Множественная миелома (ММ) — злокачественное лимфопролиферативное заболевание, морфологическим субстратом которого являются атипичные плазматические клетки, секретирующие моноклональный иммуноглобулин. Заболеваемость ММ в России в 2017 г. составила 2,8 на 100 тыс. населения, возрастная медиана заболеваемости — 63,7 года [1]. По оценкам Американского онкологического общества, за последнее десятилетие показатели заболеваемости ММ существенно не изменились; по прогнозам в 2020 г. в США будут диагностированы 32 270 новых случаев ММ (17 530 — у мужчин и 14 740 — у женщин). Риск заболеть в течение жизни составляет 1/132 (0,76 %) [2].

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) — миелопролиферативное заболевание, возникающее в результате приобретенной хромосомной транслокации (9;22) (филадельфийская хромосома) в плюрипотентной стволовой клетке. Частота встречаемости в 2017 г. составила 1–2 случая на 100 тыс. взрослого населения [3]. По данным Американского онкологического общества [2], у 1 из 526 человек в течение жизни будет установлен диагноз ХМЛ (0,19 %). Медиана возраста при установке заболевания составляет около 64 лет.

Возникновение одновременно обоих заболеваний у одного человека — крайне редкое событие, так как обе патологии возникают вследствие опухолевой трансформации различных гемопоэтических клеточных линий и не имеют общую клетку-предшественницу [4]. Генез возникновения ММ и ХМЛ у одного человека в настоящее время остается до конца неясным, однако существует несколько гипотез, пытающихся объяснить данный феномен [5–9].

Цель работы — описать клиническое наблюдение больной, у которой через несколько месяцев после начала лечения ММ был выявлен ХМЛ.

Больная Л., 62 лет, впервые госпитализирована в отделение гематологии ЦКБ № 2 им. Н. А. Семашко в июле 2016 г. с жалобами на выраженный болевой синдром в пояснично-крестцовом отделе позвоночника, в ребрах. Перед госпитализацией в амбулаторных условиях ей выполнено иммунохимическое исследование белков сыворотки крови и мочи. В сыворотке крови патологических градиентов не выявлено, однако выявлены гипогаммаглобулинемия (иммуноглобулин G — 67 Ед/л, иммуноглобулин М — 43 Ед/л, иммуноглобулин А — 18 Ед/л), β2-микроглобулин — 2,63 мг/л, криоглобулины не обнаружены. В моче выявлен белок Бенс-Джонса k — 0,9 г/л (2,02 г/сут). Ранее больная наблюдалась по месту жительства в связи с псориазом, осложненным псориатическим артритом; дегенеративным сочетанным аортально-митральным пороком сердца (комбинированный порок аортального клапана с преобладанием стеноза, умеренная недостаточность митрального клапана).

При обследовании в ЦКБ № 2 им. Н. А. Семашко в клиническом анализе крови выявлены анемия до 102 г/л, увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) до 41 мм/час. Концентрации лейкоцитов и тромбоцитов крови находились в пределах референсных значений, формула крови была без изменений. При биохимическом исследовании крови обнаружены гиперкальциемия (кальций — 2,69 ммоль/мкл), признаки почечной недостаточности, при этом не было гиперпротеинемии и гипоальбуминемии. В пунктате костного мозга выявлено 6 % плазматических клеток (рис. 1), при гистологическом исследовании костного мозга межбалочные пространства были широкие, деятельный костный мозг преобладал над жировым и был представлен всеми тремя ростками кроветворения, обнаружены множественные плазмоцитоидные клеточные элементы, в том числе двуядерные, лежавшие изолированно и формировавшие обширные скопления. По результатам рентгенологического обследования выявлены признаки деструктивных изменений в обеих плечевых костях, переломы в третьем и четвертом ребрах слева. Деструктивной патологии костей черепа и таза не выявлено. По данным магнитно-резонансной томографии позвоночника обнаружены компрессионные переломы ThXII и LI позвонков (рис. 2). На основании результатов проведенного обследования был установлен диагноз: «Множественная миелома, протекающая с протеинурией Бенс-Джонса k, распространенным остеодеструктивным процессом — IIА стадия (Durie — Salmon) [1], I стадия (ISS) [1], осложненная компрессионными переломами ThXII и LI позвонков, переломами третьего и четвертого ребер слева».

