Родентициды — собирательное название средств, применяемых для борьбы с грызунами. Известно бо­лее 33 действующих веществ, используемых в качестве родентицидов [1]. В Российской Федерации разреше­ны к применению лишь родентициды антикоагулянтного действия (суперварфарины). Всего их 18 препара­тов на основе 6 действующих веществ — производных 4-оксикумарина (бродифакум, бромадиолон и флоку- мафен) и 1,3-индандиона (изопропилфенацин, трифенацин и этилфенацин) [2]. Антикоагулянтные ро­дентициды являются антагонистами витамина К [3]. Они были разработаны в 1970-х годах для преодоления устойчивости к варфарину у крыс. Они легко всасыва­ются из желудочно-кишечного тракта, абсорбируются с поверхности кожи, через респираторный тракт [3]. Попав в организм, родентициды накапливают­ся в различных тканях, прежде всего в печени [3]. С помощью радиоактивной метки установлено их преимущественное распределение: печень > почки > кожа > мышцы > жир > кровь [4]. Родентициды, по­добно варфарину, являются антагонистами витамина К. Антикоагулянтные родентициды ингибируют ви­тамин К 2,3-эпоксид редуктазу и витамин К гуанин редуктазу, нарушая тем самым метаболизм витами­на К и синтез витамин К-зависимых факторов свер­тывания крови (II, VII, IX и Х) и протеина С [3, 5]. Антикоагулянтное действие родентицидов в 100 раз сильнее варфарина. Родентициды — долгоживущие жирорастворимые антикоагулянты [6].

Выводятся родентициды до 90—93% с калом [4]. С мочой в виде различных метаболитов выделяется 1,6 % родентицидов [4], что затрудняет их детекцию с помощью анализа мочи. Элиминация родентицидов из печени имеет двухфазный характер: сначала в тече­ние первых 2—8 дней происходит быстрая фаза элими­нации, затем наступает медленная фаза элиминации [7]. В отличие от варфарина, элиминация родентицидов происходит значительно медленнее. После од­нократного приема в печени животных бродифакум обнаруживают даже через 128 дней [8]. У крыс период полувыведения для бродифакума составляет 156 часов по сравнению с 17 часами для варфарина [9]. У лю­дей период полувыведения бродифакума колеблет­ся от 243 до 1656 часов по сравнению с 17—37 часами для варфарина [10, 11]. В клиническом наблюдении [12] у 52-летнего ВИЧ-инфицированного больного, который с суицидальной целью принял 43 г бродифакума, концентрация родентицида в крови, определяв­шаяся с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, уменьшилась со 170 до 4 нг/мл, т. е. до нижней границы, при которой выявляется токсич­ность препарата, лишь к 46-му дню лечения.

Случаи отравления родентицидами описаны и у жи­вотных, и у людей [13]. Среди всех сообщений об от­равлении домашних животных 63% случаев прихо­дится на собак, 19,4% — на кошек, значительно реже (менее 2—3%) сообщается об отравлении кур, лошадей, кроликов, коз, овец, свиней [13].

Причины отравления родентицидами людей могут быть различными: суицид, случайный прием, от­равление на производстве, умышленный прием ро- дентицидов при психических болезнях, синдроме Мюнхгаузена, криминальные отравления, отравления неустановленным источником [12, 14—16]. Согласно данным Системы наблюдения за острыми отравле­ниями (Toxic Exposure Surveillance System, TESS), принадлежащей Американской ассоциации центров по лечению отравлений, 94,4% случаев возникает вследствие случайного отравления и лишь 5,6% — вследствие преднамеренного приема родентицидов [5]. Эпидемиологических данных о частоте отравле­ния родентицидами населения нет, но, по сообщениям различных лет, с 1988 по 2015 г. ежегодно в мире отрав­ление родентицидами получают от 5133 до 13 423 чело­век [6, 13, 14].

Цель настоящей работы — описать случай массово­го отравления родентицидами в Поволжье. 

16—17 июля 2019 г. в два лечебных учреждения Самарской области (ГБУЗ СО «Самарская об­ластная больница им. В. Д. Середавина» и ГБУЗ СО «Тольяттинская городская клиническая больница № 1») одновременно поступили 69 человек (65 мужчин, 3 женщины и 1 ребенок) в связи с внезапно возник­шим геморрагическим синдромом, проявлявшимся гематурией, носовыми и десневыми кровотечениями, подкожными и межмышечными гематомами, желу­дочно-кишечным кровотечением. Все поступившие были трудовыми мигрантами из Узбекистана, прожи­вали в одном из общежитий Самарской области и пер­воначально ни с чем не связывали свое плохое само­чувствие. Однако, поскольку все они питались в одной столовой, через несколько дней возникло подозрение на отравление подсолнечным маслом, которое исполь­зовалось для приготовления пищи. Подсолнечное мас­ло было домашнего производства, куплено на рынке. Учитывая это, у них был установлен диагноз: «Острое отравление неустановленным веществом, тяжелая ток­сическая коагулопатия». В первые же сутки всем боль­ным было проведено токсикохимическое исследование мочи, и в 30% случаев были выявлены кумарин и его метаболиты. Возникло подозрение на отравление вар- фарином или вафариноподобными веществами. Когда спустя 2 недели геморрагический синдром и измене­ния в лабораторных показателях сохранялись, было заподозрено отравление антикоагулянтными родентицидами.

