Синдром Ниймеген (синдром хромосомных поломок Ниймеген, Nijmegen breakage syndrome) — редкое вро­жденное заболевание, которое наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Заболевание характеризу­ется микроцефалией, комбинированным первичным иммунодефицитом и вследствие этого — предраспо­ложенностью к рецидивирующим инфекционным за­болеваниям, а также высоким риском развития злока­чественных новообразований в раннем возрасте, чаще всего лимфоидной природы, что обусловлено хромо­сомной нестабильностью.

Первое описание ребенка с микроцефалией, отста­ванием в росте и развитии, лицевой эритемой, пят­нами на коже цвета «кофе с молоком», дефицитом иммуноглобулина (Ig) A и хромосомными перестрой­ками, затрагивающими хромосомы 7 и 14 с транс­локациями в сайтах: 7p13, 7q35, 14q11, 14q32 (часто наблюдаемыми при атаксии-телеангиоэктазии), да­тируется 1979 г. [1]. В дальнейшем было установле­но, что у умершего брата больного были схожие кли­нические проявления. Заболевание было впервые описано в 1981 г. в университетской клинике города Ниймеген (Нидерланды) и названо синдромом хро­мосомных поломок Ниймеген [2].

Синдром Ниймеген входит в группу заболеваний, характеризующихся хромосомной нестабильностью, включающих также анемию Фанкони, пигментную ксеродерму, синдром Блума и атаксию-телеангиэктазию [3]. Синдром Ниймеген — редкое заболевание, достоверных данных о его распространенности нет. Число больных синдромом Ниймеген значительно увеличилось, когда был идентифицирован ген NBN (NBS1 — Nijmegen breakage syndrome 1), обусловлива­ющий развитие заболевания. В литературе описано более 150 случаев заболевания, и еще большее чи­сло случаев зарегистрировано в национальных ре­гистрах, например в чешском и польском регистрах. В настоящее время крупнейшим европейским реги­стром, который содержит данные о таких больных, является регистр, возглавляемый Европейским об­ществом иммунодефицитов. Заболевание с более высокой частотой регистрируется среди населения Центральной и Восточной Европы (Чехия, Польша, Россия, Украина) [4—6]. Число больных, идентифици­рованных в Центральной и Восточной Европе, корре­лирует с высокой частотой обнаружения мутации NBN (NBS 1), c.657_661del5, которая оценивается как 1 слу­чай на 177 новорожденных. Такая высокая частота обнаружения указанной мутации свидетельствует об «эффекте основателя» в этих странах, то есть гене­тическом явлении, наблюдаемом с высокой частотой в группе, в которой один или несколько предков были носителем измененного гена и которая была геогра­фически или культурно изолирована [7]. О синдро­ме Ниймеген сообщается во многих других европей­ских странах, а также в Северной и Южной Америке, Марокко и Новой Зеландии.

Ген синдрома Ниймеген был картирован на длин­ном плече хромосомы 8 (8q21) в 1998 г. и назван NBS1 (NBN) [8]. Этот ген кодирует синтез нибрина — белка с молекулярной массой 95 кДа. Нибрин является ком­понентом тримерного комплекса MRE11/RAD50/NBN с двумя другими белками — MRE11 (белок репарации двойных разрывов ДНК или гомолог А мейотической рекомбинации 11 (Saccharomyces cerevisiae) и RAD50 (так­же является протеином репарации двойных разрывов ДНК). Этот комплекс контролирует репарацию пар­ных разрывов двуспиральной ДНК, индуцированных ионизирующим излучением или возникающих в нор­ме в процессе мейоза и при V (О)О-рекомбинации, которая происходит на ранних этапах дифференцировки лимфоцитов и приводит к формированию антиген-распознающих участков иммуноглобулинов и Т-клеточного рецептора [9].

Белок нибрин состоит из 754 аминокислот и содержит в своем составе три региона. N-конец состоит из фосфопептид-связывающего FHA (forkhead-assocoated) (аминокислоты 24—109) домена и двух тандемных доменов BRCA1 (BRCT) (аминокислоты 114—183) и BRCT2 (аминокислоты 221—291) [8]. Центральная об­ласть NBN содержит две консенсусные последователь­ности, содержащие остатки Ser278 и Ser343, которые подвергаются фосфорилированию серин/треониновой протеинкиназой АТМ (аtaxia telangiectasia mutated) в ответ на ионизирующее излучение. С-конец NBN содержит два MREH-связывающих мотива и ATM- связывающий мотив [10].