Рисунок 1. Пунктат костного мозга с увеличенным количеством атипичных плазматических клеток. Окраска гематоксилин-эозином, увеличение ×100Figure 1. Bone marrow punctate with increased population of atypical plasmacytes. Haematoxylin-eosin, ×100

Рисунок 2. Магнитно-резонансная томография пояснично-крестцового отдела позвоночника. Компрессионные переломы 12-го грудного и 1-го поясничного позвонков (указаны стрелками). А — сагиттальная проекция; Б — фронтальная проекцияFigure 2. Magnetic resonance imaging of lumbosacral spine. Compression fractures of 12th thoracic and 1st lumbar vertebrae (arrows). A — sagittal projection; B — frontal projection

Больной проведена лучевая терапия (суммарная очаговая доза — 20 Гр) на область ThXII–LI позвонков и начата терапия по программе VD (бортезомиб 1,3 мг/м2/сут, дексаметазон 40 мг/сут в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни терапии). После 4 курсов лечения белок Бенс-Джонса в моче не определялся, констатирована иммунохимическая ремиссия. В то же время после проводимой терапии появились и постепенно нарастали снижение чувствительности кожи ладоней и подошв, судороги в икроножных мышцах, боли в проекции стоп и кистей, сохранявшиеся в покое и ночное время. Диагностирована периферическая полинейропатия II–III степени по NCI СТС [10]. Больной было начато лечение витаминами группы В, прегабалином и α-липоевой кислотой, а также проведен пятый курс по программе VD. Однако явления полинейропатии сохранялись, в связи с чем было принято решение прервать химиотерапию.

С ноября 2016 г. в течение 12 месяцев проводилась терапия талидомидом в дозе 100 мг/сут. В ноябре 2017 г., т. е. через 17 месяцев после установления диагноза ММ, при обследовании было констатировано, что сохранялась ремиссия ММ (белок Бенс-Джонса в моче не определялся, концентрация свободных легких цепей (СЛЦ) в сыворотке крови была в пределах нормы, соотношение k/λ-СЛЦ не нарушено), но в гемограмме впервые появились лейкоцитоз (50,8 × 109/л), тромбоцитопения (24 × 109/л), концентрация гемоглобина составила 123 г/л, СОЭ — 8 мм/час. В формуле крови отмечен сдвиг влево до бластных форм (бластные клетки — 2 %, миелоциты — 10 %, метамиелоциты — 6 %, палочкоядерные нейтрофилы — 14 %, сегментоядерные нейтрофилы — 44 %, эозинофилы — 1 %, базофилы — 2 %, лимфоциты — 12 %, моноциты — 9 %). В биохимическом анализе крови выявлено повышение концентрации лактатдегидрогеназы сыворотки до 1224 Ед/л; гиперпротеинемия, гиперкальциемия, почечная функция была не нарушена. В миелограмме бластные клетки составили 2,5 %, пунктат был гиперклеточный с расширенным гранулоцитарным ростком. Плазматические клетки в пунктате костного мозга не обнаружены (рис. 3). С целью уточнения диагноза больной была выполнена трепанобиопсия костного мозга. При гистологическом исследовании трепанобиоптата костные балки были утолщены за счет напластования остеоида на эндост, костномозговые полости широкие, в них — резко гиперклеточный относительно возрастной нормы костный мозг, что было обусловлено расширением гранулоцитарного ростка. Гранулоцитарный росток был с дефицитом созревания, признаками нарушения зональности клеток зрелого и промежуточного пулов, представлен элементами промежуточного пула, вне зон эндоста были видны разрозненно расположенные элементы с незрелой/бластной морфологией. Зрелые клетки определялись в уменьшенном количестве, были видны скопления клеток эозинофильной генерации. Больной было выполнено цитогенетическое исследование клеток периферической крови, по результатам которого выявлена транслокация t(9;22)(q34;q11.2). Флуоресцентная гибридизация in situ (Fluorescence in situ hybridization, FISH) показала наличие в 17,68 % клеток химерного гена BCR-ABL (p190) и в 89,73 % — химерного гена BCR-ABL (р210). При ультразвуковом исследовании гепатоспленомегалии и другой патологии органов брюшной полости не обнаружили. На основании результатов исследований у больной был диагностирован Ph-позитивный ХМЛ, хроническая фаза. С января 2018 г. начата терапия иматинибом в редуцированной в связи с тромбоцитопенией дозе 400 мг/сут. При обследовании в апреле 2018 г. уровень BCR-ABL (р210) снизился до 9,62 %, химерный ген BCR-ABL (р190) не определялся. Ph-хромосома при стандартном цитогенетическом исследовании костного мозга не выявлялась. Диагностирован полный цитогенетический ответ. Однако в результате терапии ингибитором тирозинкиназы (ИТК) сохранялась стойкая тромбоцитопения (минимально 24 × 109/л), требовавшая проведения заместительной терапии концентратами тромбоцитов. Остальные показатели крови оставались в пределах нормальных значений. При этом не было признаков прогрессии ММ, сохранялась иммунохимическая ремиссия заболевания.

