Болезни тяжелых цепей (БТЦ) — это редкие кло­нальные B-клеточные заболевания из группы парапротеинемических гемобластозов, характерной особенно­стью которых является присутствие в сыворотке крови и/или моче структурно дефектных H-цепей иммуно­глобулинов, лишенных большей части Fd- фрагмента, т. е. части H-цепи, входящей в состав Fab-фрагмента молекулы иммуноглобулина [1, 2]. Клиническое тече­ние болезней тяжелых цепей варьирует от асимптома- тического до крайне агрессивного. Прогностические факторы риска до настоящего времени не определены, стандартная терапия не разработана [3].

Молекулы нормальных иммуноглобулинов со­стоят из двух типов полипептидных цепей — тяже­лой (H — heavy) и легкой (L — light). Мономерный иммуноглобулин содержит две Н- и две L-цепи. Каждая из тяжелых и легких цепей имеет в своем составе константные (С — constant) и вариабельные (V — variable) домены. Выделяют 5 основных изоти­пов Н-цепей — μ, γ, α, δ и ε, и в зависимости от их структуры существует 5 классов молекул иммуно­глобулинов (Ig) — IgM, IgG, IgA, IgD и IgE (латин­ские буквы в названии иммуноглобулинов соответ­ствуют греческим в обозначении изотипов Н-цепей). Существует два типа легких цепей — К и λ [4].

Синтез иммуноглобулинов значительно отличается от синтеза других белков. Каждая тяжелая цепь им­муноглобулина кодируется четырьмя генами, кото­рые находятся на 14-й хромосоме. Каждая легкая цепь кодируется группой из трех различных генов. Гены легкой цепи κ расположены на 2-й хромосоме, гены легкой цепи λ — на 22-й. Вариабельные (V) и кон­стантные (С) области молекул иммуноглобулинов ко­дируются разными группами генов. В процессе син­теза иммуноглобулинов после окончания трансляции и посттрансляционного процессинга тяжелые и легкие цепи взаимодействуют между собой и образуют неко­валентные связи, в результате чего происходит сборка четырехцепочечной молекулы, содержащей две тяже­лые (H) и две легкие (L) цепи [4].

В зависимости от класса иммуноглобулина (G, A, M и D) существует четыре варианта заболевания: α, γ, μ и δ. БТЦ IgE не описана, однако нельзя исключить ее существования. Клинически и морфологически все варианты заболевания различны между собой, но схо­жи продукцией тяжелой цепи, не способной связывать легкие К и λ цепи [1, 5]. В таблице 1 представлены ос­новные иммунофенотипические характеристики опу­холевых клеток при разных вариантах БТЦ.

БТЦ-а (синоним — иммунопролиферативное забо­левание тонкой кишки, IPSID — immunoproliferative small intestinal disease) — вариант MALT-лимфомы (mucosa-associated lymphoid tissue) [1]. БТЦ-α чаще на­зывают cредиземноморской лимфомой, которая впер­вые была описана в 1968 г. [7], с тех пор в литературе упоминается более 400 случаев [1]. Заболевание под­разделяют на три формы в зависимости от локализа­ции поражения: гастроинтестинальную, респиратор­ную и лимфоидную. В подавляющем большинстве случаев встречается именно гастроинтестинальная форма, более известная как иммунопролиферативное заболевание тонкого кишечника. В таких случаях в собственной пластинке слизистой оболочки тонкой кишки отмечается выраженный плазмоклеточный инфильтрат с примесью лимфоцитов, могут присут­ствовать лимфоэпителиальные поражения, харак­терные для MALT-лимфомы. Возможна трансфор­мация в диффузную В-крупноклеточную лимфому [8]. Костный мозг при БТЦ-α, как правило, в процесс не вовлечен [9].

Болезнь поражает преимущественно детей и моло­дых людей в возрасте от 10 до 35 лет из группы низкого социального статуса. Клиническая картина характе­ризуется потерей веса, диареей, длительными болями в животе, мальабсорбцией, а в тяжелых случаях — ки­шечной непроходимостью и асцитом [10].