Примерно 90 % больных синдромом Ниймеген являются гомозиготными по гипоморфной мута­ции 657del5 — делеция 5 пар оснований (657—661 del АСААА) в шестом экзоне гена NBN. Эта мутация ведет к синтезу двух усеченных белков 26 кДа (р26-нибрин) и 70 кДа (р70-нибрин). Белок p26 включает область, охватывающую аминокислоты 1—218 белка NBN, та­ким образом, содержащую FHA и BRCT1 домены. Трансляция белка p70 происходит через альтернатив­ный сайт инициации трансляции, последовательность усеченного протеина идентична последовательно­сти NBN дикого типа от аминокислоты 221 до конца и содержит домен BRCT2 и С-концевую область NBN [11]. Наблюдается корреляция между уровнями экс­прессии белка p70 и частотой возникновения лимфом: у больных с высоким уровнем экспрессии белка p70 риск развития лимфом ниже, чем у больных с низ­ким уровнем экспрессии [12].

Для верификации диагноза синдром Ниймеген сущест­вуют диагностические критерии международной группы по изучению синдрома Ниймеген, Европейского общест­ва по изучению иммунодефицитов, Панамериканской группы по иммунодефицитам [13].

В клинической картине описываемого генетиче­ского заболевания выделяют несколько синдромов. Первая особенность заболевания — это характерные фенотипические особенности: прогрессирующая ми­кроцефалия, изменяющая строение лицевого скелета по типу «птичьего» лица: высокий лоб с узким лицом и узким большим носом в сочетании с недоразвитием нижней челюсти (гипогнатия), относительно большие или деформированные ушные раковины, часто высо­кое или расщепленное нёбо [5]. У большинства боль­ных отмечается монголоидный разрез глаз, эпикант, глазной гипертелоризм (увеличенное расстояние меж­ду двумя парными органами), короткая шея. Часто наблюдаются кожные проявления: пятна гипопигмен­тации и гиперпигментации (витилиго и пятна цвета «кофе с молоком»), псориаз, кожные телеангиэктазии, пигментные невусы и гемангиомы, саркоидоз с пора­жением кожи, раннее поседение и выпадение волос. Иногда наблюдаются костные дефекты: клинодактилия (искривление или искажение положения пальцев относительно оси конечности) мизинцев и/или парци­альная синдактилия (неполное либо полное сращение двух или более пальцев), полидактилия, дисплазия тазобедренных суставов. Пороки развития почек, крипторхизм, гипоспадия, агенезия мозолистого тела, арахноидальные кисты, гидроцефалия, гипоплазия трахеи, расщелины губ и неба, атрезия хоан, кардио­васкулярные дефекты также укладываются в рамки синдрома [14].

Второй важной особенностью болезни является вро­жденный иммунодефицит как клеточного, так и гумо­рального звеньев иммунитета. Дефицит Т-клеточного иммунитета характеризуется снижением абсолютно­го числа CD3+ Т-клеток у подавляющего большинст­ва больных, уменьшением количества CD4+ Т-клеток (хелперов) и наивных CD4+ Т-клеток, экспрессирую­щих CD45RA. Количество CD8+ Т-клеток может быть нормальным, повышенным или сниженным, с умень­шением отношения CD4+/CD8+ <1,0, что наблюдается более чем в 70 % случаев. Количество естественных киллеров (NK) (CD16+/CD56+) варьирует от нормаль­ного до значительно увеличенного [15].

Абсолютное число В-клеток (CD19+, CD20+) сниже­но у 75 % больных, однако у некоторых больных ко­личество B-клеток может быть увеличено в 1,4—2 раза. Но даже у редких больных с абсолютным повышени­ем В-лимфоцитов отмечается дефицит сывороточных иммуноглобулинов и/или специфических антител, что свидетельствует о дефекте процесса переключения классов иммуноглобулинов в В-клетках [16].

Степень гуморального иммунодефицита варьирует от агаммаглобулинемии до умеренного снижения кон­центрации глобулинов в крови. Наиболее характерен дефицит по меньшей мере одного или нескольких изо­типов иммуноглобулинов [17].