ММ и ХМЛ редко встречаются у одного больного. Подобная клиническая ситуация представляет интерес с точки зрения терапии и прогноза выживаемости больного [11][12]. К настоящему времени в литературе описано немногим более 30 наблюдений развития обоих заболеваний у одного больного, в 13 из них ММ и ХМЛ диагностированы одномоментно (табл. 1). У 11 из 33 больных, включая настоящее клиническое наблюдение, первично была диагностирована ММ, у 10 больных изначально был диагностирован ХМЛ. Обращает на себя внимание примерно равное количество больных в каждой когорте, что ставит под сомнение теорию возникновения второго заболевания (ХМЛ либо ММ) в результате терапии первого заболевания. В большинстве клинических наблюдений при диагностике ХМЛ выявлен химерный ген BCR-ABL (р210). В приведенном клиническом наблюдении с помощью FISH были выявлены сразу два варианта химерного гена: BCR-ABL (p190) и BCR-ABL (р210), что ранее не было описано. Анализ эффективности вариантов проведенной терапии показал преимущество применения ингибиторов протеасом (бортезомиба) и иммуномодуляторов (талидомида, леналидомида) при лечении ММ и ИТК (иматиниба, нилотиниба, дазатиниба) — при лечении ХМЛ. Выбранная схема лечения, включавшая ингибиторы протеасом и иммуномодуляторы, позволила достичь иммунохимической ремиссии ММ и сохранять ее на протяжении 3 лет, а применение дазатиниба привело к достижению большого молекулярного ответа. Однако в результате проводимой терапии дазатинибом и талидомидом у больной в течение длительного времени сохранялась изолированная тромбоцитопения. Прогрессия ХМЛ и рецидив ММ не отразились на гемограмме: концентрации лейкоцитов, гемоглобина оставались в пределах нормы, тромбоцитопения не нарастала, что, возможно, было обусловлено либо ранней диагностикой рецидива и прогрессии заболеваний, либо закономерным следствием лечения. Однако для подтверждения данной гипотезы необходимо большее количество аналогичных клинических наблюдений.

