Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) — распространенное эндокринное заболевание, характеризующееся избыточной секрецией паратгормона (ПТГ) вследствие первичной патологии околощитовидных желез (ОЩЖ) и приводящее к поражению костной, мочевыводящей, сердечно-сосудистой систем, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и других органов. Распространенность ПГПТ составляет, по разным данным, от 0,5 до 34 случаев на 1000 населения, заболеваемость — 0,4–18,8 случая на 10 тыс. населения в год. Несмотря на совершенствование лабораторных и инструментальных методов исследования, своевременная диагностика ПГПТ и ассоциированных с ним осложнений все еще остается актуальной проблемой [1][2][3][4][5].

Наиболее яркими клиническими проявлениями ПГПТ являются симптомы поражения костной системы и почек. Иные проявления ПГПТ, такие как кардиоваскулярные и психоневрологические нарушения, миалгии и миастении, артропатии, изменения параметров крови, могут рассматриваться как сопутствующие заболевания, нехарактерные для этой нозологической формы [5].

Впервые сочетание анемии и ПГПТ было описано в 1930-х годах D. Hunter [6] и J. C. Aub и соавт. [7]. По их данным, а также по результатам более поздних работ, анемия при ПГПТ встречается с частотой от 5 до 38 %. Чаще наблюдались нормоцитарный и нормохромный варианты анемии, протекающие с ретикулоцитопенией [8][9][10][11], при этом считали, что лимфоидный и тромбоцитарный ростки кроветворения не подвержены каким-либо изменениям [11][12]. Тем не менее некоторые публикации свидетельствуют о том, что ПГПТ может вызывать и тромбоцитопению [13][14].

В основном сочетание повышенного уровня ПТГ и анемии рассматривается в контексте вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ) на фоне хронической болезни почек [15][16][17][18]. Исследования, посвященные влиянию ПГПТ на эритропоэз, крайне немногочисленны и будут рассмотрены далее.

Ухудшение почечной функции и эрозивное поражение слизистой верхних отделов ЖКТ при манифестном течении ПГПТ могут выступать в качестве этиопатогенетических факторов развития анемии. В клинических случаях, описанных J. M. Falko и соавт. [12] и B. Kumbasar и соавт. [19], у больных с тяжелыми висцеральными проявлениями ПГПТ после нормализации концентрации ПТГ в крови и купирования осложнений основного заболевания достигалось постепенное уменьшение проявлений анемии. При этом в работе J. M. Falko и соавт. [12] анемия определялась лишь у 5 из 100 больных, и только у 2 из них она не была обусловлена другими причинами, такими как алиментарный дефицит железа или фолатов.

С другой стороны, имеются данные о выявлении анемии у больных ПГПТ с сохраненной фильтрационной функцией почек и отсутствием признаков кровопотери [20]. Важным механизмом развития анемии при ПГПТ является фиброз в костном мозге вследствие фиброзно-кистозного остеита, что опосредуется эффектами цитокинов (интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли-α), секретируемых остеокластами и резорбированной костной тканью [21][22], и повышенной пролиферацией в костном мозге адипоцитов, а миелофиброз и нарастающая жировая дегенерация существенно сужают плацдарм для продукции клеток эритроидного ростка [23].

В исследовании S. K. Bhadada и соавт. [24] в 15 (53,3 %) из 28 случаев манифестного течения ПГПТ была обнаружена анемия. При этом у 75 % больных, которым была выполнена трепанобиопсия костного мозга, был диагностирован миелофиброз. После успешного хирургического лечения, приведшего к нормализации показателей кальция и ПТГ в сыворотке крови, было достигнуто не только повышение концентрации гемоглобина крови, но и уменьшение выраженности миелофиброза. Повышение концентрации гемоглобина крови определялось только у больных с морфологически верифицированным миелофиброзом. Авторы не выявили взаимосвязи между выраженностью миело­фиброза и длительностью течения ПГПТ, повышением сывороточных концентраций кальция и ПТГ.

