Агонисты тромбопоэтиновых рецепторов стимули­руют гемопоэз, индуцируют пролиферацию и диффе- ренцировку гемопоэтических клеток-предшественниц.

Клинико-гематологическое улучшение — улуч­шение показателей гемограммы (гемоглобин >80,0 г/л, гранулоциты >0,5 х 10 9/л для тяжелой формы АА (ТАА) или гранулоциты >1,0 х 10 9/л для нетяжелой АА (НАА), тромбоциты >20,0 х 10 9/л и исчезновение или значительное уменьшение зависимости от транс­фузий компонентов крови.

Клон пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ-клон) — клон стволовой клетки крови, развив­шийся в результате мутации в PIG-A гене, приводящей к нарушению синтеза гликозилфосфатидилинозито- ла — якоря, с помощью которого к мембранам клеток крепятся белки, защищающие их от воздействия ком­понентов системы комплемента.

Комбинированная иммуносупрессивная терапия (ИСТ) больных АА проводится по протоколу, включа­ющему лошадиный антитимоцитарный глобулин и ци­клоспорин.

Программное лечение больных апластической анемией — комплекс лечебных мероприятий, про­водимых поэтапно, начиная с момента диагностики заболевания, осуществляемый в определенном алго­ритме, включающий антитимоцитарный глобулин, ци­клоспорин А, при необходимости — элтромбопаг, по­вторные курсы антитимоцитарного глобулина (АТГ) и другие методы терапии, позволяющие добиться дли­тельной выживаемости больных.

Ремиссия (полная или частичная) — полная или частичная нормализация показателей гемограм­мы (гемоглобин >100 г/л, гранулоциты >1,5 х 109/л, тромбоциты >100 х 109/л) и отсутствие потребности в заместительной терапии компонентами крови.

Рефрактерная апластическая анемия диагности­руется в случае отсутствия эффекта от проводимой комбинированной ИСТ через 6 месяцев от начала ле­чения или после второго курса АТГ.

Хелаторная терапия назначается больным с диаг­ностированной перегрузкой железом вследствие мно­гочисленных гемотрансфузий.

Апластическая анемия (АА) — заболевание системы крови, характеризующееся панцитопенией, обуслов­ленной аплазией костного мозга, связанной с наруше­нием иммунных механизмов регуляции кроветворе­ния, количественным дефицитом и функциональными дефектами стволовых кроветворных клеток.

Одним из ведущих механизмов поражения кровет­ворения при АА считается иммунная агрессия, на­правленная на клетки-предшественницы гемопоэза [1]. Костномозговая недостаточность при АА разви­вается в результате подавления пролиферации гемо- поэтических клеток-предшественниц активирован­ными Т-лимфоцитами и естественными киллерами. Активация Т-лимфоцитов, экспансия цитотоксических Т-клонов и выброс медиаторов иммунной супрес­сии кроветворения (интерферон γ, фактор некроза опухолей α и другие цитокины) или стимулирующих пролиферацию и активацию Т-лимфоцитов (интер­лейкин-2) приводят к нарушению процессов проли­ферации и к стимуляции апоптоза клеток-предшественниц. Происходит значительное уменьшение пула гемопоэтических клеток и развитие аплазии костного мозга [2]. Определенную роль в патогенезе АА могут играть и другие механизмы развития костномозговой недостаточности, связанные с нарушениями микро­окружения (стромы костного мозга) [3] и с клональ­ными перестройками в стволовых клетках крови (СКК) в результате хромосомных аномалий, геном­ной нестабильности, истощения теломерных участков ДНК в СКК и соматическими мутациями, характер­ными для миелоидных заболеваний [4—6].

Уменьшение пула гемопоэтических клеток костно­го мозга сопровождается нарушением обмена железа и отложением токсического железа в костном моз­ге, миокарде, печени, эндокринных и половых орга­нах, что вызывает нарушение функции этих органов. Нарушение обмена железа, гемосидероз внутренних органов усугубляются длительной гемотрансфузионной терапией, необходимой у большинства больных АА [4].