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов

Table 1. Clinical patient profile

#, refВозраст/полAge/GenderВозникновение заболеванийOnset of diseaseММMMХМЛCMLТерапияTreatmentЛучевая терапияRadiation therapyРезультатResultОчередностьSequenceВремя до второй болезни, мес.Time before onset of second disease, moТип секрецииSecretion typeДеструкция костейBone destructionЛейкоциты крови, ×10⁹/лWBC, ×10⁹/LТип белка химерного гена BCR-ABLProtein type of chimeric BCR-ABL geneММMMХМЛCMLММMMХМЛCML1 [13]58/M58/MОба заболевания диагностированы одновременно /Simultaneous diagnosis–IgG-k ББД-kIgG-k BJP-k+140н/дn/dМРHU→БУ+ тиогуанинHU→BU+ tioguanine+н/дn/dн/дn/d2 [14]72/Ж72/F–IgG-k ББД-kIgG-k BJP-k–161,4р210Int α → виндезин+ PInt α → vindesine + PInt α → HU+P–ПPrБКBC3 [15]81/M81/M–IgA-k+28,7н/дn/dМРНе проводиласьNone–ПPrн/дn/d4 [16]66/M66/M–IgG-k СЛЦ-k в мочеIgG-k FLC-k in urine+171р210МР->PHU→ Int α→ БуHU→ Int α→ BU–ПPrСТSD5 [17]85/Ж85/F–IgG-λн/дn/d8,1р210н/дn/dн/дn/dн/дn/d––6 [6]71/Ж71/F–IgG-k–12,7н/дn/dМР→VD→Сycl→RdIma–ЧРPRПМОCMR7 [11]64/Ж64/F–IgA-k–27,2р210VDIma–CТSDБМОMMR8 [12]60/M60/M–IgG-k+42,7н/дn/dRVD->RD->VDHU→ Daz+СТSDБМОMMR9 [18]77/M77/M–IgA-λ+6,2р210VТерапия не указанаNot detailed+н/дn/dн/дn/d10 [19]51/Ж51/F–IgG (тип СЛЦ не указан)IgG (FLC type not detailed)+н/дn/dн/дn/dVDIma–ЧРPRКГРCHR11 [20]88/M88/M–IgD-k–40н/дn/dRVDIma–ЧРPRн/дn/d12 [21]42/Ж42/F–IgG-k, IgG-λ+37н/дn/dМР→ терапия с VMP → therapy with VInt α→ ImaМР→VD→Сycl→RdЧР->ПPR->PrПЦОCCyR13 [8]64/M64/M–IgA-λ+13,1н/дn/dTDНе проводиласьNone–РЕR–14 [22]77/M77/MПервично диагностирована множественная миеломаMultiple myeloma primarily33ББД в мочеBJP in urine–145н/дn/dНе проводиласьNone6-МП6-MP––СТ→ПSD→Pr15 [23]71/M71/M24IgG-k+40,8н/дn/dMPHU+СТ→ПSD→Pr–16 [24]70/M70/M33IgG-k / ББД-kIgG-k /BJP-k–25,2н/дn/dНе проводиласьNoneн/дn/dн/дn/d––17 [25]47/M47/M33ББД-kBJP-k+23,9н/дn/dНе указанаNot detailedн/дn/dн/дn/d––18 [26]61/M61/M18IgA-k+7,3р210VTD →ауто-ТГСКVTD →auto-HSCTIma–ПРCRПМОCMR19 [27]62/Ж62/F17IgG-k+37,1р210D→VCD→ VCDD → VRD →Rdн/дn/d+ОХЧРVGPRПЦОCCyR20 [7]63/M63/M34IgG-λ+87,7н/дn/dVD →Ауто-ТГСК→RdVD → auto-HSCT →RdIma→ Nilo–ОХЧРVGPRПМОCMR21 [28]68/M68/M55IgGλ+IgGκ+118,1р210VADIma+ОХЧРVGPRБМОMMR22 [9]39/Ж39/F30-CЛЦ-λFLC-λ+40,2н/дn/dVCD→ ауто-ТГСКVCD → auto-HSCTIma→ Nilo+ПРCRКГРCHR23 [29]76/M76/M28IgG-k+35,8р190  –ЧРPRПPr24 [30]65/Ж65/FПервично диагностирован хронический миелолейкозChronic myeloid leukaemia primarily113IgG-k+43н/дn/dМелфаланMelphalanБУBU+ЧРPRЧРPR25 [31]71/M71/M38ББД-λBJP-λ–н/дn/dн/дn/dНе указанаNot detailedInt α→ Ima–н/дn/dн/дn/d26 [32]68/M68/M20IgG-λ–н/дn/dр210MPInt α→ Ima–ПРCRПМОCMR27 [33]76/M76/M14IgA-k–н/дn/dр210MPInt α→ Ima–ПРCRПPr28 [34]57/Ж57/F65IgA-k–52,38р210TD→VAD→ терапия спасения с VTD→ VAD→ salvage therapy with VIma–ПР→ПCR→PrПМОCMR29 [4]72/Ж72/F3IgG-k, ББД-kIgG-k BJP-k–31,3р210Не проводиласьNot carried outIma––БМОMMR30 [5]66/М66/М48СЛЦ-kFLC-k+н/дn/dн/дn/dVD→ ауто-ТГСК→ VRD→VTD-PACE→ BEAM-VRD-Cysp→ BEAM-VTD-CyspVD→ auto-HSCT→ VRD→VTD-PACE→ BEAM-VRD-Cysp->BEAM-VTD-CyspIma+ПРCRПМОCMR31 [28]63/Ж63/F33IgG-k+17,8р210VD→ →RdIma+ОХЧРVGPRПМОCMR32 [35]76/M76/M38IgA-λ–18,8н/дn/dНе проводилиNoneIma––БМОMMR33 [36]61/М61/М96IgA-λ+135,4р210Не проводилиNoneIma––ПМОCMR

