Успехи терапии хронического миелолейкоза (ХМЛ) связаны с применением ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) различных поколений, однако, несмотря на это, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток от донора аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) остается единственным методом, позволяющим добиться излечения больных данным заболеванием [1]. За последние 30 лет показания к алло-ТГСК у больных ХМЛ претерпели существенные изменения. До открытия ИТК диагноз ХМЛ являлся абсолютным показанием к алло-ТГСК. С появлением ИТК алло-ТГСК применяется только у больных с резистентным течением или в фазе акселерации (ФА) и при бластном кризе (БК). В случаях крайне неблагоприятного течения ХМЛ эффективность алло-ТГСК ставится некоторыми авторами под сомнение. Данное показание заведомо снижает ожидаемые показатели общей выживаемости (ОВ) и безрецидивной выживаемости (БРВ) после трансплантации, оставляя до 15 % больных этой категории по-прежнему вне перспектив терапии [2][3]. Результатом применения классических миелоаблативного и иммуноаблативного режимов кондиционирования (МАК) у больных ХМЛ является достижение трехлетней ОВ и БРВ 86 и 78 % соответственно, а с указанием на летальность, не связанную с рецидивом (ЛНР), — 8 и 14 % соответственно [4]. При сравнении МАК на основе циклофосфамида + бусульфана (Бу) и тотального облучения тела (ТОТ) + Бу было показало некоторое преимущество последнего варианта — ОВ 65 % против 63 % и БРВ 46 % против 52 % соответственно [5], при этом выживаемость существенно зависела от стадии заболевания ХМЛ: в хронической фазе (ХФ) — 37 %, по сравнению с ФА — 27 % и БК — 10 % [6]. Ввиду этого выполнение алло-ТГСК в ФА и БК ХМЛ рассматривается как терапия «отчаяния».

ХМЛ — это заболевание, при котором наиболее выражен иммуноадаптивный эффект аллогенного трансплантата — реакция «трансплантат против лейкоза» (РТПЛ), развитие которой в некоторой степени идет параллельно реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Развитие острой РТПХ (оРТПХ) увеличивает летальность, связанную с трансплантацией (ЛСТ), но уменьшает частоту рецидивов c отношением рисков (ОР) соразмерно степени тяжести РТПХ [7][8].

В классическом понимании миелоаблативная доза бусульфана эквивалента 16 мг/кг массы тела реципиента, уменьшение дозы алкилирующих препаратов на 30 % рассматривается как режим кондиционирования со сниженной интенсивностью доз (РИК), противоопухолевый эффект при применении которого достигается в большой степени за счет РТПЛ. С учетом высокой выраженности этого эффекта при ХМЛ применение РИК является крайне актуальным. РИК включают два основных компонента воздействия — немиелоаблативные, но иммуноаблативные дозы цитостатических препаратов или лучевой терапии, вызывая должную степень иммунологической толерантности у реципиента для восстановления кроветворения донора [9][10][11]. Таким образом, выраженность иммуноадаптивного эффекта аллогенного трансплантата может нивелировать снижение доз в миелоаблативном компоненте режима кондиционирования, тем самым изменив спектр осложнений (токсических, РТПХ, инфекции) и уменьшить связанную с ними летальность.

Для лечения рецидива после алло-ТГСК у больных ХМЛ эффективно применяются инфузии донорских лимфоцитов (ИДЛ). При этом методе лечения вероятность достижения молекулярной ремиссии достигает 70 % [4][12][13].

В 1998 г. S. Slavin и соавт. [14] впервые провели алло-ТГСК с использованием РИК у 26 больных различными злокачественными новообразованиями кроветворной системы, среди которых 8 были больными ХМЛ. Кооперативная работа, включившая данные 35 американских центров, не выявила различий в результатах трансплантации между МАК и РИК в общей группе, но у больных с длительным анамнезом отмечалась тенденция в пользу РИК ввиду снижения летальности [15]. Однако при РИК наблюдается уменьшение ЛНР, но отмечается увеличение частоты рецидива, что подтверждается в ряде исследований [15, 16], но не установлено в других работах [17]. Тем не менее повторное назначение терапии ИТК после алло-ТГСК с целью профилактики или терапии рецидива может иметь более продолжительный и глубокий эффект ввиду комбинации механизмов действия — ИТК и иммунологического воздействия. Несмотря на то что рандомизированные исследования по сравнению МАК и РИК при ХМЛ не проводились, в целом прослеживается тенденция к использованию РИК [16]. Особо следует отметить возможность применения РИК у больных ХМЛ в прогрессирующих стадиях заболевания [9][17][18][19][20].