БТЦ-γ, или болезнь Франклина, получила назва­ние от имени впервые описавшего ее в 1964 г. врача [11]. Всего известно около 130 случаев заболевания [1]. В равной степени встречается у мужчин и жен­щин, средний возраст заболевших 68 лет [12—14]. Классические проявления БТЦ-γ включают генера­лизованную лимфаденопатию (34% случаев), спленомегалию (30%) и вовлечение костного мозга (30%). Клиническая картина чаще всего напоминает лимфоплазмоцитарную лимфому, реже — лимфому Ходжкина и неходжкинские лимфомы. Часть описанных случаев ассоциирована с аутоиммунными заболеваниями, та­кими как ревматоидный артрит, аутоиммунная гемо­литическая анемия и идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура [15, 16]. Морфологическая картина гетерогенна, некоторые случаи напоминают лимфому из клеток маргинальной зоны. Наиболее часто в лим­фатических узлах выявляют полиморфную инфильтра­цию лимфоцитами, плазмоцитоидными лимфоцитами, плазматическими клетками, иммунобластами, гистио­цитами и эозинофилами, что может напоминать лимфому Ходжкина или ангиоиммунобластную Т-клеточную лимфому. В других случаях преобладают плазматиче­ские клетки, что напоминает плазмоцитому. При иммунофенотипировании, как правило, не определяют экс­прессию легких цепей [17].

Jan Van Keer и соавт. [18] в 2016 г. описали два кли­нических случая БТЦ-α и БТЦ-γ, которые протекали без признаков опухолевой пролиферации, в результа­те чего авторы предположили возможность существо­вания БТЦ, протекающей как моноклональная гамма­патия неясного значения.

БТЦ-μ является одним из редчайших вариантов бо­лезни тяжелых цепей, в настоящее время известно око­ло 40 случаев. В 1969 и 1970 гг. F. A. Forte и H. S. Ballard [19, 20] независимо друг от друга впервые описали два случая БТЦ-μ. Оба больных были мужчинами, воз­раст их был 58 и 59 лет, у обоих были выраженные боли в суставах.

При БТЦ-μ в центральной части N-концевого участ­ка μ-цепи иммуноглобулина происходит разрыв. В ре­зультате молекула иммуноглобулина теряет часть ва­риабельного домена (VH) и большую часть первого константного домена (GH1), которые способны присое­динять соответствующую легкую цепь. В нормальных условиях при отсутствии ассоциированной легкой цепи тяжелая цепь иммуноглобулина подвергается протеасомной деградации [21]. Поскольку разрыв в области N-концевого участка μ-цепи иммуноглобулина приво­дит к утрате участка, обеспечивающего связь с протеасомой, деградация тяжелой цепи становится невоз­можной [22]. Таким образом, патологическая μ-цепь секретируется и циркулирует в крови. Синтез легких цепей при этом не нарушен, одновременно происходит секреция моноклональных свободных легких цепей (белок Бенс-Джонса). В результате чего при БТЦ-μ можно обнаружить белок Бенс-Джонса.

Большинство заболевших — это белые мужчины, медиана возраста которых — 58 лет. Этиология и за­болеваемость БТЦ-μ неизвестны [12]. Заболевание клинически и морфологически схоже с хрониче­ским лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из ма­лых лимфоцитов. Вместе с тем, описаны случаи, протекавшие с клинической картиной диффузной В-крупноклеточной лимфомы, лимфоплазмоцитарной лимфомы, множественной миеломы, макроглобули- немии Вальденстрема [1, 3]. Встречаются единичные описания БТЦ-μ в сочетании с системной красной волчанкой [23]. Как правило, в костном мозге обнару­живают плазматические клетки с вакуолизированной цитоплазмой и примесь мелких округлых лимфоцитов [3, 5]. Пик моноклонального белка на электрофореграмме наблюдают в половине случаев. У большей ча­сти больных выявляется протеинурия Бенс-Джонса, преимущественно k-типа, экскреция легкой цепи λ встречается реже [24]. Почти у всех больных имеет­ся спленомегалия, а гепатомегалия выявляется у трети больных. У 40% больных заболевание протекает с пе­риферической лимфаденопатией [1, 12].

БТЦ-μ в разные годы диагностировали в США, Японии, Италии, Германии, Великобритании и Кот- д'Ивуаре [23, 25—29]. J. Bonhomme и соавт. в 1974 г. описали 45-летнего больного с симптомами опухоле­вой интоксикации, анемией, внутрибрюшной лимфаденопатией, спленомегалией, у которого в костном мозге была выявлена лимфоплазмоцитарная инфиль­трация, а в сыворотке и моче обнаружена μ-тяжелая цепь [25].

M. Witzens и соавт. [26] наблюдали 66-летнего боль­ного с БТЦ-μ, гиперглобулинемией и положительной пробой Кумбса. Заболевание протекало с глубокой анемией, умеренной спленомегалией при отсутствии лимфаденопатии. В костном мозге была картина миелодисплазии.

Разнообразие представленных случаев свидетель­ствует об отсутствии классической клинической кар­тины заболевания, которое может протекать наподо­бие различных гематологических опухолей или быть с ними ассоциированным, нередко является случай­ной находкой.