Примерно в это же время, спустя 2—3 недели, со 2 по 9 августа 2019 г. в соседней Ульяновской об­ласти в различные стационары г. Ульяновска в отделе­ния урологии, гастроэнтерологии, гинекологии, педи­атрии, токсикологии поступили 11 местных жителей с различными диагнозами: маточное кровотечение, острый туболоинтерстициальный нефрит, простатит, протекающий с гематурией, мочекаменная болезнь, камни левого мочеточника и обеих почек, почечная колика слева, язвенная болезнь, желудочно-кишечное кровотечение, острое нарушение мозгового крово­обращения, отравление веществом неясной этиологии. Общим у всех у них был геморрагический синдром, но первоначально эти случаи не связывали между со­бой. Позже было обращено внимание на то, что все они были либо членами одной семьи, либо коллега­ми по работе, либо друзьями. В стационары поступи­ли семья М-вых (муж, жена и двое детей 7 и 14 лет), супружеская пара К-вых, супружеская пара В-ных, а также мужчина Д., 63 лет, коллега пострадавше­го М-ва, и женщина Н, 53 лет. При обобщении всех случаев и сборе анамнеза было установлено, что всех больных объединяет употребление в пищу подсол­нечного масла домашнего производства. Позже было установлено, что 3 августа от желудочно-кишечного кровотечения скончалась мать больного М-ва, кото­рая также употребляла в пищу подсолнечное масло. На момент смерти больной о возможном отравлении было не известно. Ее смерть связали с данным про­исшествием ретроспективно. К этому времени стало известно о подобных случаях в соседней Самарской области, что позволило все эти случаи связать между собой. У всех пострадавших в обеих областях имел­ся геморрагический синдром и сходные лабораторные признаки нарушения гемостаза: резкое увеличение МНО, удлинение активированного частичного тром- бинового времени (АЧТВ), нормальные показатели концентрации фибриногена и тромбоцитов.

Проведенное позже следственными органа­ми расследование установило, что пострадавшие в Самарской и в Ульяновской областях отравились подсолнечным маслом. Было установлено, что на сель­хозпредприятии, расположенном в Самарской обла­сти, нарушили правила обращения с агрохимиката­ми и выдали для производства подсолнечного масла протравленные от грызунов родентицидами семечки. Индивидуальный предприниматель произвел из этих семечек 200 литров масла. Часть полученного масла была выставлена на продажу, другая часть была ро­здана знакомым и родственникам, которые оказались жителями Ульяновска [17].

Особенностью данного наблюдения является поло­вой и возрастной состав пострадавших. Среди постра­давших преобладали мужчины (соотношение муж­чины/женщины 9/1), медиана возраста составила 39 (от 3 до 63) лет, было 3 детей (3, 7 и 14 лет).

У всех больных были массивные экхимозы, у 79% — макрогематурия, у 1 больной — маточное кровотече­ние, у 3 — внутрибрюшные кровоизлияния, у 16 че­ловек — носовые кровотечения. У 2 больных было желудочно-кишечное кровотечение, причем в одном случае оно закончилось летальным исходом (рис. 1). У 2 больных, поступивших в стационар с гематурией, десневыми кровотечениями и межмышечными гемато­мами, через 2—3 суток после госпитализации возникло нарушение сознания, и было диагностировано внутримозговое кровоизлияние с прорывом в желудочки моз­га, оба случая закончились летальным исходом.

Почти у трети больных были массивные межмышечные гематомы, достигавшие значительных раз­меров и приводившие в ряде случаев к анемизации больных (у одного из больных концентрация гемоглобина крови за счет межмышечных гематом уменьши­лась до 38 г/л). Образованию гематом способствовали и внутримышечные инъекции, в частности викасола, применявшиеся у больных, несмотря на геморрагиче­ский синдром (рис. 2).

При поступлении в стационар исследование параме­тров гемостаза выявило у всех больных сходные изме­нения: у 7 из 80 больных из-за того, что не образовался сгусток, определить АЧТВ не удалось, у оставшихся больных медиана АЧТВ составила 65 с (колебания от 16 до 126 с). Международное нормализованное от­ношение (МНО) и протромбин по Квику из-за отсут­ствия образования сгустка не удалось определить у 56 (72,5 %) из 80 больных, у оставшихся больных медиана МНО составила 3,9 (от 1,29 до 16,2), а медиана про­тромбина по Квику — 23% (от 5 до 67,3%). При этом концентрация фибриногена плазмы у больных была от 1,65 до 6 ,02 г/л (медиана 3,53 г/л). У всех больных была нормальная концентрация тромбоцитов крови.