Цель исследования — анализ результатов алло-ТГСК с применением РИК у больных ХМЛ с неблагоприятным течением заболевания.

Характеристика больных. В ретроспективное исследование были включены 110 больных ХМЛ, которым алло-ТГСК выполнялась в НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой (ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И. П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации) в период с 1995 по 2019 г. (табл. 1). Диагноз ХМЛ устанавливали на основании клинико-лабораторных данных, обнаружения филадельфийской (Ph) хромосомы и/или химерного гена BCR-ABL [21]. Стадию заболевания устанавливали на основании критериев классификации ВОЗ [21]. ХФ1 устанавливали при отсутствии ФА и БК в анамнезе. ХФ ≥ 2 устанавливали при наличии ФА или БК в анамнезе. Гематологический ответ (ГО), цитогенетический ответ (ЦО), молекулярный ответ (МО) до алло-ТГСК оценивали согласно критериям ELN [22]. РИК включал в себя бусульфан в дозе 8–10 мг/кг [4][23], флударабин 180 мг/м2 или мелфалан 140 мг/м2, флударабин 180 мг/м2. Из 110 больных 61 % (n = 67) получали профилактику РТПХ с применением в посттрансплантационном периоде циклофосфамида в высоких дозах (ПТЦф) 50 мг/кг на 3–4-й дни после алло-ТГСК (Д+3, Д+4) в комбинации с такролимусом (целевая концентрация 5–10 нг/мл) с Д+5 до Д+120 и микофенолатом мофетилом 30 мг/кг с Д+5 до Д+30 или лошадиного антитимоцитарного глобулина 60 мг/кг 19 % (n = 17) или тимоглобулин 5 мг/кг 3 % (n = 3) в комбинации с такролимусом (целевая концентрация 5–10 нг/мл) с Д-1 до Д+120 и микофенолатом мофетилом 30 мг/кг с Д-1 до Д+30.