Известно о трех случаях несекретирующей формы БТЦ-μ, когда диагноз был установлен на основании обнаружения μ-цепи в цитоплазме плазматических клеток с помощью реакции иммунофлуоресценции [24, 30, 31].

Есть наблюдения БТЦ-μ, протекавшей как монокло­нальная гаммапатия. D. L. Wahner-Roedler и соавт. [27] описали больного БТЦ-μ, которого наблюдали в тече­ние 4 лет до появления панцитопении, гепатоспленомегалии и забрюшинной лимфаденопатии. В результате лечения циклофосфамидом, винкристином и преднизолоном удалось достичь улучшения состояния, одна­ко через год констатировали трансформацию опухоли в крупноклеточную лимфому.

В лечении БТЦ-μ в разное время применялись ре­жимы химиотерапии с включением в схемы антрациклиновых и алкилирующих агентов в сочетании с глюкокортикостероидными гормонами. A. Maeda и соавт. [32] описали 5-летнее наблюдение за боль­ной БТЦ-μ, получавшей химиотерапию флудараби- ном, затем циклофосфамидом в течение 2 лет. Позже у нее обнаружили опухоль правой молочной желе­зы. Гистологическая картина биоптата была харак­терной для диффузной В-крупноклеточной лимфо- мы, а при иммуногистохимическом исследовании клетки опухоли были позитивны на цитоплазмати­ческую μ-цепь.

БТЦ-δ является самой редкой патологией. Описан единственный случай, когда у больной была диаг­ностирована множественная миелома на основа­нии плазмоклеточной инфильтрации костного моз­га и остеолитических очагов в костях черепа, но при иммунохимическом исследовании в сыворотке крови обнаружили δ-тяжелую цепь, не ассоциированную ни с К-, ни с λ-легкими цепями. Диагноз был изменен на БТЦ-δ, протекавшей с клинической картиной мно­жественной миеломы [33]. Краткая сравнительная ха­рактеристика БТЦ представлена в таблице 2.

Нами описан клинический случай БТЦ-μ со следовой моноклональной секрецией IgM, экскрецией легкой цепи λ, лимфоплазмоцитарной инфильтрацией костного моз­га, мутацией в гене MYD88+, системным амилоидозом и неамилоидными депозитами в органах и тканях.

Целью работы является описание клинического на­блюдения БТЦ-μ, скрывавшейся под маской системно­го амилоидоза, и связанные с этим трудности первич­ной диагностики.

Больной П., 64 лет. В апреле 2017 г. у него впервые возникли боли в голеностопных и коленных суставах, парестезии кистей, стоп и голеней по типу «перчаток» и «гольф». В июне того же года появились отеки ниж­них конечностей, асцит и одышка при умеренной фи­зической нагрузке. Зимой 2018 г. был дважды госпи­тализирован в стационары г. Москвы и Московской области, где были выявлены периферическая лимфаденопатия, анасарка (двусторонний плевральный вы­пот и асцит). Выполнены плевроцентез и лапароцентез. Клетки плеврального выпота были представлены преимущественно лимфоцитами. Проточная цитомет­рия для определения фенотипа лимфоцитов не прово­дилась. При гистологическом исследовании биоптата шейного лимфатического узла рисунок строения узла был стерт, отмечался склероз капсулы, атрофия и ли­поматоз медуллярного слоя. Изменения были расце­нены как реактивный лимфаденит. Методами инстру­ментального обследования органов грудной клетки, брюшной полости, желудочно-кишечного тракта, мо­чеполовой и эндокринной систем были исключены он­кологические заболевания. Результаты исследования альфа-фетопротеина, простатспецифического анти­гена, раково-эмбрионального антигена были отрица­тельными. Содержание ревматоидного фактора было в пределах нормы. При электронейромиографии было обнаружено грубое аксонально-демиелинизирующее поражение чувствительных и двигательных перифе­рических нервных волокон верхних и нижних конеч­ностей. Больной на протяжении 30 лет страдал цикло­тимией, по поводу чего постоянно получал терапию, в том числе карбамазепином. Был выписан с диагно­зом: «Лекарственная болезнь».

В марте 2018 г. поступил в ФГБУ «НМИЦ гематоло­гии» Минздрава России. При поступлении состояние было тяжелым, предъявлял жалобы на одышку, оне­мение кистей и голеней, стоп. При осмотре были обна­ружены увеличенные подчелюстные лимфатические узлы, васкулитоподобные высыпания на коже пред­плечий, плеч и живота, отеки нижних конечностей до середины бедер. При аускультации легких с обеих сторон на фоне ослабленного дыхания выслушивались незвучные влажные хрипы. Перкуторно определялось двустороннее притупление легочного звука ниже угла лопатки. Отмечалась ортостатическая гипотония — АД 100/70 мм рт. ст. в положении лежа и 80/60 мм рт. ст. в положении сидя. Сердечные тоны были приглушены, ритм был правильным, частота сердечных сокраще­ний — 90 уд./мин. Ж.ивот увеличен в размерах за счет асцита. Суточный диурез составлял 800—900 мл.