Множество гипотез предложено для объяснения возникновения ХМЛ и ММ у одного больного. Одна из них основана на феномене клонального гемопоэза неопределенного потенциала, согласно которому существует плюрипотентная клетка-предшественница с возникшей одной или несколькими хромосомными аберрациями, например с транслокацией t(9;22), способная к полноценной дифференцировке в миелоидные и лимфоидные линии [4][21[]28][29]. В нескольких клинических исследованиях [14][23][37] у больных ХМЛ филадельфийская хромосома определялась во всех клетках, включая мегакариоциты, макрофаги, клетки эритропоэза и иммуноглобулин-синтезирующие В-лимфоциты. Клональные В-лимфоциты при ХМЛ могут сохранять способность к дифференцировке до плазматических клеток [21].

Выявление химерного гена BCR-ABL в одной из линий культуры клеток ММ свидетельствует в пользу существования общей мутированной плюрипотентной клетки-предшественницы [38]. Генетические поломки при развитии ММ происходят в В-клетках герминального центра. С другой стороны, нельзя исключить возникновение мутаций и на ранних этапах дифференцировки клеток. Это предположение позволяет рассматривать развитие ММ в контексте теории двойной мутации Кнудсона [21].

У нескольких больных ММ был диагностирован сложный кариотип с многочисленными аберрациями, затрагивающими также хромосомы 9 и 22 [39][40].

В более позднем наблюдении [16] FISH-исследование клеток костного мозга у больного с одновременным возникновением ХМЛ и ММ выявило полное отсутствие химерного гена BCR-ABL в клональных плазматических клетках. В 100 % клеток с Ph-хромосомой отсутствовали мутации, выявленные позже в плазматических клетках. Применение молекулярно-генетических исследований при диагностике ММ и ХМЛ в дальнейших исследованиях [4][27][28][34][35] подтвердило результаты данного исследования. В настоящее время признано, что ХМЛ происходит из гемопоэтической стволовой клетки, а ММ — из В-клетки пост-герминативного центра, что делает маловероятным, чтобы эти опухоли когда-либо имели общее клональное происхождение [26].