Таблица 1. Характеристика больныхTable 1. Patient profile

ХарактеристикаParameterЗначениеValueВозраст на момент алло-ТГСК, медиана (разброс), годыAge at allo-HSCT, median (range), years37 (18–66)Полgender, n (%)МужскойMale70 (64 %)ЖенскийFemale40 (36 %)Время от момента установки диагноза до алло-ТГСК, медиана (разброс), месяцыPeriod between diagnosis and allo-HSCT, median (range), months32 (4–261)Фаза заболевания на момент алло-ТГСКDisease phase at allo-HSCTХФ 1CP 116 % (18)ХФ > 1 (2, 3, 4)CP > 1 (2, 3, 4)50 % (55)ФАAP25 % (27)БКBC9 % (10)Дополнительные хромосомные аберрации (ДХА)Additional chromosomal aberrations (ACAs)ДаYes16 % (18)НетNo84 % (92)Ответ на терапиюTherapy responseМенее ГОBelow haematological response (HR)39 % (43)ГОHR61 % (67)Менее полного ЦО (ПЦО)Below complete cytogenetic response (CCR)19 % (13)ПЦОCCR55 % (37)МОMolecular response (MR)25 % (17)Терапия, предшествующая алло-ТГСКTherapy prior to allo-HSCTБез ИТКNo TKIs7 % (8)ИТК 1-го поколения, 1-я линия терапии с иматинибомTKI 1, line 1 with imatinib19 % (21)2 линии терапии (с ИТК 2-го поколения)2 therapy lines (2G-TKI)47 % (52)3 линии терапии (с ИТК 2-го поколения)3 therapy lines (2G-TKI)24 % (26)4 линии терапии (с ИТК 2-го и 3-го поколения)4 therapy lines (2,3G-TKI)3 % (3)ДонорDonorНеродственныйUnrelatedНесовместимыйMismatched15 % (16)СовместимыйFull matched47 % (52)РодственныйRelatedСовместимыйMatched31 % (34)ГаплоидентичныйHaploidentical7 % (8)Режим кондиционированияConditioning regimenБусульфан 12 мг/кг + флударабин 180 мг/м2Busulfan 12 mg/kg + fludarabine 180 mg/m23 % (3)Бусульфан 10 мг/кг + флударабин 180 мг/м2Busulfan 10 mg/kg + fludarabine 180 mg/m218 % (20)Бусульфан 8 мг/кг + флударабин 180 мг/м2Busulfan 8 mg/kg + fludarabine 180 mg/m273 % (80)Мелфалан 140 мг/м2 + флударабин 180 мг/м2Melphalan 140 мг/м2 + fludarabine 180 mg/m26 % (7)Профилактика РТПХGVHD prophylaxisБез циклофосфамидаWithout cyclophospamide39 % (43)иммуноглобулин антитимоцитарный (АТГАМ)antithymocyte globulin (ATGAM)17 % (19)иммуноглобулин антитимоцитарный (тимоглобулин)antithymocyte globulin (thymoglobulin)3 % (3)циклоспорин + метотрексатcyclosporine + methotrexate19 % (21)С циклофосфамидомWith cyclophosphamide61 % (67)Источник трансплантатаTransplant sourceКостный мозгBone marrow49 % (47)Периферические стволовые клетки крови (ПСКК)Peripheral blood stem cells (PBSC)51 % (53)ИТК после алло-ТГСКTKI after allo-HSCTДаYes54 % (59)НетNo46 % (51)Медиана количества CD34+ клеток/кг массы тела реципиента × 106Median CD34+ cells/kg recipient body weight, × 1064,4 (1,2–19,0)Медиана длительности терапии ИТК, месяцевMedian TKI therapy duration, months23 (1–63)Тип ИТК после алло-ТГСКTKI type after to allo-HSCTДазатинибDasatinib73 % (43)НилотинибNilotinib15 % (9)ИматинибImatinib2 % (1)БосутинибBosutinib7 % (4)ПонатинибPonatinib3 % (2)Индекc коморбидности до алло-ТГСКHCT-CI (hematopoietic cell transplantation comorbidity index) prior to allo-HSCT0 баллов0 points83 % (91)1 балл1 point14 % (15)≥ 2 балла≥ 2 points4 % (4)Баллы по шкале ECOGECOG scale0–172 % (79)≥ 228 % (31)Алло-ТГСКAllo-HSCTДо 2013 г.Before 201333 % (36)После 2013 г.After 201367 % (74)

ГО и ЦО после алло-ТГСК оценивали согласно критериям ELN [21]. Достижение молекулярной ремиссии после алло-ТГСК оценивали согласно рекомендациям NCCN [24]. Все больные были охарактеризованы в соответствии с факторами, ожидаемыми при выполнении алло-ТГСК, — ОВ, БРВ, вероятности рецидива и летальности, предложенными A. Gratwohl и соавт. [12], а также по индексу коморбидности в соответствии с критериями M. Sorror и соавт. [25]. При анализе факторов риска по критериям A. Gratwohl и соавт. [12] в зависимости от суммы баллов было выделено три группы больных: 1-я группа — 2 балла (n = 9), 2-я группа — 3–4 балла (n = 17), 3-я группа — ≥ 5 баллов (n = 84).

Общее состояние больных до алло-ТГСК оценивали в соответствии со шкалой Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) [26]. Источником трансплантата у 31 % (n = 34) больных был родственный совместимый по генам HLA-системы донор, у 15 % (n = 16) больных — неродственный совместимый донор, у 7 % (n = 8) больных — гаплоидентичный родственный донор.