В гемограмме определяли: нормальную концентра­цию гемоглобина — 124 г/л, незначительное увели­чение количества тромбоцитов 369 х 10 9/л, лейкоци­ты 8,2 х 10 9/л, нормальную лейкоцитарную формулу и увеличение СОЭ до 33 мм/ч. В биохимическом ана­лизе крови общий белок, альбумин, глобулин, пе­ченочные трансаминазы были в пределах нормы. Концентрация азота мочевины была 4,6 ммоль/л, повышены активности лактатдегидрогеназы — 522 ед/л, щелочной фосфатазы 136 ед/л и гамма-глютамилтранспептидазы — 55,4 ед/л. В коагулограм- ме активированное частичное тромбопластиновое время — 28,2 с, протромбин по Квику — 87 %, актив­ность антитромбина III — 113 %, агрегация тромбо­цитов с АДФ — 73%, гиперфибриногенемия 6,6 г/л. Относительная плотность мочи была выше нор­мы — 1,035, протеинурия составляла 1,0 г/л, проба на уробилиноген была положительной. Обращало на себя внимание увеличение концентраций сердеч­ных маркеров: тропонина и NT-proBNP — 0,18 мг/мл и 10 734 пг/мл соответственно.

На электрокардиограмме были зарегистрированы: низкая амплитуда в стандартных отведениях, при­знаки гипертрофии левого предсердия (митральный зубец P), атриовентрикулярная блокада I степени. При эхокардиографии визуализировались гидропе­рикард, дилатация обоих предсердий, правого желу­дочка и легочной артерии, толщина межжелудочковой перегородки — 23 мм (норма — до 12 мм), толщина стенки левого желудочка — 22 мм (норма — до 11 мм), фракция выброса левого желудочка составила 31%, систолическое давление в легочной артерии — 35 мм рт. ст. Обнаруженные изменения свидетельствова­ли о рестриктивной кардиомиопатии, протекавшей с клинической картиной сердечной недостаточно­сти. Внутригрудная, внутрибрюшная и забрюшинная лимфаденопатия, двусторонний гидроторакс, гепатомегалия были подтверждены результатами компью­терной томографии и ультразвукового исследования. Размеры селезенки были 120 х 50 мм.

В сыворотке крови на фоне гипогаммаглобулинемии были выявлены следовая секреция моноклональ­ного иммуноглобулина МХ, увеличение количества СЛЦ-λ до 868 мг/л. Экскреция белка Бенс-Джонса λ-типа составляла 0,24 г/л, суммарная экскреция — 0,1 г при суточном диурезе 0,41 л. Концентрация β2-микроглобулина была увеличена до 4,45 мг/л.

В костном мозге были плазматические клетки с вакуолизированной цитоплазмой (рис. 1), умеренная очаго­во-диффузная инфильтрация, представленная мелкими лимфоидными клетками, клетками с лимфоплазмоцитоидной морфологией и зрелыми плазматическими клет­ками (рис. 2 А и Б). Иммунофенотип клеток лимфоплазмоцитарной инфильтрации отображен на рисунке 3. Характеристики примененных в исследовании антител указаны в таблице 3. Лимфоциты были представлены фенотипом: CD19+CD20+CD22+CD81+CD200+CD79b- CD5-CD23-k/X-, плазматические клетки CD45+CD 38+CD138+CD19+CD56-CD27+CD81+CD117-cytX+. Обнаружена мутация p. L625P в гене MYD88.

Плевральная жидкость содержала лимфоциты с им­мунофенотипом CD20+CD25+CD45+CD81+CD5-CD1 0-CD38-CD103-.

Таким образом, было подтверждено наличие у боль­ного зрелой лимфоплазмоцитарной опухоли с вовлече­нием в процесс костного мозга и плевры.

Дифференциальный диагноз проводили между POEMS-синдромом (Polyneuropathy, Organomegaly, Endocrinopathy, М-protein, Skin Changes — полиней­ропатия, органомегалия, эндокринопатия, парапроте­ин, кожные изменения), системным AL-амилоидозом, лимфоплазмоцитарной лимфомой и макроглобулин- емией Вальденстрема.