В ретроспективном исследовании M. Boxer и соавт. [11] у 17 (5,1 %) из 332 больных ПГПТ была диагностирована анемия без сопутствующих нейтропении и/или тромбоцитопении. У 5 из 17 вышеупомянутых больных была выполнена трепанобиопсия костного мозга, по результатам которой у 4 больных был диагностирован миелофиброз различной степени выраженности, а у одного — его начальные проявления. При этом ни у одного из больных не наблюдалось признаков миелофтиза, оцениваемого авторами по мазкам периферической крови, и/или гепатоспленомегалии, характерных для префибротической фазы первичного миелофиброза. Примечательно то, что в группе больных с анемией определялись значимо более высокие сывороточные концентрации ПТГ, щелочной фосфатазы и ионизированного кальция. Ионы кальция являются важным регулятором эритропоэза. Индуцированное ПТГ увеличение поступления ионов Ca2+ внутрь клеток является одним из клеточных механизмов влияния ПТГ на эритропоэз при гиперпаратиреозе, поскольку это приводит к увеличению, превышающему физиологические значения, концентрации Ca2+ в эритроидных предшественниках, что в свою очередь негативно влияет на пролиферацию клеток [25]. ПТГ увеличивает выше физиологических концентраций приток Ca2+ в эритроциты, что делает клетки осмотически менее устойчивыми и, как следствие, активирует гемолиз и сокращает срок жизни эритроцитов [26].

В качестве другого патогенетического фактора развития анемии при ПГПТ рассматривается непрямое взаимодействие ПТГ и эритропоэтина (ЭПО). ЭПО секретируется клетками почек и пресинусоидальными клетками печени и регулирует количество эритроцитов, производимых органами гемопоэза. Сама по себе продукция ЭПО регулируется тканевой концентрацией кислорода вокруг ЭПО-продуцирующих клеток [26]. Для выживания и роста клеток-предшественников эритроидного ряда необходима экспрессия ими рецепторов к ЭПО (рЭПО). Такую зависимость от наличия в среде ЭПО клетки-предшественники приобретают, вероятно, непосредственно перед стадией унипотентной гемопоэтической клетки, полностью коммиттированной в эритроидную линию или в колониеобразующие единицы эритропоэза (КОЕ-Э). На этом этапе ЭПО блокирует апоптоз и, таким образом, контролирует продукцию красных клеток крови за счет числа выживших клеток-предшественников. На молекулярном уровне эффект ЭПО реализуется за счет стимуляции синтеза РНК, индукции синтеза белков и активации транспорта глюкозы в клетки эритроидного ряда [26][27]. Одним из первых экспериментальных исследований, посвященных влиянию ПТГ на эритропоэз при ВГПТ на фоне хронической почечной недостаточности (ХПН), была работа D. Meytes и соавт. [25]. Авторы оценили эффекты как интактных молекул ПТГ, так и различных фрагментов молекулы ПТГ на эритроидные клетки-предшественники человека, находящиеся на стадии бурст-образующих единиц эритроцитов (БОЕ-Э), и на КОЕ-Э на модели костного мозга мышей. Они показали, что интактный ПТГ в концентрациях 7,5–30 Ед/мл не только подавлял пролиферацию БОЕ-Э, но и уменьшал количество выживших колониеобразующих единиц в культуре, что свидетельствовало о том, что интактный ПТГ в повышенных по сравнению с физиологическими концентрациях ингибирует созревание эритроцитов. Фрагменты ПТГ 1–34 и 53–84 такими эффектами не обладали. Добавление в культуру более высоких (> 2,5 раза) концентраций ЭПО позволяло восстановить нормальный эритропоэз. При этом интактный ПТГ не оказывал никакого эффекта на эритропоэз на стадии КОЕ-Э. Авторы [25] отмечают, что механизмы развития анемии при ПГПТ и ВГПТ существенно разнятся, поскольку в случае ВГПТ при повышенных концентрациях ПТГ в крови при ХПН наблюдается абсолютный или относительный дефицит эндогенного ЭПО, что нехарактерно для ПГПТ.

В исследовании J. Caro и соавт. [28] у больных с ХПН, не требующей лечения гемодиализом, и нормальным гематокритом обнаружили, что высокая концентрация ЭПО в сыворотке крови ассоциирована с повышением содержания ПТГ в крови. Это позволяет предположить, что ингибирующее действие ПТГ на эритропоэз преодолевается в том числе за счет более высокого содержания ЭПО в крови. D. S. Rao и соавт. [29] так же показали, что больные с нарушенной функцией почек и с трехкратным увеличением содержания ПТГ в крови нуждаются в трехкратно более высокой дозе ЭПО для адекватной коррекции анемии. Хотя при заболеваниях почек развитие нефрогенной анемии вызвано не самим гиперпаратиреозом, а уменьшением количества функционирующих нефронов, повышением порога чувствительности кислородного сенсора, снижением экскреторной функции почек и, в части случаев, повышением почечной экскреции ЭПО.