После алло-ТГСК у 59 больных были показания к применению ИТК для профилактики рецидива ввиду высокого риска по критериям А. Gratwohl и соавт. [12] или наличия BCR-ABL-позитивного статуса. Также ИТК назначали при развитии рецидива заболевания. Препараты назначали при количестве нейтрофилов > 0,5 × 109/л или тромбоцитов > 50 × 109/л, в среднем на Д+60. Выбор типа ИТК зависел от мутационного статуса, резистентности или от переносимости того или иного препарата. В 59 % (n = 33) случаев больные получали дазатиниб с учетом более высокой эффективности у больных с БК и способности проникать через гематоэнцефалический барьер [27]. Терапия со стартовой дозы 100 мг/сут начиналась в 68 % случаев и в 73 % случаев продолжалась на протяжении всего курса терапии. У 32 % больных начальная доза составила от 35 до 70 мг/сут и сохранялась в дальнейшем у 19 % больных в связи с тромбоцитопенией или нейтропенией 2–3-й степени (CTCAE Version 4.0).

Показанием к проведению ИДЛ после алло-ТГСК были BCR-ABL-позитивный статус, рецидивы заболевания, гипофункция/неприживление, превентивное введение.

Время при подсчете общей выживаемости (ОВ) рассчитывали как период наблюдения от даты алло-ТГСК до смерти, даты последнего контакта. Событием считали смерть от любой причины. Время при подсчете безрецидивной выживаемости (БРВ) рассчитывали как период наблюдения от даты алло-ТГСК до смерти, даты последнего контакта, даты рецидива. Событием считали смерть от любой причины или рецидив заболевания. Больные, которым выполнялась повторная алло-ТГСК в связи с первичным неприживлением или рецидивом, были цензурированы датой повторной алло-ТГСК. Приживление трансплантата расценивалось как достижение количества лейкоцитов крови > 1 × 109/л, нейтрофилов > 0,5 × 109/л без потребности во введении колониестимулирующего фактора в течение 3 дней, тромбоцитов > 20 × 109/л в течение 3 дней. Первичное неприживление определяли при отсутствии полного донорского химеризма на сроке Д+40.

Стадирование оРТПХ и хронической РТПХ (хрРТПХ) выполняли с помощью критериев H. Gluksberg [28] и NIH [29]. Диагноз веноокклюзионной болезни (ВОБ) печени устанавливали на основании критериев J. B. MacDonald и соавт. [30]. Диагноз инвазивного микоза устанавливали на основании рекомендаций EORTC/MSG [31].

Для сравнительного анализа групп с применением ПТЦф и без него были выбраны характеристики, которые могли бы повлиять на исход, такие как возраст, пол, наличие БК в анамнезе, степень HLA-совместимости, количество СD34+ клеток в трансплантате, как сообщалось в предыдущем исследовании [32].

Статистический анализ. Построение графиков выживаемости выполняли с помощью метода Каплана — Мейера. Статистическую значимость различий кривых Каплана — Мейера оценивали с помощью логрангового теста с порогом значимости р < 0,05. Многофакторный анализ выполняли с помощью регрессии Кокса. Для предварительного отбора факторов была проведена серия однофакторных анализов, в каждом из которых проверялась взаимозависимость исследуемого события с каждым из факторов. В многофакторный анализ включали переменные с уровнем значимости менее 0,2. Оценку влияния категориальных факторов на кумулятивную частоту рецидива выполняли с помощью теста Грея, конкурирующим риском была смерть, не связанная с рецидивом. Многофакторный анализ выполняли с помощью регрессионной модели Файна и Грея. Для оценки кумулятивной частоты оРТПХ и хрРТПХ применяли тест Грея, конкурирующими рисками были ЛНР, рецидив. Статистический анализ выполняли с помощью программы SPSS, IBM Statistics и программного обеспечения R 1.41.