Кроме того, течение АА может осложниться разви­тием таких клональных заболеваний, как пароксиз­мальная ночная гемоглобинурия (ПНГ), миелодиспластический синдром (МДС), острый миелоидный лейкоз (ОМЛ). Частота развития клональных ослож­нений может достигать 32% в течение 10 лет [3, 4]. Появление клонального кроветворения может быть выявлено и на более ранних этапах течения АА. В пер­вую очередь речь идет об АА, протекающей с ПНГ- клоном [7, 8]. При этом выявление клона с дефицитом гликозилфосфатидилинозитол-заякоренных белков (ГФИ-белков) не означает развитие ПНГ как само­стоятельного заболевания с картиной классическо­го внутрисосудистого гемолиза. Размер ПНГ-клона в процессе течения АА может меняться: увеличивать­ся вплоть до трансформации в классическую ПНГ или уменьшаться до полного исчезновения. Эволюция в классическую ПНГ, по данным различных авторов, составляет 11—17% [9—12].

АА, по данным эпидемиологических исследований, встречается с различной частотой в таких регионах, как Европа, Северная Америка, Дальний и Ближний Восток, при этом в европейских странах заболевае­мость АА составляет 2 случая на 1 млн населения в год, этот показатель колеблется в зависимости от конкрет­ной страны от 0,6 до 3 и более [13].

Другие апластические анемии (D61)

D61.2АА, вызванная другими внешними агентамиD61.3Идиопатическая ААD61.8Другие уточненные ААD61.9АА неуточненная

Приобретенная АА 1. Идиопатическая ААЭтиологический фактор не идентифицирован2. Вирус-ассоциированныеВирусные гепатиты, вирус Эпштейна — Барр, вирус иммунодефицита человека, парвовирус В19 у больных с иммунодефицитом3. Лекарственные и токсическиеХлорамфеникол, бензин, радиация4. Вторичная АА (апластический синдром)На фоне иммунных заболеваний:•  системная красная волчанка и другие коллагенозы•    гипогаммаглобулинемия (общая вариабельная иммунная недостаточность — ОВИН), синдром Ниймеген, Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром)Тимома и карцинома тимусаПНГЗлокачественные лимфопролиферативные заболевания (Т-лейкоз из больших гранулированных лимфоцитов, лимфома с поражением селезенки)Миелодиспластический синдром

Диагноз АА устанавливается на основании клиниче­ских проявлений болезни и данных лабораторного об­следования (Приложение № 1). Основными клиниче­скими проявлениями болезни являются анемический, геморрагический синдромы, а также тяжелые инфек­ционные осложнения.

Критерии диагноза:

Критерии тяжести АА:

При определении тяжести АА учитываются результа­ты не менее трех анализов периферической крови на мо­мент диагностики заболевания до начала лечения [14, 15].

Рекомендуется выделять варианты течения АА:

Жалобы анемического характера, развитие геморра­гического синдрома различной интенсивности и ин­фекционных осложнений на фоне глубокой трехрост­ковой цитопении — определяют дебют клинических проявлений АА. Данные проявления могут развиться остро или постепенно нарастать, в зависимости от тя­жести заболевания.

Рекомендуется при АА из анамнестических данных вы­являть связь с возможными токсическими, лекарственны­ми агентами или ассоциацию с вирусными гепатитами В и С. Необходим тщательный сбор семейного анамнеза для исключения врожденных аномалий, а также уточ­нять наличие сиблингов (родных братьев и/или сестер) для рассмотрения возможности проведения транспланта­ции гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). В анам­незе заболевания должны быть описаны все эпизоды ин­фекционных осложнений, проведенная антибиотическая терапия, данные бактериологических посевов в течение последних 2—3 лет. Необходимо полное описание частоты и потребности в проводимой гемотрансфузионной тера­пии и возможных осложнений на ее фоне [15].

При АА осмотр включает измерение роста и массы тела, температуры тела; оценку состояния костно-су­ставной системы; выявление признаков геморрагиче­ского синдрома; отсутствие гепатоспленомегалии, лим- фоаденопатии; наличие признаков дисфункции сердца, легких, печени, почек, органов эндокринной системы.

Рекомендуется при физикальном обследовании об­ращать внимание на аномалии, характерные для кон­ституциональных форм АА (пигментация кожных покровов, дистрофия ногтей, лейкоплакия слизистых, аномалии развития глаз, аномалии зубов, раннее посе­дение и выпадение волос, гипогонадизм и т. д.) [15—17].

Рекомендуется выполнение следующих диагности­ческих исследований (Приложение № 6).

Рекомендуется выполнение следующих инструмен­тальных диагностических методов [14].