Клеточный и гуморальный иммунодефицит предрасполагает к рецидивирующим инфекциям. Большинство больных страдают от инфекций дыха­тельных путей (хронический бронхит, пневмонии, ин­фекционное поражение полости носа и придаточных пазух носа). Другими относительно распространен­ными инфекциями являются средний отит, мастоидит, инфекции мочеполового и желудочно-кишечного трактов [4, 18]. Как следствие тяжелых и рецидиви­рующих инфекций у нескольких больных отмечалось развитие амилоидоза с поражением почек, приведшего к почечной недостаточности и смерти [19].

Вирусные инфекции, вызванные лимфотропными и/или гепатотропными вирусами (вирус Эпштейна — Барр, цитомегаловирус, вирус гепатита В, вирус гепа­тита С), могут протекать тяжело, с лимфаденопатией, гепатоспленомегалией и/или панцитопенией, и, таким образом, имитировать лимфопролиферативные забо­левания (лимфомы и лейкозы). Более того, длительная хроническая вирусная стимуляция может приводить к злокачественным новообразованиям, таким как В- и Т-клеточные лимфомы [20, 21]. При рецидивирую­щих и хронических инфекциях назначают противо­вирусные препараты в соответствии с результатами проведенных вирусологических исследований в соче­тании с инфузиями иммуноглобулинов.

Третья важная особенность заболевания — это высо­кий риск развития злокачественных новообразований, которые являются основной причиной смерти боль­ных синдромом Ниймеген. Более чем у 40 % больных в возрасте до 20 лет развиваются злокачественные но­вообразования преимущественно лимфоидной приро­ды: наиболее распространены Т- и В-клеточные неходжкинские лимфомы (диффузная В-крупноклеточная лимфома, Т-клеточная лимфобластная лимфома, лимфома Беркитта), лимфома Ходжкина, Т- и В-клеточные острые лимфобластные лейкозы [22, 23]. Также описа­ны случаи развития солидных опухолей, таких как ме- дуллобластома и рабдомиосаркома [24, 25].

Консенсус относительно подходов к лечению злока­чественных новообразований, развившихся вследст­вие этого синдрома, пока не достигнут. Проведение химиотерапии и лучевой терапии повышает риск раз­вития вторичных опухолей, в связи с чем в некоторых центрах уменьшают дозы алкилирующих препаратов и исключают облучение из программного лечения [26, 27]. Однако в других центрах используют интен­сивные схемы химиотерапевтического воздействия, включающие трансплантацию аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. В России исследователя­ми из ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России была показана высокая эффектив­ность трансплантации гемопоэтических стволовых клеток крови при развитии онкологических забо­леваний (лейкозы и лимфомы) у детей с синдромом Ниймеген. Пятнадцати больным была выполнена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток крови, у 8 из которых были онкологические заболева­ния. На момент публикации 12 из 15 больных живы, период наблюдения за ними составил от 0,5 месяца до 14 лет [28]. Таким образом, нет унифицирован­ных подходов к лечению онкологических заболеваний у больных синдромом Ниймеген.

Целью настоящей работы явилось описание клини­ческого случая диагностики и лечения Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза у больного синдро­мом Ниймеген, впервые диагностированным во взро­слом возрасте.

Больной Б., 22 лет, был госпитализирован в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России в августе 2017 г. Из анамнеза известно, что впервые увеличение паховых лимфатических узлов было выявлено в мае 2017 г., а к августу 2017 г. отмечено увеличением всех групп лимфатических узлов. При осмотре обращали на себя внимание фенотипические особенности боль­ного: микроцефалия, покатые плечи, ложная гинеко­мастия, ожирение по женскому типу.

Мальчик родился от третьей беременности. Первая беременность матери закончилась рождени­ем здоровой девочки от другого отца, вторая бере­менность — медикаментозным абортом. Мальчик родился в результате вторых своевременных родов в затылочном предлежании, 7—8 баллов по шкале Апгар, масса тела при рождении — 3300 г, рост — 51 см. Внутриутробно на 40-й неделе беременно­сти по результатам ультразвукового исследования (УЗИ) было констатировано уменьшение бипарие­тального размера головки плода, который составлял 89 мм (10 -й процентиль) (ориентировка осуществля­ется на 50-й процентиль с нормальными колебания­ми от 10-го до 95-го) (рис. 1).