В исследуемой группе 84 % (n = 92) больных относились к ХФ ≥ 1, ФА или непосредственно фазе БК. Из них у 63 % (n = 58) больных отмечался БК в анамнезе, у 25 % (n = 23) — два и более БК. Эффект от терапии ИТК до алло-ТГСК различался: ГО наблюдался в 61 % (n = 67) случаев, ЦО — в 55 % (n = 37), полный МО — только у 25 % (n = 17) больных; 47 % (n = 52) больных имели 2 линии терапии ИТК в анамнезе, 27 % (n = 29) — 3 или 4 линии в анамнезе. Первичное неприживление трансплантата отмечено у 10 % (n = 11) больных. Умерли 4 больных, из них 3 — в связи с инфекцией, 1 — в связи с прогрессией заболевания. У 7 больных была выполнена повторная алло-ТГСК. У 3 больных достигнуто приживление после повторной алло-ТГСК, 4 больных умерли в результате неприживления и инфекционных осложнений. Медиана времени до приживления по лейкоцитам составила 22 дня (от 8 до 395 дней), по нейтрофилам — 22 дня (от 8 до 398 дней), по тромбоцитам — 19 дней (от 6 до 742 дней). Медиана наблюдения составила 33 месяца (1–289 месяцев).

Осложнения и летальность. Частота ВОБ составила 0,9 %, сепсиса — 8 %, инвазивного микоза — 8 %, вирусных инфекций — 25 %, из них реактивация цитомегаловируса (ЦМВ) была отмечена у 18 %, вируса простого герпеса (ВПГ) 6-го типа — у 2 %, ВПГ 1-го и 2-го типа — у 3 %, вируса полиомы BK — у 2 %.

Частота оРТПХ II–IV степени составила 23 % (95 % доверительный интервал (ДИ) 15–31 %), хрРТПХ средней и тяжелой степени — 15 % (95 % ДИ 9–22 %).

После алло-ТГСК умерли 44 больных, из них 27 % (n = 12) — в связи с РТПХ, 23 % (n = 10) — в связи с инфекцией, 43 % (n = 19) — из-за рецидива или прогрессии заболевания, 5 % (n = 2) — вследствие острого инфаркта миокарда, 2 % (n = 1) — вследствие ВОБ.

Однолетняя ЛНР составила 21 % (95 % ДИ 15–31 %) (рис. 1). Применение ПТЦф в качестве профилактики РТПХ по сравнению с другими режимами значительно уменьшало риск однолетней ЛНР: 11 % (95 % ДИ 5–20 %) против 38 % (95 % ДИ 23–53 %) (р = 0,001) (рис. 1, табл. 2).

Таблица 2. Результаты однофакторного анализа для ЛНР и ЧРTable 2. Univariate analysis of NRM and RR

ПоказательParameterЧР, %RR, %рЛНР, %NRM, %рВозраст, годыAge, years< 45260,037140,26≥ 455024ПТЦфPTCyДаYes380,7110,001НетNo3438БК в анамнезеBC in historyДаYes440,11230,7НетNo2720Фаза на момент алло-ТГСКCML phase at allo-HSCTБК/ФАBC/AP480,028220,8ХФCP3021Пол донораDonor genderМужскойMale320,5210,7ЖенскийFemale3923Группа риска по Gratwohl [12]Risk group as per Gratwohl [12]1150,0800,222193134122HLA-совместимостьHLA compatibilityСовместимаяMatched350,9210,7Частично совместимая ≥ 1Half-matched ≥ 13823Источник трансплантатаTransplant sourceПСККPBSCs320,28200,7Костный мозгBone marrow4123Время до алло-ТГСКPeriod between diagnosis and allo-HSCT< 2 лет< 2 years400,07270,26≥ 2 лет≥ 2 years2319ДХАACAsДаYes440,4240,8НетNo3421ECOGECOG score0–10–1 points330,16200,5≥ 2≥ 2 points4425Тип донораDonor typeРодственныйRelated420,11150,3НеродственныйUnrelated3225Донор возраст, годыDonor age, years≤ 31310,36140,16> 314026CD34+ клетки, × 106/кгCD34+ cells, × 106/kg≤ 4460,024180,5> 42525

Ввиду высокой вероятности рецидива у 49 % (n = 29) больных ИТК назначались с целью профилактики рецидива, в 40 % (n = 24) — в связи с отсутствием ответа после алло-ТГСК, в 10 % (n = 6) — в связи с рецидивом заболевания. Медиана времени начала терапии ИТК составила 60 дней после алло-ТГСК (от 30 до 835 дней). В результате терапии ИТК 78 % (n = 46) больных стали BCR-ABL-негативны, 6 % (n = 4) достигли большого МО (БМО), 2 % (n = 1) достигли ПЦО, у 2 % (n = 1) сохранялась ХФ, но у 10 % (n = 6) больных наблюдалась прогрессия заболевания, у 2 % (n = 1) больных невозможно было оценить ответ. Медиана времени до достижения максимального ответа на фоне приема ИТК составила 1,9 месяца (0,1–13,6 мес).