Выявленные изменения гемостаза были характерны для действия препаратов — антагонистов витами­на К. У части больных была исследована плазменная активность других показателей гемостаза (экспресс- лаборатория НМИЦ гематологии): FII — 17,2%, FVII — 2,9%, FIX — 8,9%, FХ — 11,2%, активность протеина С не определялась, антитромбин III — 94,5%. Вышеперечисленные изменения сразу же позволили диагностировать отравление варфариноподобными препаратами.

Для подтверждения версии отравления моча постра­давших в Самарской области и Ульяновске была от­правлена на токсикологические исследования. Лишь в трети случаев в анализах мочи были обнаружены кумарин и производные кумарина. Были исследова­ны образцы крови части пострадавших, в них путем извлечения вещества из крови хлороформом с после­дующей очисткой экстракта на колонке с сорбентом и определении натриевой соли по характерному по­глощению света в ультрафиолетовой области спектра при длине волны λ = 308 нм обнаружены кумарины и их производные [18]. При исследовании масла, ко­торым отравились пострадавшие, помимо кумаринов и их производных были обнаружены инсектициды (крезоксим-метил, пиридабен, фенвалерат, циперметрин) [17].

Состояние большинства пострадавших было тя­желым. О тяжести состояния свидетельствовало то, что из-за анемии, возникшей вследствие геморра­гического синдрома, переливание эритроцитсодержа­щих компонентов крови потребовалось 5 из 80 боль­ных (у некоторых больных до 2500 мл эритроцитной взвеси), а перевод в отделение реанимации и интенсив­ной терапии (ОРИТ) потребовался 17 из 80 больных.

Трансфузии свежезамороженной плазмы (СЗП) в качестве первой линии лечения получили 76 (95%) из 80 больных. Суммарный объем перелитой СЗП ко­лебался от 2 до 34 л за время лечения (медиана 4,8 л). При поступлении всем больным была начата терапия менадионом (препарат «викасол»), причем вводились большие дозы менадиона (до 100 мг/сут). Несмотря на это у большинства больных сохранялись наруше­ния гемостаза, увеличение МНО, в результате кото­рых через 2—3 суток после поступления в стационар у 2 больных возникло острое нарушение мозгового кровообращения, закончившееся смертельным ис­ходом.

Через 4 недели, учитывая малую эффективность проводимого лечения пострадавших в Самарской области, они были осмотрены специалистом НМИЦ гематологии Минздрава России (Москва), к терапии был добавлен витамин К (фитоменадион), в тяжелых случаях рекомендовано введение концентратов протромбинового комплекса (КПК), рекомбинантного активированного фактора свертывания VII (rFVIIa). В итоге четырехфакторный протромбиновый ком­плекс, (препараты «Октаплекс», «Октафарма», Австрия), «Протромплекс-600» (Takeda, Австрия) по 1000—1200 ME получили 5 больных, антиингибиторный коагулянтный комплекс (препарат «FEIBA», Takeda, Австрия) получил 1 больной, rFVIIa (пре­парат «Коагил», Генериум, Россия) в дозе 4,8-9,6 мг получили 3 больных, фитоменадион (препарат «Конакион» — сначала внутривенно, затем перораль­но) — 59 больных.

Анализ проводимой терапии показал, что больные получали также и другую терапию, эффективность и целесообразность которой вызывает сомнения. В Самарской области глюкокортикостероидные гор­моны получали 69% больных, в качестве обоснова­ния к их назначению фигурировали такие показания, как «гепатит», «нефрит», «реакция на трансфузии плаз­мы» и т. п. В Самарской области пострадавшие также получали другие гемостатические препараты: этамзилат (94% больных), аминокапроновую кислоту (88% больных), транексамовую кислоту (69,5% больных), гордокс (апротинин) (94% больных). Лечащие врачи уверяли, что назначение этих препаратов субъективно уменьшало выраженность геморрагического синдро­ма, хотя изменения в коагулограмме оставались преж­ними. В Ульяновске никто из больных не получал этих препаратов, поскольку врачи закономерно посчитали, что «точек приложения» для них при отравлении ан­тагонистами витамина К нет. В Ульяновске в качест­ве вспомогательного средства больным назначался внутрь отвар крапивы, после приема которого отмеча­ли уменьшение МНО.

Обращало на себя внимание отсутствие у большин­ства больных, даже находящихся на лечении в отде­лении реанимации, надежного сосудистого доступа: у многих больных отсутствовал периферический ве­нозный доступ, у единичных больных была катетери­зирована бедренная вена.

Четверо наиболее тяжелых больных из Самарской области и 2 больных из Ульяновска были переведе­ны в ОРИТ НМИЦ гематологии Минздрава России (Москва). Транспортировка наиболее тяжелых боль­ных в НМИЦ гематологии Минздрава России осу­ществлялась силами санавиации (рис. 3).