POEMS-синдром включает в себя большие диагности­ческие критерии: полинейропатию, моноклональную секрецию, склеротические изменения костной ткани, гистологическую картину болезни Кастлемана в лим­фатическом узле и высокий уровень фактора роста эн­дотелия сосудов (Vascular Endothelial Growth Factor — VEGF). Малыми критериями являются органомегалия, отечный синдром, не обусловленный сердечной недо­статочностью или нефротическим синдромом, эндокринопатия, кожные изменения, отек зрительного нерва и тромбозы. Диагноз является достоверным при нали­чии не менее трех больших критериев и одного малого [34]. В настоящем наблюдении POEMS-синдром был заподозрен на основании полинейропатии (онемение и парестезии кистей, стоп и голеней по типу «перчаток» и «гольф», доказанное аксонально-демиелинизирующее поражение нервных волокон), секреции парапротеи­на в сыворотке крови и экскреции его с мочой. Однако POEMS-синдром был исключен из-за нехарактерной для POEMS-синдрома лимфоплазмоцитарной инфиль­трации костного мозга и наличия только двух из трех обязательных критериев, а именно парапротеина в сы­воротке и периферической полинейропатии.

Амилоидоз при IgM ассоциированных заболевани­ях встречается менее чем в 5% случаев [35, 36]. Тем не менее, учитывая васкулитоподобные высыпания на коже, полинейропатию, ортостатическую гипото­нию, рестриктивную кардиомиопатию, с целью исклю­чения амилоидоза были выполнены биопсии слизи­стой десны, желудка и подкожно-жировой клетчатки и костного мозга для гистохимического окрашивания Конго красным. При просмотре в поляризованном свете ни в одном из образцов отложений амилоида вы­явлено не было.

Кроме гипервискозного синдрома и анемии симпто­мами макроглобулинемии Вальденстрема могут быть полинейропатия и амилоидоз [37].

На основании лимфоплазмоцитарной инфильтра­ции костного мозга, следовой секреции парапротеина Mλ (PIgMX), протеинеурии Бенс-Джонса λ, наличия мутации p. L625P в гене MYD88 был установлен ди­агноз: «Макроглобулинемия Вальденстрема, про­текающая с периферической полинейропатией, спе­цифическим поражением плевры, рестриктивной миокардиопатией, сердечной недостаточностью, гепатомегалией».

Учитывая вариант лимфопролиферативного заболе­вания и тяжелый соматический статус больного, было решено провести противоопухолевую иммунохимио­терапию в режиме RB (ритуксимаб 375 мг/м2 и бендамустин 90 мг/м2). Выбранная программа позволяла сбалансировать эффективность лечения и химиотера­певтическую токсичность [38].

В первую неделю после окончания иммунохимиоте­рапии наблюдалось улучшение состояния, побледнели высыпания на коже, уменьшились отеки и размеры печени, увеличился диурез, исчезла внутрибрюшная лимфаденопатия.

Достигнутый эффект был кратковременным. В течение последующих нескольких дней усили­лась одышка, возникли приступы сердечной астмы, увеличился двусторонний гидроторакс, появились новые васкулитоподобные высыпания в шейно-во­ротниковой зоне, усугубилась полинейропатия. Иммунохимический ответ был минимальным: сохранялась следовая секреция PIgMX и протеинурия Бенс-Джонса λ- 0,06 г/сут. Однако в сыворотке крови методом иммунофиксации были обнаружены свободные моноклональные тяжелые цепи μ-класса. Диагноз был изменен на БТЦ-μ (рис. 4 и 5). Несмотря на проведенное специфическое лечение, комплекс­ную сопроводительную терапию, состояние больного стремительно ухудшалось, и он умер от острой сер­дечно-сосудистой недостаточности в апреле 2018 г. Таким образом, от момента госпитализации до ле­тального исхода прошло 6 недель.

При исследовании аутопсийного материала об­наружен двусторонний гидроторакс (600 мл выпо­та в правой плевральной полости и 1000 мл в левой). Наблюдалось уплотнение и воскообразная консистен­ция большого сальника (рис. 6) и забрюшинной клет­чатки с потерей обычной макроскопической струк­туры. Обнаружена эксцентрическая гипертрофия миокарда (масса сердца 670 г, толщина стенки левого желудочка 2,5 см, правого 0,8 см), с воскообразными белесоватыми отложениями на эпикарде. Селезенка была со множественными мелкими включениями округлой формы до 0,3 см в диаметре, напоминающи­ми зерна саго, масса селезенки была 340 г. Другие орга­ны макроскопически были без особенностей. При ми­кроскопическом исследовании обнаружены аморфные эозинофильные депозиты в стенках сосудов легких, печени, почек, селезенки, отдельных сосудах костного мозга, а также в строме миокарда, щитовидной желе­зы, простаты, клубочках почки, периартериолярных зонах селезенки, массивные белковые отложения в паранефральной клетчатке, эпикарде. Все образцы были окрашены Конго красным и исследованы в поляризо­ванном свете.