Родители больного в родстве между собой не со­стоят. Отец больного — здоров. Случаев онкологиче­ских заболеваний по отцовской линии не регистриро­валось. По материнской линии в каждом поколении наблюдались онкологические заболевания. У матери, 1961 г. р., в 2009 г. по поводу рака щитовидной железы 3-й стадии была выполнена тиреоидэктомия, в 2015 г. у нее были диагностированы регионарные метастазы, в связи с чем выполнена лимфаденэктомия шейных лимфатических узлов слева. У сестры матери (родная тетя больного Б., 1969 г. р.) также в 2009 г. был диаг­ностирован рак щитовидной железы 1-й стадии, желе­за была полностью удалена. Бабушка больного (годы жизни 1936—1999) умерла от рака желудка, она была по специальности химик, работала со ртутьсодержа­щими материалами. Прабабушка по материнской ли­нии по матери (годы жизни 1912—1988) умерла от рака легких. Прабабушка по материнской линии по отцу (годы жизни 19137—1953) также умерла от рака легких (рис. 2).

С первых месяцев жизни больной отставал в физи­ческом и психомоторном развитии. В норме у новоро­жденного в среднем окружность головы равна 35,5 см (нормальным считается диапазон 33,0—37,5 см). Окружность головы больного в возрасте 2 недели была 31 см, в 1 месяц 3 недели — 34 см (средней показа­тель нормы 37—38 см). Больной наблюдался у детских неврологов с различными диагнозами: истинная ми­кроцефалия, резидуальная энцефалопатия, задержка психоречевого развития, конституциональный дизонтогенез, синдром раннего детского аутизма. В полто­ра года больному было проведено цитогенетическое исследование периферической крови — изменений кариотипа выявлено не было.

На первом году жизни больной перенес три эпизо­да острой респираторной вирусной инфекции, острый вирусный конъюнктивит. В детском и юношеском воз­расте чаще сверстников страдал рецидивирующими инфекционными заболеваниями верхних дыхатель­ных путей.

С трехлетнего возраста с мальчиком проводились индивидуальные коррекционно-педагогические заня­тия дефектологом и логопедом. Окончил среднюю спе­циальную (коррекционную) школу и колледж по спе­циальности «столяр».

При обследовании в августе 2017 г. в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России в клиническом ана­лизе крови определялись бластные клетки 95 %, лейко­цитоз 12,9 х 10 9/л, незначительная анемия (гемоглобин 125 г/л) и тромбоцитопения (143 х 10 9/л). В миелограмме бластные клетки костного мозга составляли 95 %. Результаты цитохимического исследования бластных клеток были следующими: миелопероксидаза отрица­тельная, α-нафтилэстераза следовая, PAS-позитивный материал слабо выражен в отдельных клетках в виде мелких гранул, что не позволяло верифицировать принадлежность бластных клеток. При иммунофенотипировании клеток костного мозга опухолевые клет­ки экспрессировали на своей поверхности: CD45+TdT+ CD38+CD99+CD10+CD2+CD3+CD5+CD7+cyCD3+, что со­ответствовало T-II острому лимфобластному лейкозу с коэкспрессией CD10+.

При стандартном цитогенетическом исследовании (СЦИ) удалось проанализировать 7 метафаз, в ко­торых был определен нормальный каритотип: 46, XY. Методом флуоресцентной гибридизации in situ (fluorescence in situ hybridization — FISH) в 79 % ядер была выявлена делеция 17 р13/TP53; транслокации с вовлечением генов MLL/11q23 выявлено не было. Нейролейкемии обнаружено не было, цитоз ликвора составил 0,8 кл/мкл.

Была выполнена биопсия подмышечного лимфатиче­ского узла, при гистологическом исследовании которого был выявлен диффузный пролиферат из мономорфных клеток среднего размера с бластной структурой хрома­тина, высоким ядерно-цитоплазматическим соотноше­нием, морфологическими признаками апоптоза, высокой митотической активностью (до 20 митозов в поле зрения, увеличение х 400). Таким образом, морфологическая картина была характерна для лимфобластной лимфомы.