Избыточное количество ПТГ приводит к уменьшению экспрессии рЭПО на эритроидных клетках-предшественниках, делая их нечувствительными к влиянию ЭПО. Развитие анемии при ПГПТ лишь у относительно небольшого числа больных обусловлено компенсаторным повышением выработки ЭПО. При уменьшении синтеза ЭПО (например, при хронической болезни почек) его эффект как митогена и ингибитора апоптоза не реализуется, и повышение сывороточной концентрации ПТГ дополнительно усугубляет нарушения эритропоэза, создавая замкнутый порочный круг [26].

Имеются данные о вовлечении ПТГ в регуляцию экспансии кроветворных клеток. Повышение концентрации ПТГ или активация рецепторов к ПТГ (PTH1R) на остеобластах активирует экспансию гемопоэтических стволовых клеток [30][31]. При этом у трансгенных мышей с конституционально активным PTH1R наблюдается уменьшение количества стволовых кроветворных клеток в костном мозге и увеличение их количества в селезенке [32].

Влияние ПТГ на эритропоэз неоднозначно. В исследовании J. Foldes и соавт. [33] после донации крови у доноров выявлялось значимое повышение концентрации ПТГ, сопровождавшееся повышением количества ретикулоцитов. Схожая картина наблюдалась и у крыс, перенесших кровотечение: восстановление количества эритроцитов происходило на фоне повышения концентрации ПТГ и Ca2+ в сыворотке крови. У животных, которым околощитовидные железы были предварительно удалены, восстановление пула красных клеток крови происходило медленнее [34]. Влияние избыточной секреции ПТГ на эритропоэз реализуется за счет нескольких механизмов: ингибирования эритроидных клеток-предшественниц и прямого подавляющего эффекта на синтез ЭПО, а также непосредственного усиления гемолиза [26]. Гемолиз индуцируется избыточным поступлением Ca2+ в клетку, в то время как подавление клеток-предшественников, вероятнее всего, не зависит от концентрации кальция, так как коррелирует с уровнем ЭПО [25].

Вклад в развитие анемии за счет повышенной кровопотери вносит и тромбоцитопатия, так как повышение концентрации ПТГ индуцирует уменьшение агрегации тромбоцитов [23][35]. Кроме того, значительное снижение аппетита, низкое содержание витамина D [36] и связанный с ПГПТ хронический панкреатит, приводящий к нарушению усвоения питательных веществ, также способствуют развитию анемии.

Имеется также антагонизм витамина D и синтезируемого гепатоцитами ключевого гормона, регулирующего метаболизм железа, — гепсидина [36][37][38]. При уменьшении в сыворотке крови содержания гормонально активной формы витамина D кальцитриола (1,25(OH)2D3) возможно повышение содержания гепсидина [39]. Гепсидин ухудшает доступность железа для клеток организма и, соответственно, синтез гемоглобина [40]. Несмотря на то, что ПТГ стимулирует образование кальцитриола, при дефиците витамина D может развиться дефицит и кальцитриола, что посредством гепсидина отрицательно влияет на кроветворение. Таким образом, механизм развития анемии при ПГПТ носит многофакторный характер.

Целью данной работы является представление клинического наблюдения больной ПГПТ со сложным многокомпонентным генезом анемии.

Больная Б., 30 лет, проживающая в одном из регионов Северного Кавказа, поступила в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России в сентябре 2019 г. с жалобами на отсутствие сгибания в правой нижней конечности; наличие «шишек» на левой голени и в области нижних ребер справа; боли в поясничном отделе позвоночника; головокружения; уменьшение массы тела на 10 кг за 1,5 года.

За 6 месяцев до госпитализации в результате падения с высоты собственного роста перенесла оскольчатый перелом обеих бедренных костей в средней трети со смещением отломков. Был проведен накостный остеосинтез левой бедренной кости, внеочаговый остеосинтез правой бедренной кости с помощью аппарата Илизарова. Менее чем через 2 недели после операции выявлены несостоятельность внешней фиксации, инфицирование спицевых ран и пролежни, выполнен демонтаж аппарата Илизарова. Впоследствии проведена закрытая репозиция и блокируемый интрамедуллярный остеосинтез. После остеосинтеза больную в течение нескольких месяцев беспокоила сильная тошнота, несколько раз возникала рвота желчью, преимущественно в утренние часы.

При дальнейшем обследовании по месту жительства при мультиспиральной компьютерной томографии были выявлены обширные очаги остеолиза за счет мягкотканного компонента плотностью до 29–30 HU, преимущественно в костях таза (слева — с поражением переднего края вертлужной впадины), а также несколько меньших по размеру очагов в ребрах. По данным биопсии костной ткани было подтверждено наличие фиброзного остеита, на фоне незрелых костных балок и очаговой пролиферации эндоста определялись разрастание фиброретикулярной ткани и очаги некроза.