Контрольные обследования больного (общий анализ периферической крови, биохимическое исследование крови, общий анализ мочи) проводятся 1 раз в неделю до достижения ответа, в дальнейшем — 1 раз в месяц. Стернальную пункцию и трепанобиопсию выполня­ют каждые 6—12 месяцев; иммунофенотипирование клеток периферической крови с целью определения ПНГ-клона — каждые 6—12 месяцев [15, 20, 21].

Программа лечения взрослых больных АА — это комбинированная ИСТ, проводимая с использованием двух основных препаратов, обладающих выраженным иммуносупрессивным действием: АТГ и циклоспорина А, и/или ТГСК [33—36]. Современная патогенетическая терапия больных АА может включать кроме препара­тов с иммуносупрессивным действием (АТГ, цикло­спорин А) лекарственные препараты, направленные на активацию пролиферации клеток-предшественниц кроветворения и одновременное подавление активации цитотоксических клеток. Многочисленными клини­ческими исследованиями было показано значительное улучшение гематологических показателей под влияни­ем элтромбопага [37]. Элтромбопаг является агонистом тромбопоэтиновых рецепторов, которые локализуются не только на мегакариоцитах, но и на стволовых клетках крови. Элтромбопаг связывается с трансмембранным доменом тромбопоэтиновых рецепторов, не конкури­руя с эндогенным тромбопоэтином, и обладает иммуно­модулирующими свойствами посредством активации Т-регуляторных клеток. Кроме того, элтромбопаг обла­дает хелаторной активностью и способствует выведению токсического железа из клеток печени, сердца и других внутренних органов при перегрузке железом у больных АА, зависимых от трансфузий донорских эритроцитов [37]. Клиническое использование элтромбопага может сопровождаться моно-, би-, трехлинейным гематоло­гическим ответом у больных рефрактерной АА, а его использование в программах комбинированной те­рапии АА достоверно повышает частоту достижения полного ответа и общую выживаемость больных [37]. Программа лечения может включать и другие терапев­тические воздействия, в частности хелаторную тера­пию, а также спленэктомию [5, 14, 38]. Огромную роль в реализации программы лечения больных АА играет заместительная гемотрансфузионная терапия: транс­фузии донорских клеток крови (эритроцитная взвесь и концентрат тромбоцитов) [18, 39].

ТГСК в рамках алгоритма лечения больных АА зани­мает определенное место: наличие HLA-идентичного родственного донора, молодой возраст, короткий гемотрансфузионный анамнез — условия, при которых ТГСК может рассматриваться как терапия выбора (те­рапия 1-й линии) [40]. Существенным недостатком это­го метода является ограниченная возможность приме­нения, связанная с отсутствием родственного донора костного мозга у большинства взрослых больных. Тем не менее ТГСК в настоящее время рассматривается как терапия выбора на первом этапе лечения молодых больных тяжелой АА, имеющих HLA-идентичного родственного донора костного мозга [41, 42]. Поэтому уже при диагностировании АА необходимо выпол­нение HLA-типирования больного и поиск возмож­ного родственного донора. Абсолютным показанием к проведению ТГСК при АА на любом этапе течения болезни является выявление при цитогенетическом исследовании неблагоприятных хромосомных аберра­ций и прежде всего моносомии 7- й хромосомы, свиде­тельствующих о прогрессии в МДС или ОМЛ [43, 44].

Совершенствование ИСТ, реализация программы на ранних этапах течения болезни позволили значи­тельно повысить эффективность лечения АА: вероят­ность длительной выживаемости больных АА возрос­ла до 80—90% [33]. Эффективность лечения зависит от своевременной диагностики АА, тяжести заболе­вания, возраста больного, сопутствующей патологии и возможности проведения комбинированной ИСТ или ТГСК уже на первых этапах лечения [14, 47, 48]. Использование при лечении больных АА глюкокор- тикоидных гормонов как основного метода терапии, неконтролируемой длительной монотерапии цикло­спорином А (более 6 месяцев) и необоснованное при­менение колониестимулирующих факторов создают неблагоприятные условия для начала комбинирован­ной ИСТ и ухудшают ее эффективность [14, 15].

Анализ эффективности комбинированной ИСТ взро­слых больных АА, представленный в систематических обзорах клинических исследований в 2010—2019 гг., позволяет рекомендовать разработанный алгоритм ле­чения как основной протокол ИСТ взрослых больных АА [15, 45-48].