При иммуногистохимическом исследовании с пане­лью антител к CD1a, CD3 (клон эпсилон), CD10, CD19, CD20, CD34, CD45, PAX-5, TdT, MPO, c-Myc клетки опухолевого субстрата мономорфно экспрессировали CD45 (мембранная реакция), CD3 (цитоплазматиче­ская реакция), TdT (интенсивная ядерная реакция), среди опухолевого пролиферата были рассеяны и рас­положены в виде небольших рыхлых скоплений мел­кие В-клетки (CD20+, CD19+, PAX5+), а также выявлена слабая гетерогенная экспрессия опухолевыми клетка­ми c-Myc (около 40 % позитивных опухолевых клеток, ядерная реакция). С остальными маркерами реак­ции в лимфоидных клетках были негативны. Таким образом, морфологическая картина и иммунофено­тип соответствовали Т-лимфобластной тимической лимфоме/Т-острому лимфобластному лейкозу.

По данным компьютерной томографии (КТ) орга­нов грудной клетки была выявлена лимфаденопатия аксиллярных, интерпекторальных, яремно-околоключичных и внутригрудных лимфатических узлов. При УЗИ брюшной полости и периферических лим­фатических узлов обнаружены спленомегалия, абдо­минальная лимфаденопатия, увеличение всех групп периферических лимфатических узлов.

На основании полученных данных был установлен диагноз: «Т-клеточный тимический острый лимфо­бластный лейкоз, T-II вариант с коэкспрессией CD10, с делецией гена TP53/17 р13, генерализованной лимфаденопатией».

При поступлении была выполнена магнитно-резо­нансная томография (МРТ) головного мозга, на кото­рой выявлены МРТ-признаки микроаденомы гипофи­за, гиперплазия слизистой оболочки верхнечелюстных пазух, киста в левой верхнечелюстной пазухе.

Больной был консультирован эндокринологом, про­водили обследование с целью исключения синдрома множественных эндокринных неоплазий. При иссле­довании гормонального статуса: нейронспецифическая энолаза, адренокортикотропный гормон, соматотропный гормон, пролактин были в пределах нормы. Тиреотропный гормон был повышен до 8,5 мМЕ/л (референсные значения 0,34—5,6 мМЕ/л), антитела к тиреопероксидазе повышены до 20,9 ед/мл (референсные значения менее 5,6 ед/мл), фолликулостимулирующий гормон — в норме, тестостерон снижен до 7,6 нмоль/л (референсные значения 8,9—42 нмоль/л), глобулин, свя­зывающий половые гормоны, снижен до 13,5 нмоль/л (референсные значения 16,2—68,5 нмоль/л), индекс свободного тестостерона был в норме — 56,3 % (рефе­ренсные значения 24,5—113,3 %). Также был выявлен дефицит витамина D, концентрация его в сыворот­ке крови составляла 8,9 нг/мл (референсные значения 30—100 нг/мл). Таким образом, гормональный статус соответствовал микроаденоме гипофиза, гормонально неактивной, хроническому аутоиммунному тиреоидиту, первичному впервые выявленному гипотиреозу, нормогонадотропному гипогонадизму, дефициту вита­мина D. Во время госпитализации была начата терапия L-тироксином в дозе 50 мкг в сутки и витамином D .

По заключению психиатра, у больного отмечалась умственная отсталость, варьировавшая от легкой до умеренной степени.

При иммунохимическом исследовании белков сыво­ротки крови был выявлен дефицит IgG — 73 МЕ/мл (норма 95—235 МЕ/мл), в связи с чем выполняли инфузии иммуноглобулина человека.

После верификации диагноза Т-острого лимфоб­ластного лейкоза больному была начата химиотера­пия согласно протоколу «ОЛЛ-2016» (ClinicalTrials.gov NCT03462095), который состоит из двух индукционных и пяти консолидирующих курсов и построен на принци­пах непрерывности лечения после достижения полной ремиссии и модификации доз цитостатических препара­тов в зависимости от глубины цитопении [29].

После 7 дней предфазы преднизолоном (60 мг/м 2/сут) ремиссии достигнуто не было, бластные клетки в пери­ферической крови составили 60 %, в костном мозге — 82 %; по данным УЗИ, сохранялась периферическая лимфаденопатия всех групп лимфатических узлов.