ИДЛ получили 37 больных, показанием к проведению ИДЛ были BCR-ABL-позитивный статус — у 24 % (n = 9), гематологический рецидив — у 43 % (n = 16), цитогенетический рецидив — у 5 % (n = 2), гипофункция — у 8 % (n = 3), неприживление — у 16 % (n = 6), превентивно ИДЛ получили 3 % (n = 1). ИДЛ вместе с ИТК получили 23 больных. Медиана первой дозы СD3+ составила 4 × 105/кг массы тела реципиента (1 × 105 — 1,25 ×107), медиана суммарной дозы составила 1 × 106/кг массы тела реципиента (5 × 104 — 2 × 108). BCR-ABL-негативного статуса достигли 54 % (n = 20) больных, у 46 % (n = 17) больных отмечена прогрессия заболевания.

Трехлетняя частота рецидива (ЧР) в общей группе составила 36 % (95 % ДИ 26–46 %). В однофакторном анализе ЧР при трансплантации в фазе БК или ФА составила 48 % против 30 % в ХФ (р = 0,028) (рис. 2). Различия в ЧР наблюдались при сравнении количества CD34+ клеток в трансплантате менее 3 × 106/кг у 46 % и более — у 25 % (р = 0,024), возраста реципиента < 45 лет — 26 %, ≥ 45 лет — 50 % (р = 0,037) соответственно (табл. 2). В многофакторном анализе установлена связь фазы заболевания и количества CD34+ клеток с вероятностью развития рецидива (табл. 3).

Таблица 3. Многофакторный анализTable 3. Multivariate analysis

ФакторFactorОР (95 % ДИ)RR (95 % CI)р5-летняя ОВ5-year OSПТЦфPTCy0,3126 (0,1670–0,5851)0,0002Фаза заболевания на момент алло-ТГСК: БК/ФА против ХФDisease phase at allo-HSCT: BC/AP vs. CP1,4630 (0,7925–2,7000)0,223БК в анамнезеBC in history1,9990 (1,0700–3,7350)0,029ECOG ≥ 2ECOG ≥ 21,3730 (0,7235–2,6070)0,332Количество СD34+ > 4 × 106/кгСD34+ cell count > 4 × 106/kg0,6357 (0,3275–1,2340)0,180Женский пол донораFemale donor1,4620 (0,7595–2,8150)0,2555-летняя БРВ5-year RFSФаза заболевания на момент алло-ТГСК:БК/ФА против ХФDisease phase at allo-HSCT: BC/AP vs. CP1,3550 (0,7680–2,3900)0,294Группа риска по Gratwohl А. [12]Risk group as per Gratwohl А. [12]1,9350 (1,0260–3,6530)0,041Источник трансплантата костный мозгBone marrow as transplant source1,3360 (0,7446–2,3960)0,331ПТЦфPTCy0,3440 (0,1937–0,6108)0,0002ECOG ≥ 2ECOG ≥ 21,2890 (0,6936–2,3970)0,421Количество СD34+ > 4 × 106/кгСD34+ cell count > 4 × 106/kg0,6086 (0,3411–0860)0,0933-летняя частота рецидива3-year relapse rateАлло-ТГСК в фазе БК/ФАAllo-HSCT performed in BC/AP2,4800 (1,2180–5,050)0,012Количество СD34+ > 4 × 106/кгСD34+ cell count > 4 × 106/kg0,4574 (0,2207–0,948)0,035Возраст ≥ 45 летAge ≥ 45 years1,5580 (0,7209–3,368 )0,260БК в анамнезеBC in history1,8140 (0,8293–3,967)0,140Время до алло-ТГСК ≥ 2 летPeriod between diagnosis and allo-HSCT ≥ 2 years1,5030 (0,5667–3,986)0,410ECOG ≥ 2ECOG ≥ 2 1,6500 (0,8051–3,381)0,170Группа риска по Gratwohl А. [12]Risk group as per Gratwohl А. [12]1,2430 (0,5236–2,949)0,6201-летняя ЛНР1-year NRMПТЦфPTCy0,2633 (0,1053–0,6588)0,004Возраст донора > 31 годаDonor age > 31 years0,5068 (0,2108–1,2180)0,130