У всех переведенных в Москву больных сохра­нялся геморрагический синдром, увеличение МНО: при поступлении от 2,07 до 5,26 (медиана 3,98). У всех больных определялась гипокоагуляция по данным тромбоэластографии и тромбоэластометрии, при­чем как в тесте INTEM, так и в тесте ЕХТЕМ, т. е. по внешнему и внутреннему путям свертывания (рис. 4).

Всем больным было начато внутривенное лечение витамином К в суточной дозе 20-40 мг, что привело постепенно к нормализации показателей коагулограм- мы, исчезновению геморрагического синдрома, после чего они были переведены на пероральный прием ви­тамина К. Ни одному из них не потребовались транс­фузии СЗП, введение концентратов протромбинового комплекса либо rFVIIa. Граждане Узбекистана пре­кратили принимать витамин К через 2 месяца после отравления, а двое пострадавших из Ульяновска — лишь через 7 месяцев.

Подводя итоги, следует отметить, что в раннем перио­де отравления от геморрагического синдрома умерли 3 (3,75 %) из 80 больных (1 в Тольятти и 2 в Ульяновске). Причинами смерти явились в 2 случаях острое нару­шение мозгового кровообращения, в одном — желу­дочно-кишечное кровотечение. Длительность госпита­лизации больных составила от 1 до 123 дней (медиана 39 дней). К моменту выписки из стационаров у всех больных было нормальное протромбиновое время без заместительной терапии витамином К, отсутство­вал геморрагический синдром.

Настоящее наблюдение является одним из первых описаний массового отравления родентицидами. Большинство сообщений об отравлениях людей носят казуистический характер [12, 14-16, 19]. Лишь в от­дельных работах сообщается о значительном числе от­равившихся, как, например, 110 человек, отравивших­ся родентицидами в Гонконге, но это были суммарные наблюдения с 2008 по 2012 г. [20]. В настоящем наблю­дении одновременно в двух соседних областях России отравилось 80 человек.

По клиническим проявлениям и изменениям пара­метров гемостаза в первые часы отравление антикоагулянтными родентицидами не отличается от дейст­вия обычного варфарина, однако период полужизни варфарина составляет всего 17 ч, а в настоящем наблю­дении изменения гемостаза сохранялись значительно дольше, что позволило исключить действие варфари- на [6, 19]. Суперварфарины, такие как бромадиолон и бродифакум, поступают в печень, после чего их пе­риод полужизни в печени составляет более 114 дней для бродифакума, от 28 до 318 дней — для бромадиолона, а плазменный период полужизни для бродифакума и бромадиолона составляет соответственно 91,7 и 33,3 дня [21].

Отравление родентицидами следует заподозрить при длительно сохраняющемся удлинении МНО и де­фиците витамин К-зависимых факторов свертыва­ния крови, таких как FII, FVII, FIX и FX [19], а так­же при низкой плазменной активности протеина С, для синтеза которого также необходим витамин К [22]. Уменьшение активности вышеперечисленных факто­ров может возникать также при сепсисе, диссеминиро­ванном внутрисосудистом свертывании [23]. Однако для сепсиса характерны клинические проявления инфекции, тромбоцитопения, гиперфибриногенемия, низкая плазменная активность антитромбина III [24], чего не было в настоящем наблюдении. Уменьшение активности витамин К-зависимых факторов и протеи­на С может возникнуть при тяжелых поражениях пе­чени. Для тяжелой печеночной дисфункции, помимо низкой активности витамин К-зависимых факторов свертывания и протеина С, характерны также повыше­ние плазменной концентрации трансаминаз, гиперби- лирубинемия, умеренная тромбоцитопения, гиперам- мониемия, гипофибриногенемия, низкая плазменная активность антитромбина III [25]. Признаки тяжело­го поражения печени отсутствовали у пострадавших. Поэтому, когда спустя более двух недель после госпи­тализации у пострадавших сохранились геморрагиче­ский синдром и изменения в коагулограмме, основной версией стало отравление антикоагулянтыми родентицидами.

Доказать отравление родентицидами можно с помо­щью выявления их в крови методом высокоэффектив­ной жидкостной хроматографии [3, 6, 12]. Поскольку родентициды выделяются с мочой в незначительном количестве в виде метаболитов [4], неудивительно, что у большей части пострадавших в настоящем на­блюдении они не были выявлены в моче. Диагноз был подтвержден позже при исследовании крови постра­давших и употреблявшегося в пищу растительного масла [17]. Однако даже без токсикологического под­тверждения диагноз отравления родентицидами был очевиден. Помимо варфариноподобных соединений, в растительном масле были обнаружены и инсектици­ды, однако ни у одного из больного не было признаков отравления инсектицидами [17, 26].