В образцах, за исключением миокарда, простаты и селезенки, определялись аморфные конгофильные депозиты с эффектом двойного лучепреломления в поляризованном свете, что свидетельствовало о на­личии амилоида (рис. 7). Аморфные эозинофильные депозиты в миокарде, простате и периартериолярных зонах селезенки (рис. 8) только очагово демонстри­ровали зеленовато-яблочное свечение в поляризо­ванном свете. Остальная масса белковых депозитов не демонстрировала конгофилию, что указывало на ее неамилоидную природу. Для установления приро­ды амилоидного парапротеина было проведено иммуногистохимическое исследование с антителами к P-компоненту, L-цепям Ig, транстиретину, АА, IgM. В стенках сосудов аморфные массы окрасились при реакции с анти-P компонентом, IgM и транстире- тином. Ввиду выраженных явлений абсорбции бел­ковых масс к иммуноглобулинам для более точного определения белка-предшественника амилоида ткань миокарда была исследована с помощью конфокальной микроскопии (ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург). В ткани миокарда субэндотели- ально и в строме были выявлены депозиты амилоида сочетанной природы: AL, ATTR (белки-предшествен­ники — l-цепь и транстиретин) (рис. 9 и 10).

При исследовании костного мозга тела грудного по­звонка и верхней трети бедренной кости была выявле­на интерстициально-очаговая лимфоплазмоцитарная инфильтрация с иммунофенотипом, идентичным ин­фильтрату в прижизненном трепанобиоптате костного мозга: CD20+, CD138+, IgM+, lambda+. В единичных со­судах были утолщены стенки, они давали положитель­ную окраску на амилоид. В паранефральной клетчатке был обнаружен экстранодальный лимфоплазмоцитарный компонент с иммунофенотипом, аналогичным та­ковому в костном мозге (рис. 11 А и Б, рис. 12).

БТЦ-μ — это крайне редкое заболевание, которое относят к группе парапротеинемических гемобластозов. Актуальным является вопрос происхождения опухолевой клетки при БТЦ. Фрагменты иммуногло­булинов являются продуктом аномального клеточного синтеза, а не постсинтетических изменений. Можно предположить, что ключевые перестройки происхо­дят на уровне зрелого В-лимфоцита, прошедшего этап фолликулярной дифференцировки в герминальном центре лимфоидного фолликула [2]. Вместе с тем нель­зя исключить вероятность поломок и на более ранних стадиях клеточного развития. D. Corcos и соавт. [39] в 2011 г. высказали предположение, что поврежденная тяжелая цепь, входящая в состав трансмембранного В-клеточного рецептора, может способствовать антиген-независимому формированию и передаче сигнала в клетку по типу хронической антигенной стимуля­ции, что потенциально может привести к клональной опухолевой пролиферации.

БТЦ не имеет характерной клинической карти­ны, в результате чего диагностика представляет со­бой большие трудности. С момента первого описания в 1969 г. [19] прошло уже 50 лет, а известно в общей сложности около 40 случаев, поэтому каждое новое наблюдение представляет собой исключительную цен­ность с точки зрения клиники, диагностики и терапев­тического подхода.

Трудности первичной иммунохимической диагно­стики, вероятно, были обусловлены малым количест­вом тяжелой μ-цепи в сыворотке. Для проведения ре­акции иммунофиксации и образования преципитата соотношение антигена (исследуемого белка) и антител (специфической антисыворотки) должно быть экви­валентным. В случае избытка антител или антигена преципитат растворяется, реакция иммунофиксации может быть ложноотрицательной. Разведение буфер­ным раствором исследуемой сыворотки подбирается индивидуально в зависимости от количества иммуно­глобулина. При проведении первичной иммунофик­сации был получен четкий преципитат моноклональ­ного %МХ, но для обнаружения μ-тяжелой цепи выбранное разведение могло оказаться избыточным. В результате произошло частичное растворение преци­питата, и μ-тяжелую цепь выявить не удалось. При по­вторной иммунофиксации было использовано мень­шее разведение исследуемой сыворотки, и μ-тяжелая цепь была обнаружена. Ретроспективно при иссле­довании исходного образца сыворотки с минималь­ным разведением и без разведения этот белок удалось найти. Вероятно, вследствие структурного дефекта μ-тяжелая цепь образует недостаточно прочное соеди­нение с антисывороткой.