Оно начинается с момента диагностики заболевания и выбора терапевтической тактики (ТГСК или комби­нированная ИСТ) (Приложение № 3).

Это комплекс лечебных мероприятий, проводимых поэтапно, включающий АТГ, циклоспорин А, при необ­ходимости — повторные курсы АТГ, и другие методы ИСТ при рефрактерной АА, позволяющий добиться длительной выживаемости больных (Приложение № 4).

Терапия больных АА, протекающей с ПНГ-клоном и ПНГ-синдромом, определяется наличием аплазии костного мозга и выраженностью синдромов, характер­ных для АА, и проводится по протоколам лечения АА.

Противопоказаниями к проведению комбинирован­ной ИСТ служат тяжелые соматические заболевания, сопровождающиеся сердечно-сосудистой, почечной, печеночной, дыхательной недостаточностью.

Геморрагический синдром и инфекционные ослож­нения следует рассматривать как временные противо­показания, которые должны быть купированы до на­чала ИСТ циклоспорином А или АТГ.

В случае тяжелых инфекционных осложнений (сеп­сис, пневмония) ИСТ должна предшествовать интен­сивная противоинфекционная терапия, проводимая с учетом возбудителя (бактерии, грибы, вирусы). АТГ или циклоспорин назначаются через 5-7 дней после нормализации температуры и исчезновения клиниче­ской симптоматики.

При наличии геморрагического синдрома циклоспо­рин может быть назначен параллельно с заместитель­ной терапией концентратом тромбоцитов.

Курс терапии циклоспорином у больных АА продол­жают 24 месяца (не менее 12 месяцев после достиже­ния ремиссии). Отмену препарата осуществляют мед­ленно, по 50 мг в день каждые две недели.

Курс терапии АТГ соответствует протоколам № 1 (Приложение № 5). В течение первых 21-28 дней кур­са больной находится в асептических условиях одно­местной палаты.

Перед началом курса устанавливают центральный венозный катетер.

Аллергические и анафилактические реакции во время введения АТГ — озноб, лихорадка, эритема- тозная или уртикарная сыпь — встречаются у 30-60% больных. В этих случаях увеличивают дозы вводимых глюкокортикоидных гормонов и антигистаминных препаратов в 1,5-2 раза и по возможности продолжа­ют введение АТГ. Значительно реже (у 2-3% больных) развиваются бронхоспазм, отек Квинке, артериаль­ная гипотензия. В этих случаях прекращают введение АТГ и проводят соответствующее лечение.

Сывороточная болезнь обычно развивается на 7-14-й день (5-20-й день) от начала терапии более чем у 50% больных. Лихорадка, папулезные высыпания на коже, кожный зуд, полиартралгии, миалгии, головная боль, тошнота — наиболее часто встречающиеся симптомы сывороточной болезни; реже наблюдаются транзитор- ное повышение активности аминотрансфераз в сы­воротке, повышение артериального давления, желу­дочно-кишечные расстройства; в 1-2% случаев могут иметь место эпилептические судороги. Назначение антигистаминных препаратов и глюкокортикоидных гормонов (преднизолон 30-60 мг в сутки) в течение 1-2-х недель, как правило, купирует сывороточную бо­лезнь. В тяжелых случаях проводят сеансы плазмафе- реза. Для предупреждения развития тяжелых аллер­гических осложнений рекомендуется непосредственно перед введением АТГ обязательно проводить внутрикожные тесты на чувствительность больного к препара­ту. Усиление геморрагического синдрома при введении или после введения АТГ требует интенсивной замести­тельной терапии трансфузиями концентрата тромбоци­тов и свежезамороженной плазмы.

Наиболее часто встречающимся осложнением явля­ется нарушение функции почек, связанное с нефро- токсичностью препарата; при этом наблюдаются повышение содержания креатинина в сыворотке, пе­риферические отеки и олигурия. Нередко повышается артериальное давление, появляются тремор пальцев рук, парестезии, головные боли, в редких случаях — энцефалопатия. У трети больных отмечается гипер­плазия десен. Тошнота, рвота, боли в животе, диарея встречаются в 10-13% случаев. Гипербилирубинемия обнаруживается у 30% больных, но повышение сыво­роточной активности аминотрансфераз наблюдается значительно реже. Могут иметь место электролитные нарушения: гиперкалиемия, гипомагниемия. В неко­торых случаях наблюдаются гинекомастия, гипер­трихоз, а также аллергические реакции (аллергиче­ская сыпь). Чаще всего перечисленные осложнения появляются в результате приема максимальной дозы циклоспорина (10 мг/кг в сутки) в первые несколько дней терапии. Токсические осложнения терапии ци­клоспорином корректируются уменьшением суточной дозы (на 25-50%) или временной отменой препарата. В ряде случаев необходима сопутствующая симптома­тическая терапия.