В настоящем исследовании проанализированы результаты алло-ТГСК с применением РИК у больных ХМЛ. ОВ и БРВ составили 52 и 40 % соответственно, при этом частота токсических осложнений была относительно низкой. По данным предыдущих исследований, результаты алло-ТГСК у больных с ХФ > 1, ФА и БК были неудовлетворительными: 3-летняя ОВ больных с ХФ > 1, ФА и БК составляла от 40 до 10 % после алло-ТГСК, при этом ЛНР достигала 33 % [17][33]. Одним из способов уменьшить токсичность алло-ТГСК является применение РИК.

В работе S. Chhabra и соавт. [15] 5-летняя ОВ составила 53 %, как и в настоящем исследовании, и не отличалась в случае применения МАК или РИК. В исследовании S. Chhabra и соавт. [15] около половины больных относились к ХФ1, в то время как в настоящей работе она составила всего лишь 16 %. При этом ЛНР в группе МАК была выше, чем в группе РИК (36 и 29 % соответственно), хотя различия были статистически незначимы. По данным настоящего исследования, однолетняя ЛНР [34] была невысокой и составила 21 %. На примере исследований больных острыми лейкозами известно, что применение МАК может быть ассоциировано с более высокой ЛНР. Согласно данным EBMT [12], ХФ > 1, ФА и БК стадии заболевания являются также факторами, увеличивающими риск ЛНР за счет увеличения частоты ВОБ и других осложнений [20]. В связи с тем что большинство больных в настоящем исследовании находилось в ХФ > 1, ФА и БК стадиях заболевания, применение МАК у данной группы больных представляется опасным из-за высокого риска токсичности.

Наличие БК или ФА на момент алло-ТГСК является одним из факторов, ухудшающих 5-летнюю БРВ. В исследовании A. Radujkovic и соавт. [17] 3-летняя ОВ больных с БК в анамнезе или активной фазой БК на момент алло-ТГСК составила 38 %, частота рецидивов — 50 %, при этом достижение ремиссии на момент алло-ТГСК улучшало ОВ и БРВ. В данной работе не представлены данные о применении ИТК в посттрансплантационном периоде. По нашим данным, наличие не только БК, но и ФА на момент алло-ТГСК увеличивает риск рецидива заболевания.

Другим фактором, улучшающим результаты ОВ за счет уменьшения ЛНР, является модификация режима профилактики РТПХ — применение ПТЦф. В когорте больных, включенных в настоящее исследование, ПТЦф стал применяться начиная с 2013 г., и увеличение ОВ и БРВ объясняется улучшением режима профилактики РТПХ и сопроводительной терапии, что привело к уменьшению ЛНР. В настоящее время все больше исследований подтверждают преимущество применения ПТЦф перед АТГ в отношении ОВ, БРВ и ЛНР [32][35]. По данным проспективного рандомизированного исследования, сравнивающего ПТЦф и кроличий антитимоцитарный глобулин у больных ХМЛ и миелодиспластическим синдромом, в группе ПТЦф наблюдалась более высокая 4-летняя ОВ и БРВ — 82 % против 30 %, 61 % против 26 % соответственно. При применении ПТЦф отмечалась более низкая ЛНР — 6 % против 38 %, преимущественно за счет меньшей частоты отдаленных инфекционных осложнений. В исследование было включено 33 больных [36]. Более крупные исследования о применении ПТЦф у больных хроническими миелопролиферативными заболеваниями в настоящее время отсутствуют.

Одним из недостатков применения РИК является высокая частота рецидивов, как было показано у больных острыми лейкозами [34]. В исследовании S. Chhabra и соавт. [15] отмечено, что частота ранних рецидивов в первые 5 месяцев выше в случае РИК (OP 1,85; р = 0,001), чем в случае применения МАК. Однако при подсчете риска позднего рецидива (более 5 месяцев) таких различий получено не было. В другом исследовании А. Luebking и соавт. [16] применение РИК также увеличивало частоту рецидивов (OP 3,25; p = 0,014).