Особенностью данного наблюдения был половой и возрастной состав. Поскольку в Самарской области большинство пострадавших были трудовыми мигран­тами, то подавляющее большинство из них составили мужчины, лишь в Ульяновской области соотношение мужчин и женщин было равным. В большинстве со­общений о случайном отравлении родентицидами отмечается, что чаще всего это происходит с детьми. По сообщению Американской ассоциации токсико­логических центров [14], отравление родентицидами у лиц в возрасте 20 лет и старше встречается лишь в 9% случаев, с 13 до 19 лет — в 1%, с 6 до 12 лет — в 2%, а у детей в возрасте 5 лет и младше — в 88% случаев. В описании 110 случаев отравлений родентицидами в Гонконге дети составили 63% [20]. В настоящих на­блюдениях из 80 пострадавших было всего 3 детей.

В отличие от настоящего наблюдения, в котором 21% пострадавших нуждались в реанимационной помо­щи, по данным литературы, при отравлении родентицидами тяжелые клинические проявления возникают редко. По данным наблюдений за 832 отравившимися родентицидами в 2011-2015 гг., тяжелые клинические проявления были лишь у 7,69%, средней тяжести — у 22,12%, а у 69,23% — легкие проявления. Большую тя­жесть состояния в описанных нами наблюдениях мож­но объяснить большей дозой принятого родентицида. Минимальная токсическая доза родентицидов не уста­новлена [5]. При малых дозах их эффект проявляется позже, через дни, недели, при больших дозах — быст­рее [5]. У взрослых пострадавших токсический эффект проявляется уже при приеме 1 мг бродифакума [27]. При остром отравлении антикоагуляционный эффект может проявиться уже через 8-48 ч [5]. В настоящих наблюдениях эффект наступил достаточно быстро — в течение первых дней. Выраженность токсического действия родентицидов определяется, каким именно родентицидом был отравлен человек, массой тела, гене­тическими факторами, исходным состоянием здоровья пострадавших, их вредными привычками [5].

Клиническое течение и прогноз при отравлении родентицидами во многом определяются адекватной те­рапией. В отличие от остальных острых отравлений, не доказана эффективность промывания желудка и приема активированного угля при отравлениях ро- дентицидами: не выявлено различий в исходах среди тех, кому проводили и не проводили эти мероприятия [5]. Более того, неизвестно, связывает ли активиро­ванный уголь родентициды [5]. В одном из наблюде­ний прием в течение одного дня множественных доз активированного угля (по 25 г каждые 4 часа) не по­влиял на длительность терапии витамином К при двух случаях отравления бродифакумом [28]. В этой связи в международных рекомендациях промывание же­лудка и прием активированного угля при остром от­равлении родентицидами не рекомендуются [5].

В настоящем клиническом наблюдении все постра­давшие получали трансфузии СЗП на первом этапе. У некоторых больных объем перелитой плазмы за вре­мя лечения достиг 34 литров. В большинстве стациона­ров России СЗП является основным средством лечения геморрагического синдрома, возникшего в результате приема оральных антикоагулянтов. В то же время СЗП не может рассматриваться как оптимальное средство ни для лечения передозировки варфарином, ни для ле­чения отравления антикоагулянтными родентицида- ми. Во-первых, для трансфузии СЗП требуется время, поскольку необходимо определить группу крови реци­пиента, подобрать плазму по группе крови, разморо­зить ее, а затем в течение какого-то времени перелить ее. У больных с внутричерепными кровоизлияниями, возникшими при лечении варфарином, у которых коррекцию МНО осуществляли трансфузиями СЗП и назначением витамина К , лишь через 24 ч она была достигнута в 75% случаев [29]. Больные, у которых коррекция МНО была достигнута в течение первых суток, начали получать трансфузии СЗП раньше, чем больные, у которых коррекция МНО была достигнута спустя сутки и более (90 мин против 210 мин). Каждые 30 мин отсрочки переливания плазмы ассоциирова­лись с уменьшением на 20% шансов на нормализацию МНО [29]. Кроме того, для коррекции МНО требу­ются трансфузии больших объемов СЗП. Например, для уменьшения МНО с 6 до 1,5 требуется трансфу­зия СЗП в объеме 50 мл/кг массы тела больного [30]. Помимо факторов времени и объема, есть еще одна причина, объясняющая недостаточную эффектив­ность СЗП при отравлении варфарином или родентицидами. Даже уменьшение МНО не гарантирует гемостатического э фф екта СЗП при внутричерепных кровоизлияниях. При использовании СЗП у 45 боль­ных с внутричерепными кровоизлияниями, вызван­ными приемом варфарина, у 4 больных гематома про­должала увеличиваться, несмотря на нормализацию МНО [31]. Этот феномен объясняется недостаточным количеством FIX в СЗП, которое составляет 19 ME/л. Показатель МНО малочувствителен к изменениям FIX [32]. Поэтому при МНО более 5, т. е. при уровне, когда концентрация FIX очень низкая, применение СЗП нецелесообразно [32].