Инфекционные осложнения при проведении ИСТ возникают у большинства больных АА. Как прави­ло, вначале инфекционный процесс обусловлен бак­териями, но в дальнейшем, по мере удлинения пери­ода гранулоцитопении и усиления иммуносупрессии, доминируют оппортунистические инфекции, обус­ловленные грибами, прежде AspergiLLus spp., пневмоци­стами, герпесвирусами [49]. К особенностям инфекци­онных осложнений, регистрируемых при АА, относят высокую частоту выявления возбудителя (микробио­логически подтвержденные инфекции достигают 75%) и преобладание смешанной микрофлоры в этиологии инфекционного процесса. Инфекции, вызванные соче­танием микроорганизмов, могут быть как в первые дни инфекционного процесса, так и возникать при прово­димой противомикробной терапии.

В первые сутки единственным симптомом инфекции бывает лишь повышение температуры, а информацию о наличии бактериемии или пневмонии у больных с нейтропенией (гранулоцитопенией) удается полу­чить не раньше, чем на второй день инфекционного эпизода. Лихорадка при нейтропении расценивается как инфекционная, если температура тела поднимает­ся выше 38 °С.

Проведение профилактики возможных осложнений начинают за 2 дня до начала терапии и продолжают 2 недели после окончания курса.

Проведение хелаторной терапии необходимо при концентрации ферритина сыворотки более 1000 нг/мл. При сочетанном применении с циклоспо­рином А необходим тщательный мониторинг состоя­ния функции почек.

Спленэктомия лапароскопическим доступом может быть выполнена в случае необходимости проведения дифференциальной диагностики. Не рекомендуется проведение спленэктомии у больных с размером ПНГ- клона более 10% и/или наличием ПНГ-синдрома: клинические наблюдения свидетельствуют о быстрой прогрессии в гемолитическую форму ПНГ с харак­терными тяжелыми тромботическими осложнениями. Не рекомендуется проведение спленэктомии у боль­ных с выявленными цитогенетическими аномалиями: высокая частота трансформации в МДС/ОМЛ.

Эффективность лечения оценивается по следующим критериям: клинико-гематологическое улучшение и отсутствие трансфузионной зависимости, частичная ремиссия и полная ремиссия.

В течение первого года контрольное обследование больных должно проводиться каждые 3 месяца, в даль­нейшем — каждые 6 месяцев до достижения полно­го ответа на лечение. Далее — ежегодно. Отсутствие ответа на лечение (1-й курс АТГ + циклоспорин А) через 3-6 месяцев от начала лечения свидетельствует о рефрактерном течении болезни.

Специальных методов реабилитации при АА не су­ществует. Реабилитация при возникновении ослож­нений течения заболевания и лечения проводится в рамках соответствующих нозологий. Рекомендуется вести здоровый образ жизни, исключить избыточную инсоляцию и тепловые физиотерапевтические проце­дуры. Рекомендуется наблюдение гематолога: профи­лактические осмотры и контроль за анализами крови ежегодно.

Частота наблюдения больных АА после завершения лечения не регламентирована. В течение первого года после завершения лечения больной должен наблю­даться у гематолога не реже 1 раза в 3 месяца. Далее частота наблюдения устанавливается гематологом индивидуально, в зависимости от общего состояния и самочувствия пациента, осложнений проведенной терапии, достигнутого ответа на терапию, но не долж­на быть реже 1 раза в год. При диспансерном наблюде­нии кроме осмотра больного и сбора анамнеза и жалоб необходимо выполнять общий анализ крови с исследо­ванием лейкоцитарной формулы. Остальные методы обследования могут применяться на усмотрение гема­толога при наличии показаний.

Следует учесть, что у больного могут быть необыч­ные проявления болезни, а также сочетание конкрет­ной болезни с другими патологиями, что может дик­товать лечащему врачу изменения в алгоритме выбора оптимальной тактики диагностики и лечения.