Одним из методов предотвращения рецидива может быть применение ИТК. В настоящее время информация по применению ИТК после алло-ТГСК при ХМЛ представлена в небольшом объеме. В исследование Z. DeFilipp и соавт. [37] было включено 89 больных. Авторы работы не обнаружили статистически значимых различий в ОВ (61 % против 57 %) и БРВ (42 % против 44 %) при проведении профилактики рецидива с помощью ИТК. В исследовании проводился landmark-анализ с целью исключения больных с ранними рецидивами и смертью в результате причин, связанных с алло-ТГСК. В данной работе не приводятся данные о дозе ИТК и длительности терапии. В проведенном нами исследовании с целью профилактики рецидива 54 % больных в посттрансплантационном периоде получали ИТК с Д+60 после алло-ТГСК. Это исследование также носило ретроспективный характер, что требует осторожной интерпретации данных. Проведение проспективного исследования позволит ответить на вопрос, улучшает ли применение ИТК результаты алло-ТГСК.

Другим способом лечения рецидива при ХМЛ является ИДЛ. В настоящем исследовании 34 % больных получили ИДЛ, как правило, для лечения рецидивов заболевания или сохраняющегося BCR-ABL-позитивного статуса. Терапия с использованием ИДЛ оказалась эффективной при лечении посттрансплантационных рецидивов, согласно данным H.J. Kolb и соавт. [10, 38]. Частота ответов на ИДЛ достигала 80 % [39], в нашем исследовании 54 % больных достигли BCR-ABL-негативного статуса. Однако применение ИДЛ ограничено в связи с развитием оРТПХ 2–4-й степени у 15 % больных и хрРТПХ — у 22 % больных [39], в некоторых случаях в связи с отсутствием доступных донорских лимфоцитов, а также наличием в анамнезе хрРТПХ. Результат терапии ИДЛ зависит от различных факторов. В исследовании G. Basak и соавт. [40] у больных ХМЛ применение ПСКК в качестве источника трансплантата ухудшало ОВ после введения ИДЛ. Авторы обращают внимание на то, что в группе с ПСКК доля больных с ХФ > 1, ФА и БК ХМЛ была выше, и предполагают, что худший ответ на терапию ИДЛ связан с истощением иммунного ответа и плохой чувствительностью опухолевых клеток к иммунотерапии у данной категории больных. Другим негативным фактором, влияющим на результат ИДЛ, является ранний рецидив ХМЛ [3][39][40].

Ответ на терапию ИДЛ также может зависеть от типа рецидива — молекулярный, цитогенетический, гематологический. В настоящем исследовании ИДЛ проводили для лечения рецидива у 49 % больных. Как правило, это были больные с гематологическими рецидивами в 43 % случаев. В исследовании А. Radujkovic и соавт. [17] более высокая эффективность наблюдалась при лечении молекулярных и цитогенетических рецидивов в отличие от гематологических (36 %). Пятилетняя выживаемость без РТПХ и прогрессии заболевания у больных с цитогенетическим и гематологическим рецидивами составила 40 и 20 % соответственно.

Таким образом, алло-ТГСК является единственным методом, позволяющим добиться длительной ремиссии и излечения у ряда больных ХМЛ. Применение РИК сопровождается приемлемыми показателями выживаемости и токсичности. Рецидивы заболевания остаются главной проблемой при выполнении алло-ТГСК вне хронической стадии заболевания. Использование ИТК и ИДЛ в посттрансплантационном периоде позволяет добиться результата у многих больных и является перспективным направлением, которое требует дальнейшего изучения. Успех алло-ТГСК во многом зависит от статуса заболевания: наличие БК или ФА на момент трансплантации существенно ухудшает результаты алло-ТГСК. В связи с этим больным ХМЛ, у которых оказалась неэффективной терапия 2-й и 3-й линий, требуется более раннее решение вопроса о проведении алло-ТГСК до развития бластного криза.