В этой связи следует упомянуть о 2 больных, умер­ших от внутричерепного кровоизлияния. В обоих слу­чаях внутричерепное кровоизлияние развилось у них через несколько дней после поступления в стационар, оба больных получали СЗП. Возможно, более эффек­тивная, чем СЗП, гемостатическая терапия могла бы предотвратить это осложнение.

Эффективно реверсировать действие антагонистов витамина К можно с помощью КПК [21]. Различают трехфакторные КПК (3F-КПК), содержащие факторы свертывания FII, FIX, FX, и четырехфакторные КПК (4F-КПК), в состав которых входят помимо FII, FIX, FX также FVII [33]. При сравнении применения СЗП (n = 5)и СЗП вместе с КПК (n = 8) у больных с вну­тричерепными кровоизлияниями, вызванными прие­мом варфарина, при применении СЗП вместе с КПК коррекция МНО происходила в 3 раза быстрее [34]. M. Makris и соавт. [32] сопоставили эффективность применения СЗП и КПК для лечения угрожающего жизни геморрагического синдрома (кровоизлияния в головной или спинной мозг, желудочно-кишечные кровотечения, внутрибрюшные кровотечения и др.), возникшего на фоне приема варфарина у 41 больного. Из них 29 больных получили КПК в дозе 20-30 МЕ на 1 кг массы тела, 12 больных — СЗП в дозе 800 мл. В обеих группах больным вводили также витамин К в дозе 1-5 мг. В результате лечения у 12 боль­ных, получавших СЗП, МНО так и не достигло це­левых значений, в то время как после введения КПК у 28 из 29 больных МНО нормализовалось.

КПК действуют значительно быстрее, чем СЗП. После введения 4F-КПК (Октаплекс®) повы­шение содержания FII, FVII, FIX, FX и уменьшение МНО достигалось у 93% больных через 10 мин [35]. После введения 4F-КПК при геморрагическом синдро­ме у больных, получавших оральные антикоагулянты, клинический э фф ект был достигнут у 98% больных [36]. При реверсии действия антагонистов витамина К с помощью 4F-КПК коррекция МНО и нормализа­ция плазменной концентрации витамин К-зависимых факторов свертывания была достигнута в течение 20 мин у 79% больных [37].

Предпочтение каким КПК следует отдать для ре­версии действия антагонистов витамина К? С одной стороны, 3F-КПК дешевле, а при их применении у 46 больных с внутричерепными кровоизлияния­ми, вызванными приемом антагонистов витамина К, через 30 мин после введения в дозе 35-50 ед/кг отмети­ли уменьшение МНО с 3,5 до 1,3 [38]. С другой сторо­ны, в экспериментах на крысах [39], в которых для ре­версии действия фенпрокумона животным вводили однократно либо 0,9% раствор натрия хлорида, либо 3F-КПК, либо 4F-КПК, инъекция 4F-КПК приводи­ла к нормализации времени кровотечения и протромбинового времени, в то время как введение 3F-КПК вызывало лишь незначительное укорочение времени кровотечения и протромбинового времени. При ре­версии действия варфарина у больных [40] с помощью 3F-КПК коррекция МНО (< 1,5) достигалась только после дополнительного переливания СЗП, содержа­щей FVII. Авторы объясняют выявленный феномен тем, что связь между содержанием FVII и МНО носит нелинейный характер, и у больных, у которых МНО превышает 4-5, плазменная концентрация FVII нахо­дится в пределах 5-10% [41]. Для обеспечения гемо­стаза требуется лишь 10-15% FVII. Поэтому для кор­рекции нарушений свертывания крови рекомендуется использовать 3F-КПК только у больных с МНО <4, при большем МНО следует отдавать предпочтение 4F-КПК [42]. В тех же случаях, когда в распоряжении имеются только 3F-КПК, рекомендуется обязательно добавлять к терапии СЗП как источник FVII [43].

Имеется еще 4F-КПК, содержащий активирован­ные факторы свертывания, — препарат FEIBA (Factor Eight Inhibitor Bypass Activity). В нем наряду с неак­тивированными факторами свертывания содержатся активированные FID, FVIIa и FXa, что обуславливает его тромбогенность. Этот препарат предназначен толь­ко для лечения больных ингибиторной формой гемо­филии [44], поэтому применение его у одного из по­страдавших с целью лечения носового кровотечения являлось опасным, и как только кровотечение остано­вилось, от дальнейшего введения препарата было ре­шено воздержаться.