Морфологическая и иммуногистохимическая диаг­ностика по трепанобиоптату костного мозга являет­ся важным звеном в процессе установления диагно­за. При БТЦ-μ инфильтрат в костном мозге подобен таковому при хроническом лимфоцитарном лейкозе. Сочетание лимфоплазмоцитарной инфильтрации костного мозга и экстранодального поражения натал­кивает на размышления о «размытости» диагностиче­ских границ. С одной стороны, видна лимфоплазмоцитарная лимфома IgM+/IgG+ с рестрикцией одной из легких цепей иммуноглобулина и минимальной секрецией аналогичного парапротеина. С другой — БТЦ-μ или БТЦ-γ, при которых может быть не на­рушена продукция легких цепей с рестрикцией од­ной из них, выявляемой иммуногистохимически. Необходимость иммуногистохимического этапа ди­агностики, проведение электрофореза необходимо дополнять в таких случаях методом иммунофикса­ции. Наличие мутации гена MYD88+, характерной морфологической картины в костном мозге с выяв­лением секреции PIgM λ, определяют обоснованность предположения о многоэтапном формировании пато­логического процесса с возникновением нескольких мутаций в рамках молекулярного патогенеза забо­левания. Например, одной из альтернативных точек зрения в данном случае может быть диагностика лимфоплазмоцитарной лимфомы, PIgMλ с мутаци­ей в гене MYD88, возникновением генетической ано­малии μ-тяжелой цепи иммуноглобулина и возник­новением компонента моноклональной гаммапатии с невысоким уровнем μ-парапротеина.

Тяжесть клинической картины больного в описан­ном наблюдении не соответствовала небольшому объ­ему опухоли. Прогрессирующая полинейропатия, ортостатическая гипотензия, рестриктивная кардиомиопатия, проявлявшаяся тяжелой сердечной недоста­точностью, в совокупности с лимфоплазмоцитарной инфильтрацией костного мозга и секрецией легкой цепи λ указывали на системное амилоидное пораже­ние, вероятно AL-амилоидоз. Сочетание БТЦ-μ c си­стемным амилоидозом явление редкое. Описано всего три подобных случая [40].

AL-амилоидоз составляет 70% от всех случаев сис­темного амилоидоза [41]. Морфологическим субстра­том заболевания являются моноклональные легкие цепи, преимущественно λ-типа, откладывающиеся в виде депозитов в органах и тканях. Различают ло­кальные формы с поражением сердца, почек, легких или мочевого пузыря и системный вариант заболева­ния. Медиана выживаемости варьирует от 4 месяцев у больных с хронической сердечной недостаточностью и до 50 месяцев у больных с периферической полиней­ропатией в дебюте заболевания [42].

Общая выживаемость может быть от 6 месяцев до 10 лет, медиана выживаемости больных с амилоидозом сердца напрямую зависит от показателей NT-proBNP, тропонина и соотношения вовлеченных и не вовлеченных в процесс легких цепей [43].

Несмотря на развернутую клиническую картину си­стемного амилоидоза, в настоящем наблюдении не уда­лось прижизненно установить диагноз. Стандартная диагностика амилоидоза заключается в гистологи­ческом исследовании биоптатов слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, подкожно-жировой клетчатки. Наиболее информативным и доступным является гистологическое исследование биоптата под­кожно-жировой клетчатки передней брюшной стенки [44]. Выбор обусловлен минимальной инвазивностью и низким риском осложнений. Информативность ис­следования достигает 70%. Для исключения амилоидоза были взяты биоптаты десны, подкожно-жировой клетчатки, костного мозга и желудка, не было выявле­но морфологических или гистохимических признаков отложения парапротеина.

Диагностика амилоидоза на основании исследова­ния трепанобиоптата костного мозга имеет невысокую специфичность, в том числе из-за небольшого разме­ра получаемого материала. В настоящем наблюде­нии этим можно объяснить обнаружение амилоида в отдельных сосудах костного мозга большого спила позвонка, взятом при аутопсии. Самым достоверным методом диагностики является биопсия пораженного органа. Очевидным было поражение сердца, и, учи­тывая наличие и характер протеинурии, можно было предположить поражение почек. Пункционная био­псия почки была сопряжена с большим риском крово­течения. Возможные осложнения при манипуляции могли усугубить течение болезни, а доказательство амилоидного поражения не изменило бы тактики те­рапии.