Впервые концентрация ПТГ крови была исследована летом 2019 г. и составила 135,3 пмоль/л (1,7–6,4). Одновременно у больной были выявлены гиперкальциемия (сывороточная концентрация общего кальция — 3,9 ммоль/л, ионизированного кальция — 2,05 ммоль/л) и дефицит 25(ОН) витамина D (концентрация в сыворотке — меньше 8 нг/мл). Был назначен колекальциферол в дозе 15 000 МЕ/сут, что привело к нарастанию гиперкальциемии (сывороточная концентрация ионизированного кальция увеличилась до 2,26 ммоль/л), в связи с чем через 2 недели препарат был отменен. Был заподозрен первичный гиперпаратиреоз. При ультра­звуковом исследовании (УЗИ) визуализированы три увеличенных околощитовидных железы.

Учитывая молодой возраст больной и множественное поражение ОЩЖ, проведено обследование с целью исключения синдромов множественных эндокринных неоплазий, исследована кровь больной на содержание гормонов: пролактин — 13 нг/мл (норма — 3,4–17,7 нг/мл), кортизол — 670 нг/мл (норма — 260–720 нг/мл), адренокортикотропный гормон — 201 пг/мл (норма — 10–30 пг/мл), тиреотропный гормон — 3 мМЕ/л (норма — 0,17–4,05 мМЕ/л), Т4 свободный — 16,9 пМ/л (норма — 11,5–23 пМ/л), инсулиноподобный фактор роста 1-го типа — 9,37 нмоль/л (норма — 10,5–29,2 нмоль/л), лютеинизирующий гормон — 7,17 МЕ/л (норма — 12–58 МЕ/л), фолликулостимулирующий гормон — 5,53 мМЕ/л (норма — 18–153 мМЕ/л), тестостерон — 0,45 нг/мл (норма — 0,07–0,65 нг/мл), кальцитонин — 0,62 нмоль/л (норма — 0–3,36 нмоль/л). По данным магнитно-резонансной томографии головного мозга без контрастирования и УЗИ брюшной полости патологии выявлено не было. Больная была госпитализирована в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России.

При поступлении в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России состояние больной было средней тяжести, отмечались легкая заторможенность, выраженная слабость, в пространстве и времени была ориентирована. Обращали на себя внимание бледность кожных покровов и слизистых оболочек, астеническое телосложение (масса тела — 40 кг, рост — 157 см, индекс массы тела — 16,2 кг/м2), выраженное ограничение подвижности в нижних конечностях вплоть до полного ее отсутствия в правом коленном суставе, передвижение только при помощи кресла-каталки. В проекции левой большеберцовой кости и нижних ребер слева пальпировались два безболезненных объемных образования костной плотности размерами до 9 и 3 см соответственно. В остальном по органам и системам — без особенностей.

При сборе анамнеза установлено, что менструальный цикл у больной был регулярным, за последние 5 лет наступило 3 беременности, 3 родов, дети здоровы. Однако в течение последних 6 месяцев больная отметила появление нарушения по типу опсоолигоменореи. При расспросе данных за отягощенную наследственность не получено.

По результатам лабораторного обследования установлена выраженная гиперкальциемия (скорректированная по альбумину сывороточная концентрация кальция составила 3,94 ммоль/л) в сочетании со значительно повышенной до 1423 пг/мл (норма — 15–65 пг/мл) сывороточной концентрацией ПТГ. Суточная кальциурия составила 7,9 ммоль/сут. Учитывая риск гиперкальциемического криза, была выполнена инъекция деносумаба 60 мг п/к, назначен цинакальцет с титрацией дозы до 60 мг/сут, начата инфузионная регидратационная терапия. В результате была достигнута положительная динамика в виде уменьшения концентрации кальция сыворотки крови до 2,94 ммоль/л и улучшения общего самочувствия больной. По результатам комплексной топической диагностики (УЗИ, сцинтиграфия с однофотонной эмиссионной компьютерной томографией (ОФЭКТ)) визуализировано объемное образование правой нижней ОЩЖ размерами 3,0 × 1,6 × 1,3 см (рис. 1А, Б).

Из осложнений ПГПТ диагностирован двусторонний микролитиаз (эхопозитивные включения в паренхиме почек диаметром до 11 мм), не сопровождавшийся снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) (124 мл/мин/1,73 м2). По данным сцинтиграфии определялась картина фиброзно-кистозного остеита (рис. 2А). Схожая картина наблюдалась и по данным рентгенографии (рис. 2Б, В). При рентгеновской денситометрии отмечалось снижение минеральной плотности костной ткани (МПК) до уровня тяжелого остео­пороза (максимально до –5,2 SD в дистальной трети лучевой кости по Z-критерию, см. рис. 3).