В соответствии с протоколом «ОЛЛ-2016» предни- золон был заменен на дексаметазон с 8 дня терапии. С 10.08.2017 по 07.09.2017 была реализована 1-я фаза индукционной химиотерапии (дексаметазон 10 мг/м2 8-28-й дни, постепенная отмена дексаметазона 29— 35-й дни, даунорубицин 45 мг/м2 и винкристин 2 мг 8, 15, 22-й дни, L-аспарагиназа 10 000 ед/м2 29 и 36-й дни, 6 люмбальных пункций). В связи с развитием токси­ческой полинейропатии в виде парестезий и онемения кончиков пальцев рук проводилась терапия витамина­ми группы В.

На 36-й день терапии (07.09.2017) была выполнена контрольная пункция костного мозга: в миелограмме бластные клетки составили 1,6 %. Показатель мини­мальной остаточной болезни (МОБ), по данным иммунофенотипирования, сохранялся высоким — 4,83 %. Таким образом, была констатирована клинико-гема­тологическая ремиссия заболевания с сохранением МОБ.

С 15.09.2017 по 12.10.2017 была выполнена II фаза индукции (меркаптопурин 25 мг/м2 43—70-й дни, циклофосфамид 1000 мг/м2 43-й день, цитарабин 75 мг/м2 на 45—48, 59—62-й дни курса химиотерапии, L-аспарагиназа 10 000 МЕ/м2 на 50, 57, 64-й дни кур­са химиотерапии, 1 люмбальная пункция). На 70-й день констатирована МОБ-негативность. Однако при повторном цитогенетическом исследовании кост­ного мозга были выявлены дополнительные хромо­сомные аномалии — клон с делецией короткого плеча хромосомы 3 и субклон с дополнительной маркерной хромосомой.

По данным КТ органов грудной клетки, на 70-й день была отмечена значительная регрессия лимфаденопатии.

Во время консолидирующего этапа лечения 07.11.2017 (96-й день протокола) у больного развились инфекци­онные осложнения в виде острого правостороннего отита, по поводу которого получал амоксициллин/клавуланат.

14.11.2017 (103-й день протокола) у больного отме­чалось усугубление течения инфекционных ослож­нений. Развилась двусторонняя полисегментарная бронхопневмония, пансинусит, ринит, правосторон­ний средний отит, герпесвирусная инфекция (Herpes simplex) при удовлетворительных показателях гемо­граммы и нормотермии. По данным микробиологи­ческого исследования жидкости бронхоальвеолярно­го лаважа (БАЛ), был получен рост грибов Aspergillus sydowii. Таким образом, был констатирован инвазив­ный аспергиллез легких (категория «вероятный» со­гласно критериям EORTC/MSG [30]). Был назначен вориконазол внутривенно, выполнялись инфузии иммуноглобулина человека. В связи с развитием ин­фекционных осложнений химиотерапия была прер­вана. Через 9 суток применения вориконазола было отмечено существенное уменьшение объема пораже­ния в легких по данным КТ органов грудной клетки. Лечение острого лейкоза по протоколу было возоб­новлено на фоне продолжения приема вориконазола в таблетках (по 200 мг 2 раза в сутки). В последующем проводилась вторичная профилактика аспергиллеза вориконазолом в период лейкопении (количество лей­коцитов крови <1,0 х10 9/л).

В связи с выявленными цитогенетическими анома­лиями в костном мозге на 70-й день был выполнен тест с диэпоксибутаном (DEB-тест) периферической кро­ви. В фитогемагглютинин-стимулированной культуре лимфоцитов выявлен клон с дериватом хромосомы 7 (перестройка? TCB (7q34)); один митоз с транслокаци­ей t (7;7;14) — (перестройка? TCА (14q11)). Было вы­полнено FISH-исследование — транслокация с вовле­чением локуса гена TCR A/D/14q11 не подтвердилась.

Таким образом, обнаруженный клон отличал­ся от клона, выявленного при СЦИ костного мозга на 70-й день терапии.