Особенностью клинического случая являет­ся сочетание БТЦ-μ с амилоидозом и массивными неамилоидными белковыми депозитами. Подобные редкие наблюдения были описаны японскими ис­следователями [40, 45]. В настоящем наблюдении отмечено сочетание амилоидных отложений: AL-амилоидоза и ATTR-амилоидоза с неамилоидным субстратом, возможно, принадлежащим к монокло­нальному отложению μ-иммуноглобулина — MIDD (monoclonal immunoglobulin deposition disease). При MIDD чаще откладывается κ-цепь иммуногло­булина и могут откладываться только тяжелые цепи или в сочетании с легкими цепями. Описано амило­идное поражение почки у больного с парапротеинемией IgM λ, протеинурией Бенс-Джонса λ, при иммунофлуоресцентном исследовании и иммуноэлектронной микроскопии в амилоидных отложениях определя­лась только μ-тяжелая цепь [46—48]. Если белковые отложения в органах приводят к их поражению, необ­ходимо их детальное исследование с использованием электронной микроскопии, иммунофлюоресцентной микроскопии, масс-спектрометрии. Минимальное поражение почек в сочетании с массивным органным поражением (сердце, печень, селезенка, щитовидная железа, легкие, простата, брюшина) амилоидными и неамилоидными массами также являются особен­ностью данного наблюдения. Возможно, объяснением этого служит преобладание ATTR-амилоидоза.

Чаще всего транстиретиновый амилоидоз поража­ет печень, желудочно-кишечный тракт, селезенку. Известны два подтипа транстиретинового амилоидоза: немутантный («дикий») и наследственный (му­тантный). «Дикий» тип чаще развивается у пожилых людей, и протекает с поражением сердца и развитием рестриктивной кардиомиопатии [49]. Мутантный тип подразделяется на наследственную семейную ами­лоидную полинейропатию и транстиретиновую кардиомиопатию. Заболевание развивается в результате мутации гена, кодирующего синтез транспортного белка транстиретина (TTR). В настоящее время из­вестно около 100 подобных мутаций. Самые известные из них Val11Ile и Val30Met. Первую зачастую обнару­живают у больных с кардиальным вариантом заболе­вания, а вторая ассоциирована с амилоидной полиней­ропатией [49]. В 2013 г. были опубликованы данные регистра THAOS, в который были включены 957 боль­ных с транстиретиновым амилоидозом, диагности­рованным в клиниках Португалии, США и Швеции. Было показано, что наследственный тип больше харак­терен для молодых больных. Заболеваемость уменьша­ется прямо пропорционально с увеличением возраста. Медиана возраста больных с впервые диагностирован­ным амилоидозом составила 39 лет. У 885 из 957 боль­ных, включенных в исследование, были выявлены характерные мутации, но только 611 больных имели клинические проявления транстиретинового амилоидоза. Таким образом, выделено 2 подгруппы больных: с симптоматическим и бессимптомным течением забо­левания [50].

Молекулярно-генетическое исследование является важнейшим в диагностике транстиретинового амилоидоза. Из-за негативных результатов биопсии на обна­ружение амилоида это исследование не было выпол­нено. В итоге установить конкретный тип заболевания было трудно.

В результате проведенных прижизненных иссле­дований с расширенным спектром лабораторной ди­агностики и исследования аутопсийного материала у больного была установлена БТЦ-μ с морфологи­ческим субстратом лимфоплазмоцитарной лимфо- мы в костном мозге, секрецией PIgM, монотипией λ-цепи, наличием экстранодального поражения паранефральной клетчатки, протекавшая с системным амилоидозом смешанного типа (ATTR, AL) и отложе­нием неамилоидного белкового субстрата (возмож­но, MIDD) с поражением сердца, печени, селезенки, щитовидной железы, легких, предстательной железы, почек, брюшины. Непосредственной причиной смер­ти явилась сердечная недостаточность вследствие рестриктивной кардиомиопатии, обусловленная мас­сивным отложением амилоидных и неамилоидных белковых масс в миокарде, стенках кровеносных со­судов.

Таким образом, диагноз БТЦ является трудным. Современные методы лабораторной и инструменталь­ной диагностики не всегда позволяют быстро уста­новить его. Основным критерием диагноза является наличие тяжелой цепи иммуноглобулина в сыворот­ке крови. Сложности при иммунохимическом иссле­довании могут быть связаны с низкой концентрацией тяжелой цепи в сыворотке. В настоящем наблюдении, несмотря на то что все симптомы указывали на систем­ный амилоидоз, с помощью стандартных диагностиче­ских методов (биопсия слизистой оболочки желудоч­но-кишечного тракта, подкожно-жировой клетчатки, окраска трепанобиоптата костного мозга) был получен отрицательный результат. В редких случаях можно рассматривать вопрос о биопсии пораженного органа.