В клинических рекомендациях по обследованию и ведению больных ПГПТ большое внимание уделяется классическим осложнениям заболевания: поражению почек, костной ткани и ЖКТ. В то же время такие осложнения ПГПТ, как анемия, зачастую остаются без должного внимания [41][42][43]. При этом наличие у больных ПГПТ анемии значимо увеличивает их общую заболеваемость [44][45], что обуславливает важность своевременной диагностики и лечения этого состояния.

Анемия при ПГПТ может развиваться в силу нескольких причин. Основными и, вероятно, наиболее частыми причинами являются такие состояния, как дефицит железа и снижение функции почек. Однако в основе этих изменений также может лежать нарушение минерального обмена: к хронической кровопотере приводят ассоциированные с ПГПТ эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, а к хронической болезни почек — рецидивирующий нефролитиаз. В таком случае развивается микроцитарная и гипохромная анемия.

Играет роль и повышение ПТГ, который ингибирует эритропоэз [28][29] и приводит к нормохромному и нормоцитарному варианту анемии. Таким же образом может проявляться и миелофиброз вследствие фиброзно-кистозного остеита.

Выраженная гиперкальциемия, сопровождающаяся нарушением стабильности мембран эритроцитов, может быть ассоциирована с повышенным гемолизом эритроцитов из-за существенного снижения их осмотической резистентности, однако описания подобных случаев в литературе связаны в основном с вторичным гиперпаратиреозом [23][35].

При поступлении тяжесть больной была обусловлена выраженной гиперкальциемией и обезвоживанием, для лечения которых потребовалось назначение цинакальцета, деносумаба и регидратационной терапии. Методом лечения больной было выбрано хирургическое вмешательство, которое, ввиду выраженной гиперкальциемии и относительно непродолжительного эффекта деносумаба при ПГПТ, требовалось провести в сжатые сроки, однако анемия и сопутствующие метаболические нарушения повышали риск оперативного вмешательства. У данной больной наблюдалась гипохромная микроцитарная анемия, в то время как для ПГПТ более характерна нормохромная и нормоцитарная форма [11]. Таким образом, важную роль в генезе анемии сыграл железодефицит. Были исключены потенциальные источники кровопотери, дефицит витамина В12, алиментарный фактор (больная ежедневно употребляет в пищу «красное мясо»), в пользу роли железодефицита у больной выступал гинекологический анамнез (трое родов), в связи с чем были назначены препараты железа. В рамках дифференциальной диагностики также были исключены снижение фильтрационной функции почек и уменьшение содержания эритропоэтина.

Иммунохимические анализы сыворотки крови и суточной мочи не проводились, но при обследовании гиперпротеинемия и протеинурия не были выявлены, что подтверждало отсутствие у больной множественной миеломы, однако не позволяло исключить наличие «несекретирующей миеломы». В то же время при инициальном обследовании концентрация гемоглобина составляла 77 г/л, а через 3 месяца после хирургического лечения ПГПТ — 137 г/л, количество эритроцитов увеличилось с 3,44 × 1012/л до 4,68 × 1012/л без дополнительной терапии, что позволило исключить анемию при множественной миеломе, которая развивается за счет вытеснения «красного ростка» кроветворения в костном мозге опухолевыми плазмоцитами. О наличии гемолиза свидетельствовал имевшийся у больной ретикулоцитоз (149 × 109/л, норма — 20–105 × 109/л).

Можно предположить, что еще одной причиной развития анемии у данной больной мог быть фиброзно-кистозный остеит и развившийся вследствие него мие­лофиброз. Однако для верификации такого диагноза необходимо было проведение трепанобиопсии костного мозга, от которой больная отказалась.

Таким образом, тяжесть течения ПГПТ (особенно в случае фиброзно-кистозного остеита) должна настораживать в отношении более активного скрининга анемии и ее причин. В похожем случае, описанном S.-C. Huang и соавт. [20], нормохромная нормоцитарная анемия с уменьшением концентрации гемоглобина крови до 74 г/л была выявлена у больной, поступившей в состоянии гиперкальциемического криза. Вероятнее всего, менее ярко выраженные варианты анемии при ПГПТ могут встречаться чаще.

Таким образом, учитывая высокую распространенность ПГПТ, анемии при этом заболевании требуют, с одной стороны, активного выявления, а с другой — продолжения фундаментальных исследований для определения патогенетических механизмов их возникновения.