В нескольких клинических наблюдениях ссылаются на возможное существование причинно-следственной связи между приемом препаратов ИТК и развитием ММ и, наоборот, влиянием препаратов, используемых для лечения ММ, на заболеваемость ХМЛ [4][7][12][18][20][27][28][29][32][33]. Иматиниб ингибирует клеточный цикл плазматических клеток in vitrо путем взаимодействия с рецепторной тирозинкиназой III типа (с-KIT). Действие иматиниба препятствовало пролиферации атипичных плазматических клеток, резистентных к терапии дексаметазоном и/или мелфаланом, а также оказывало незначительное положительное влияние на деление плазматических клеток, опосредованно воздействуя на рецепторы Erk1/2, что могло спровоцировать развитие ММ [41]. Однако неизвестно, оказывает ли влияние иматиниб на атипичные плазматические клетки in vivo [34]. А. Dispenzieri и соавт. [42] начали даже клиническое исследование по применению иматиниба для лечения больных рецидивирующей/рефрактерной ММ, однако оно было прекращено, так как у большинства больных отмечена прогрессия ММ в результате проводимой терапии.

С другой стороны, в исследованиях L. J. Crawford и соавт. [43], а также O. Bucur и соавт. [44] было показано, что одновременное применение ингибиторов протеасом и ИТК позволяет преодолеть резистентность у Ph-позитивных клеток, резистентных к монотерапии иматинибом. Синергический эффект достигается путем взаимодействия с иммунопротеасомой опухолевых клеток. Это приводило к угнетению сигнального пути ERK и усилению экспрессии белка ABI½ и кофактора Cdh1 в анафазе, в результате чего активировался апоптоз и ингибировалась пролиферация клеток-мишеней.

Известно, что применение леналидомида является фактором риска возникновения вторичных злокачественных заболеваний кожи и миелодиспластического синдрома. Однако в настоящее время не существует достоверных сведений, что терапия леналидомидом может привести к развитию ХМЛ [45]. Возникновение вторичного ХМЛ, в отличие от вторичных острых лейкозов, — крайне редкое явление. Возможно, это объясняется «индолентной природой» клетки-предшественницы ХМЛ, что делает ее менее восприимчивой к повреждению ДНК вследствие воздействия химиопрепаратов [27].

Изучена роль ионизирующего излучения в возникновении ХМЛ на примере людей, переживших взрыв атомной бомбы в Японии, а также больных, получавших лучевую терапию [46]. Рассчитано [46][47], что после 1 Гр лучевой терапии в одной плюрипотентной стволовой клетке вероятность возникновения филадельфийской хромосомы по отношению к остальным хромосомным аберрациям составляет 7 × 10-12. Принимая во внимание тот факт, что количество стволовых клеток у человека в среднем составляет 1 × 109 [48], вероятность возникновения транслокации t(9;22) в одной стволовой клетке у одного человека составляет 0,7 % [46]. Следовательно, существует вероятность развития вторичного ХМЛ в результате лучевой терапии ММ.

Медленно прогрессирующее течение ММ приводит к нарушению эффективной работы иммунной системы и, как следствие, формируется благоприятное микроокружение («ниша») для формирования новых злокачественных заболеваний. Клональные плазматические клетки также могут инициировать формирование вторичных лейкозов/лимфом посредством воздействия на многочисленные потенциальные профили экспрессии генов и молекулярные пути [49].

Существует еще множество теорий, объясняющих одновременно возникновение ММ и ХМЛ у одного больного. К факторам риска развития относят даже пол, возраст, образ жизни и окружающую среду. Тем не менее, влияние ни одного из них к настоящему времени не доказано [18].

Таким образом, возникновение ММ и ХМЛ — событие, которое редко возникает у одного больного. Описано лишь несколько подобных случаев. Настоящее наблюдение выявило наличие сразу двух вариантов химерного гена BCR-ABL (p190) и BCR-ABL (р210). Предложено несколько гипотез, объясняющих возникновение обоих заболеваний у одного больного, однако ни одна из них не получила подтверждения. Это позволяет предположить, что одновременное развитие обоих заболеваний может быть следствием влияния множества факторов либо случайным и редким событием.