Для реверсии действия антикоагулянтных роденти- цидов может использоваться rFVIIa. У здоровых до­бровольцев, принимавших варфарин, введение rFVIIa в дозе от 5 до 80 мкг/кг по сравнению с плацебо приво­дило к укорочению МНО, АЧТВ и протромбинового времени, хотя они и не достигали исходных значений, которые были до приема варфарина [45]. При введении 10-40 мкг/кг rFVIIa 7 больным с внутричерепными кровоизлияниями, обусловленными приемом варфа- рина, МНО уменьшалось с 1,7-6,6 до значений меньше 1,5 уже через 10 мин после инъекции [46]. При срав­нении эффективности реверсии действия варфарина малыми дозами (1 или 1,2 мг) rFVIIa и 3F-КПК в дозе 20 МЕ/кг, целевое МНО <1,5 достигалось у значимо большей части больных после введения rFVIIa, чем 3F-КПК (71,9% против 33,8%; р = 0,001). Таким обра­зом, для срочной реверсии действия антагонистов ви­тамина К можно расположить различные средства в следующей последовательности: 4F-КПК > rFVIIa > 3F-КПК > СЗП [47]. В настоящих наблюдениях, к со­жалению, препараты КПК и rFVIIa стали доступны у большинства больных лишь спустя некоторое время, когда уже имелись 3 летальных исхода. В дальнейшем их применение понадобилось в редких случаях и было эфф ективным. Очевидно, что в стационаре должен быть какой-то запас этих препаратов для экстренной коррекции нарушений свертывания крови, прежде всего у больных с угрожающими жизни геморраги­ческими осложнениями. Хотя надо отдавать отчет, что при таком массовом одномоментном поступле­нии пострадавших, которое произошло в настоящих наблюдениях, такой запас было иметь невозможно. В то же время они были необходимы при двух случаях острого нарушения мозгового кровообращения, кото­рые возникли уже при нахождении больных в стацио­наре, и могли по крайней мере предотвратить леталь­ный исход.

Однако КПК и rFVIIa являются препаратами экс­тренной помощи и не могут рассматриваться при отрав­лении антикоагулянтными родентицидами как базис­ные препараты, применяемые для длительного лечения. В отличие от варфарина, при приеме которого гипо­коагуляция персистирует несколько дней, при отрав­лении родентицидами гипокоагуляция может сохра­няться недели, месяцы, в среднем от 3 до 6 месяцев, описан случай до 1 года [48]. Считается, что лечение необходимо продолжать, пока сохраняется удлинение протромбинового времени [48]. Основным препаратом в этих случаях является витамин К.

В клинической практике используются различные формы витамина К: К — фитоменадион, К — мена- хинон и витамин К — менадион. В России разрешен к применению препарат витамина К викасол (мена- дион). Эффективность его значительно ниже, чем ви­тамина К . Введенный внутривенно менадион в дозах от 64 до 500 мг не приводил к реверсии действия ди- кумарола у 70 больных, в то время как подобные же дозы фитоменадиона приводили к полной реверсии действия антикоагулянтов у 25 из 26 больных [49]. «Не используйте неправильный витамин К» — так называлась статья, опубликованная в США более 40 лет назад J. Udall [5]. Автор показал, что для ней­трализации действия 20 мг варфарина потребовал­ся прием 60 таблеток (300 мг) менадиона, в то время как для нейтрализации действия 300 мг варфарина потребовался прием всего 50 мг (10 таблеток) фитоме- надиона [50]. С 1985 г. по указанию Управления США по контролю за пищевыми продуктами и лекарствен­ными препаратами (Food and Drug Administration — FDA) применение менадиона в США запрещено из-за его низкой эффективности и высокой токсичности (ге­молитическая анемия, поражение печени). В учебнике «Медицинская токсикология» [51], изданном в 2004 г., указано, что менадион не эффективен для лечения токсичности варфарина и суперварфаринов. Для этой цели применяется только витамин К . Этот факт хо­рошо известен любителям домашних животных и ве­теринарам: на многих сайтах сообщается, что если собака отравилась крысиным ядом, то применение викасола неэффективно и единственным средством, которое может помочь, является фитоменадион [52]. Но почему-то до сих пор об этом мало информирова­ны многие врачи. Во многих стационарах до сих пор для реверсии действия варфарина используется викасол, более того, даже при выраженном геморрагиче­ском синдроме препарат назначают внутримышечно, что категорически нельзя делать при большом МНО. В настоящих наблюдениях все больные получали викасол в больших дозах, причем вместе с СЗП, несмотря на это у них длительно сохранялся геморрагический синдром, отсутствовала нормализация показателей гемостаза. Перевод их на втором этапе лечения на фитоменадион привел в большинстве случаев к нормали­зации показателей и прекращению геморрагического синдрома. Фитоменадион можно вводить перорально, подкожно, внутривенно.

В случае если нет пероральной формы фитомена- диона, можно принимать внутрь внутривенную фор­му витамина К . После приема внутрь фитоменадиона уменьшение МНО регистрируется спустя 24 ч, в то время как после внутривенного введения фитоме- надиона МНО начинает уменьшаться через 4 ч [53].

У 75% больных как при пероральном приеме, так и при внутривенном введении витамина К в течение 24 ч МНО снижалось с 10 до 4 и менее [54].

При подкожном введении витамин К менее эффек­тивен. Больные с МНО от 6 до 20 получали витамин К подкожно или внутривенно, спустя 24 ч 95% больных, получавших витамин К внутривенно, имели МНО ниже 5, в то время как среди получавших препарат подкожно такие значения МНО были зарегистрирова­ны лишь у 45% [55]. Кроме того, вводимый подкож­но или внутримышечно витамин К вызывает местное воспаление.

