосомными аберрациями других хромосом: дицентрики, маркерные хромосомы, а также множественные неклональные перестройки, хроматидные разрывы (хромосомная нестабильность) (рис. 3).
Рисунок 3. Цитогенетическое исследование на 133-й день протокола
Figure 3. Cytogenetic investigation on day 133 of the protocol
На 149-й день, в период IV фазы консолидации (январь 2018 г.), вновь было отмечено развитие инфекционных осложнений в виде острого бронхита. Применение моксифлоксацина, а затем амоксициллин/клавуланата привело к улучшению. Однако в феврале 2018 г. вновь было отмечено появление кашля с мокротой, а при КТ легких (от 05.02.2019) выявлены признаки распространенного бронхиолита. При микробиологическом исследовании мокроты были выделены Aspergillus niger, и возобновлено внутривенное введение вориконазола. Затем вновь было отмечено возобновление симптомов отита и пансинусита, регрессия которых была достигнута после лечения цефтаролином.
На 190-й день терапии перед началом поддерживающего этапа было выполнено контрольное исследование костного мозга: сохранялась МОБ-негативная костномозговая ремиссия. При СЦИ определялся клон с del 3p, а также множественные неклональные хромосомные перестройки.
К моменту завершения V фазы консолидации в апреле 2018 г. развился миелотоксический агранулоцитоз, и вновь было отмечено появление симптомов пансинусита, отита среднего уха. Была возобновлена терапия антибиотиками, и продолжено лечение инвазивного аспергиллеза легких. Микробиологическое исследование содержимого гайморовой пазухи справа не выявило микроорганизмов.
После восстановления кроветворения и купирования инфекционных осложнений была начата поддерживающая терапия. Всего было проведено 4 курса поддерживающей терапии, затем 10.08.2018 была выполнена трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток от неродственного донора из российского регистра.
Восстановление гранулоцитов было зарегистрировано на 25-е сутки после трансплантации. В посттрансплантационном периоде отмечалось развитие острой реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) с поражением кожи. Рецидива инвазивного аспергиллеза легких в посттрансплантационном периоде не было. В настоящее время срок наблюдения за больным составляет 23 месяца от момента диагностики острого лейкоза. Сохраняется полная ремиссия заболевания и хроническая РТПХ с поражением кожи.
Описанное клиническое наблюдение демонстрирует сложность диагностики наследственных генетических синдромов на ранних этапах. В некоторых случаях больные с раннего детского возраста наблюдаются у специалистов различного профиля с симптомами основного заболевания, при этом генетическая диагностика не проводится и диагноз остается долгое время неустановленным. У описываемого больного Б. синдром Ниймеген был диагностирован во взрослом возрасте, в 22 года, когда у него развилось позднее осложнение, а именно Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз, и генетическая природа этого феномена стала более очевидной. В свете всего вышеописанного большое значение имеет как можно более раннее выявление у ребенка наследственного генетического синдрома.
В случае больного Б. отличительная фенотипическая особенность (микроцефалия) была выявлена еще в период внутриутробного развития: обращали на себя внимание отставание в физическом и психомоторном развитии, частые вирусные инфекции. В полтора года СЦИ периферической крови не выявило изменений кариотипа, однако стоит отметить, что данное исследование выполнялось более 20 лет назад. В настоящее время современные методы диагностики, такие как DEB-тест, полимеразная цепная реакция, позволяют быстро и точно верифицировать врожденные генетические синдромы.
У представленного больного диагноз синдрома Ниймеген установлен на основе критериев Европейского общества по изучению иммунодефицитов: микроцефалия, увеличенное количество хромосомных разрывов в культивируемых клетках (DEB- test), мутация гена NBS1 в гомозиготном состоянии [
Развитие острого лимфобластного лейкоза у больного является хорошо известным осложнением описываемого генетического синдрома. Основная проблема, с которой сталкиваются онкологи и онкогематологи, связана с подходами к лечению этих больных.
Воздействие химиотерапевтических агентов и ионизирующего излучения только увеличивает уже имеющуюся хромосомную нестабильность. У больных с дефектами в системе восстановления ДНК во многих исследованиях продемонстрирована токсичность, связанная с химиотерапией. Поэтому в ряде медицинских центров уменьшают дозы алкилирующих препаратов (в соответствии с индивидуальной переносимостью) и не используют ионизирующее облучение в качестве лучевой терапии. Кроме того, резко ограничивается использование рентгенологических методов обследования, их замещают другими методами визуализационной диагностики (УЗИ и МРТ).
В настоящем наблюдении не наблюдали выраженной токсичности в процессе лечения больного. Все препараты вводили в полной дозе, и не было перерывов между курсами индукций и консолидаций, обусловленных токсичностью проводимого лечения. Перерыв в лечении на 9 суток был связан с развитием тяжелых инфекционных осложнений. Имеющийся врожденный иммунодефицит увеличивает частоту инфекционных осложнений, в том числе и во время проведения химиотерапии, вне периодов миелотоксического агранулоцитоза, что диктует необходимость профилактического введения препаратов иммуноглобулинов, а также проведения антибактериальной терапии с учетом выявленного возбудителя инфекционного процесса.
Вопрос о выполнении больным синдромом Ниймеген трансплантации аллогенных стволовых клеток крови еще до развития онкологических заболеваний стоит еще более остро, так как нет доказательств, что этот метод лечения снижает риск развития злокачественных новообразований, обладая при этом токсичностью, связанной с кондиционированием. Сторонники трансплантационного подхода утверждают, что безопаснее избегать опасных для жизни инфекционных осложнений и злокачественных новообразований, чем лечить их [28, 31, 32]. Однако противники аргументируют, что небольшая группа больных, которым была выполнена трансплантация аллогенных стволовых клеток крови, и относительно короткий период наблюдения (около 10 лет) не позволяют сделать окончательные выводы о долгосрочных перспективах и рисках этой терапии [
Опыт лечения больных синдромом Ниймеген со злокачественными новообразованиями в мировой практике очень небольшой и основывается на описании всего нескольких десятков больных, которым была выполнена трансплантация аллогенных стволовых клеток крови [28, 31, 32]. Связано это, вероятнее всего, с тем, что синдром Ниймеген является редким генетическим заболеванием, которое, кроме того, имеет ограниченное территориальное распределение (наиболее распространен в славянской популяции).
В случае больного Т-клеточным острым лимфобластным лейкозом в состоянии МОБ-негативной ремиссии было принято решение о выполнении трансплантации аллогенных стволовых клеток крови от неродственного донора из российского регистра, и на момент публикации больной находится в полной ремиссии заболевания, срок наблюдения 23 месяца.
Таким образом, клинические признаки и фенотипические особенности у взрослого больного лейкозом, а также наличие хромосомной нестабильности позволяют заподозрить врожденные генетические синдромы, ассоциированные с развитием опухолей, и определить соответствующую тактику ведения больного.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.