При контрольной пункции костного мозга на 105-й (27.11.2017) день протокола сохранялась клинико­гематологическая ремиссия заболевания, при СЦИ в проанализированных 6 митозах хромосомные абер­рации выявлены не были — 46, XY [6]. Повторно вы­полненный DEB-тест соответствовал пограничному значению (митозов было мало, клеток с фигурами ме- жхроматидного обмена и хроматидными разрывами было около 30 %).

С учетом фенотипических особенностей, анамне­стических данных, а также выявленных хромосомных нарушений был заподозрен генетический синдром. Наличие микроцефалии, гипогонадизма характер­но для синдромов, протекающих с хромосомной нестабильностью: Дубовица, Ниймеген, Баллера — Герольда. При анализе кодирующей последователь­ности гена NBN (экзон 6) была обнаружена делеция с. 657_651delACAAA в гомозиготном состоянии, что позволило установить синдром Ниймеген.

В дальнейшем при контрольных исследованиях кост­ного мозга подтверждали МОБ-негативную ремис­сию заболевания, однако при СЦИ определялись но­вые генетические поломки. На 133-й день протокола (22.12.2017) был выявлен клон с делецией короткого плеча хромосомы 3 (тот же, что и на 70-й день) с мно­жественными хромосомными аберрациями других хромосом: дицентрики, маркерные хромосомы, а также множественные неклональные перестройки, хроматидные разрывы (хромосомная нестабильность) (рис. 3).

На 149-й день, в период IV фазы консолидации (ян­варь 2018 г.), вновь было отмечено развитие инфекцион­ных осложнений в виде острого бронхита. Применение моксифлоксацина, а затем амоксициллин/клавуланата привело к улучшению. Однако в феврале 2018 г. вновь было отмечено появление кашля с мокротой, а при КТ легких (от 05.02.2019) выявлены признаки распро­страненного бронхиолита. При микробиологическом исследовании мокроты были выделены Aspergillus niger, и возобновлено внутривенное введение вориконазола. Затем вновь было отмечено возобновление симптомов отита и пансинусита, регрессия которых была достиг­нута после лечения цефтаролином.

На 190-й день терапии перед началом поддерживаю­щего этапа было выполнено контрольное исследование костного мозга: сохранялась МОБ-негативная костно­мозговая ремиссия. При СЦИ определялся клон с del 3p, а также множественные неклональные хромосом­ные перестройки.

К моменту завершения V фазы консолидации в апре­ле 2018 г. развился миелотоксический агранулоцитоз, и вновь было отмечено появление симптомов пансину­сита, отита среднего уха. Была возобновлена терапия антибиотиками, и продолжено лечение инвазивного аспергиллеза легких. Микробиологическое исследо­вание содержимого гайморовой пазухи справа не вы­явило микроорганизмов.

После восстановления кроветворения и купиро­вания инфекционных осложнений была начата под­держивающая терапия. Всего было проведено 4 кур­са поддерживающей терапии, затем 10.08.2018 была выполнена трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток от неродственного донора из российского регистра.

Восстановление гранулоцитов было зарегистрирова­но на 25-е сутки после трансплантации. В посттрансплантационном периоде отмечалось развитие острой реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) с по­ражением кожи. Рецидива инвазивного аспергиллеза легких в посттрансплантационном периоде не было. В настоящее время срок наблюдения за больным со­ставляет 23 месяца от момента диагностики острого лейкоза. Сохраняется полная ремиссия заболевания и хроническая РТПХ с поражением кожи.

Описанное клиническое наблюдение демонстри­рует сложность диагностики наследственных гене­тических синдромов на ранних этапах. В некото­рых случаях больные с раннего детского возраста наблюдаются у специалистов различного профиля с симптомами основного заболевания, при этом гене­тическая диагностика не проводится и диагноз оста­ется долгое время неустановленным. У описываемого больного Б. синдром Ниймеген был диагностирован во взрослом возрасте, в 22 года, когда у него развилось позднее осложнение, а именно Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз, и генетическая природа это­го феномена стала более очевидной. В свете всего вышеописанного большое значение имеет как можно более раннее выявление у ребенка наследственного генетического синдрома.