При геморрагическом синдроме, вызванном дей­ствием родентицидов, следует вводить медлен­но внутривенно 20-30 мг фитоменадиона, затем через 3 ч проверяется МНО (протромбиновое время), если нет улучшения, введение фитоменадиона повто­ряют. Допустимая суточная доза фитоменадиона со­ставляет 125-200 мг. Оптимальный режим введения фитоменадиона — каждые 6-8 часов [21]. После на­чальной внутривенной терапии переходят на пероральный прием фитоменадиона, постепенно уменьшая дозу. Критерий прекращения терапии — нормализа­ция протромбинового времени. Обычно требуется ле­чение в течение от 3 до 6 мес, однако описан и случай, при котором лечение потребовалось более 1 года [48]. Причем имеет значение, каким препаратом отравился человек. Показано, что при отравлении бродифакумом был необходим более длительный прием, чем при от­равлении бромадиолоном [56]. В настоящем наблюде­нии не было точно известно, каким родентицидом от­равились пострадавшие.

У пострадавших в Ульяновске был отмечен э фф ект в виде уменьшения МНО при приеме отваров крапи­вы. Конечно, крапиву нельзя назвать «средством пер­вой помощи» при отравлении родентицидами и варфарином, но крапива содержит значительное количество витамин К — 498,6 мг на 100 мг растений [57], что со­ставляет 369,8% суточного потребления его в норме [58] и поэтому может использоваться как вспомога­тельное средство.

В то же время обращало на себя внимание частое применение препаратов, эффективность которых не доказана и которые не имели патогенетического обоснования для применения при отравлении анта­гонистами витамина К. К ним можно отнести этамзилат, дицинон, апротинин, гордокс, транексамовую кислоту. Ни у одного из больных не было признаков активации фибринолиза и объективных показаний к назначению этих препаратов. Ни один из этих пре­паратов не влияет на синтез витамин К-зависимых факторов, но лечащие врачи уверяли, что субъективно их назначение уменьшало выраженность геморраги­ческого синдрома, хотя при этом лабораторные при­знаки нарушения гемостаза оставались прежними. Также неоправданным следует признать и назначе­нием глюкокортикоидных гормонов почти всем боль­ным. Обоснования этому назначению находили раз­ные: у кого-то объясняли, что лечат нефрит, поскольку была гематурия, у других — гепатит, поскольку от­мечалось повышение концентрации сывороточных трансаминаз, у кого-то регулярно назначали глюко­кортикостероидные гормоны для профилактики ал­лергических реакций при переливании СЗП. Следует отметить, что после перевода в федеральный центр все эти «показания» не были выявлены, и ни один больной не получил глюкокортикостероидные гормоны за вре­мя дальнейшего лечения.

При адекватной, вовремя начатой терапии смерт­ность при отравлении родентицидами невысока. Из 79 025 случаев отравления родентицидами, о кото­рых было сообщено за 8-летний период, зарегистри­ровано только 8 (0,08%) летальных исходов [6]. Среди 110 человек, отравившихся в Гонконге, не было ни од­ного случая летального исхода [20]. Не было случаев летального исхода и при отравлении 20 человек родентицидами на Тайване [56].

В настоящих клинических наблюдениях умер­ли 3 из 80 человек, т. е. смертность составила 3,75%. Все они умерли в первые дни госпитализации. В Самарской области смертность была ниже (1/69, или 1,4%), чем в Ульяновске (2/11, или 18%). Подобные различия можно объяснить тем, что в Ульяновской области первоначально все случаи были разрознены, больные поступали в разные стационары, с различ­ными диагнозами, поэтому не было настороженности в отношении возможного отравления зоокумаринами. Лишь по прошествии некоторого времени токсиколо­гом в Ульяновске все эти случаи были объединены, а смерть одной больной в Ульяновске уже ретроспек­тивно связали с данным происшествием. Подобная за­держка в диагностике повлияла на начало патогенети­ческой терапии.

Очевидно, что такое массовое одновременное по­ступление больных, в отличие от других описаний, в которых было меньше пострадавших, и за более дли­тельный период, не позволило всех их одновременно обеспечить достаточным количеством гемостатических препаратов. В дальнейшем, когда была отлаже­на терапия, получены препараты, случаев летального исхода не наблюдалось.

Таким образом, отравление антикоагулянтными родентицидами редкое, но возможное осложнение. По клиническим и лабораторным признакам оно на­поминает передозировку варфарином, однако длится значительно дольше. При угрожающем жизни гемор­рагическом синдроме препаратами выбора являются КПК и rFVIIa. СЗП и викасол (менадион) не могут рассматриваться как препараты выбора в этих ситу­ациях. Для длительной терапии препаратом выбора является витамина К . Адекватная терапия позволяет избежать летальных исходов.