В случае больного Б. отличительная фенотипиче­ская особенность (микроцефалия) была выявлена еще в период внутриутробного развития: обращали на себя внимание отставание в физическом и психомоторном развитии, частые вирусные инфекции. В полтора года СЦИ периферической крови не выявило изменений кариотипа, однако стоит отметить, что данное иссле­дование выполнялось более 20 лет назад. В настоя­щее время современные методы диагностики, такие как DEB-тест, полимеразная цепная реакция, позво­ляют быстро и точно верифицировать врожденные ге­нетические синдромы.

У представленного больного диагноз синдро­ма Ниймеген установлен на основе критериев Европейского общества по изучению иммунодефици­тов: микроцефалия, увеличенное количество хромо­сомных разрывов в культивируемых клетках (DEB- test), мутация гена NBS1 в гомозиготном состоянии [13]. Таким образом, диагноз подтвержден молеку­лярно-генетическим анализом, выявившим в гомо­зиготном состоянии одну из наиболее частых мута­ций 657del5 — делецию 5 пар оснований (657—661 del АСААА) в шестом экзоне гена NBN.

Развитие острого лимфобластного лейкоза у больно­го является хорошо известным осложнением описыва­емого генетического синдрома. Основная проблема, с которой сталкиваются онкологи и онкогематологи, связана с подходами к лечению этих больных.

Воздействие химиотерапевтических агентов и иони­зирующего излучения только увеличивает уже имею­щуюся хромосомную нестабильность. У больных с де­фектами в системе восстановления ДНК во многих исследованиях продемонстрирована токсичность, свя­занная с химиотерапией. Поэтому в ряде медицинских центров уменьшают дозы алкилирующих препаратов (в соответствии с индивидуальной переносимостью) и не используют ионизирующее облучение в качестве лучевой терапии. Кроме того, резко ограничивается использование рентгенологических методов обследо­вания, их замещают другими методами визуализационной диагностики (УЗИ и МРТ).

В настоящем наблюдении не наблюдали выраженной токсичности в процессе лечения больного. Все препара­ты вводили в полной дозе, и не было перерывов между курсами индукций и консолидаций, обусловленных токсичностью проводимого лечения. Перерыв в лече­нии на 9 суток был связан с развитием тяжелых ин­фекционных осложнений. Имеющийся врожденный иммунодефицит увеличивает частоту инфекционных осложнений, в том числе и во время проведения химио­терапии, вне периодов миелотоксического агранулоцитоза, что диктует необходимость профилактического введения препаратов иммуноглобулинов, а также про­ведения антибактериальной терапии с учетом выявлен­ного возбудителя инфекционного процесса.

Вопрос о выполнении больным синдромом Ниймеген трансплантации аллогенных стволовых клеток крови еще до развития онкологических заболеваний стоит еще более остро, так как нет доказательств, что этот метод лечения снижает риск развития злокачествен­ных новообразований, обладая при этом токсично­стью, связанной с кондиционированием. Сторонники трансплантационного подхода утверждают, что без­опаснее избегать опасных для жизни инфекционных осложнений и злокачественных новообразований, чем лечить их [28, 31, 32]. Однако противники аргументи­руют, что небольшая группа больных, которым была выполнена трансплантация аллогенных стволовых клеток крови, и относительно короткий период наблю­дения (около 10 лет) не позволяют сделать окончатель­ные выводы о долгосрочных перспективах и рисках этой терапии [33].

Опыт лечения больных синдромом Ниймеген со зло­качественными новообразованиями в мировой пра­ктике очень небольшой и основывается на описании всего нескольких десятков больных, которым была выполнена трансплантация аллогенных стволовых клеток крови [28, 31, 32]. Связано это, вероятнее всего, с тем, что синдром Ниймеген является редким генети­ческим заболеванием, которое, кроме того, имеет огра­ниченное территориальное распределение (наиболее распространен в славянской популяции).

В случае больного Т-клеточным острым лимфобласт­ным лейкозом в состоянии МОБ-негативной ремиссии было принято решение о выполнении трансплантации аллогенных стволовых клеток крови от неродственно­го донора из российского регистра, и на момент публи­кации больной находится в полной ремиссии заболе­вания, срок наблюдения 23 месяца.

Таким образом, клинические признаки и феноти­пические особенности у взрослого больного лейко­зом, а также наличие хромосомной нестабильности позволяют заподозрить врожденные генетические синдромы, ассоциированные с развитием опухолей, и определить соответствующую тактику ведения больного.