Тромбозы и тромбоэмболии являются одними из наиболее серьезных осложнений нефротического синдрома (НС). Связь тромбозов почечных вен с НС была установлена еще в 1840 г. [1]. До появления иммуносупрессивной терапии, в условиях персистирования НС, тромбоэмболия являлась одной из частых причин смерти больных. Однако и после начала применения антикоагулянтных препаратов тромбозы и эмболии остаются частыми осложнениями НС и возникают в 20–52 % случаев [1][2][3][4][5][6]. В связи с этим вопросы терапии и профилактики тромботических осложнений, способы оценки риска тромбозов и кровотечений у больных с НС сохраняют актуальность до настоящего времени.

Цель обзора — представить данные литературы о частоте и локализации тромбоэмболических осложнений у больных хроническим гломерулонефритом (ХГН) с НС, а также рассмотреть подходы к оценке риска и профилактике этих осложнений.

Наиболее часто при НС развиваются тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) (у 38 %), тромбозы глубоких вен нижних конечностей (у 34 %) и тромбозы почечных вен (25–30 %). Реже тромбозы локализуются в системе вен портальной системы, венозных синусах головного мозга, внутренней яремной вене и нижней полой вене [7]. По данным L. J. Zhang и соавт. [8], частота венозных тромбозов при НС недооценена из-за отсутствия у части больных каких-либо клинических проявлений. Среди 512 больных с НС, обследованных с применением контрастной мультиспиральной компьютерной томографии легких и брюшной полости, у 180 (35 %) выявлены венозные тромбозы различной локализации, у 85 % из них диагностированы тромбозы ветвей легочной артерии in situ, у 38 % — тромбозы почечных вен, ассоциированные с тромбозами легочной артерии, и у 44 % — изолированные тромбозы почечных вен, при этом у 84 % они протекали бессимптомно.

У больных ХГН с НС риск развития венозных тромбозов напрямую зависит от формы ХГН. Среди морфологических форм ХГН наиболее высокий риск тромботических осложнений наблюдалась у больных мембранозной нефропатией (МН), частота венозных тромбозов при этой форме варьировала от 29 до 48 %, составляя в среднем 38 % [9][10][11][12]. Частота венозных тромбоэмболических осложнений была значительно выше при МН, чем при нефропатии IgA [13, 14]. В 26 % случаев отмечены тромбозы у больных мембранопролиферативным / мезангиокапиллярным ХГН и болезнью минимальных изменений (у 24 %), реже тромбозы выявлялись у больных фокально-сегментарным гломерулосклерозом (ФСГС) и болезнью минимальных изменений — у 10 и 9 % соответственно [15][16]. Причины такого распределения риска тромбоза между формами ХГН до сих пор не установлены.

Факторы риска развития тромбозов при НС изучены в ретроспективном когортном исследовании на основании анализа базы данных о 7037 больных медицинских центров для ветеранов в городах Мемфис и Лонг-Бич (США). Показано, что абсолютный и относительный риск тромбоза при НС зависел от сывороточной концентрации альбумина. Среди обследованных больных установлено 158 случаев венозных тромбозов за 8,1 года наблюдения при концентрации сывороточного альбумина < 2,5 г/дл [17]. Обнаружена корреляция между риском тромботических осложнений и уменьшением концентрации сывороточного альбумина менее 2,5 г/дл. Однако это исследование имело некоторые ограничения, так как основную группу составляли лица мужского пола, только у 26 % обследованных больных были диагностированы первичные гломерулопатии, у 50 % — диабетическая нефропатия и у 22 % — нефротический синдром неуточненного генеза [17].

Дополнительным фактором риска развития тромбозов является длительность НС. Показано, что тромбозы чаще всего развиваются в первые 6 месяцев существования НС [7]. L. J. Zhang и соавт. показали, что возраст старше 60 лет является независимым фактором риска развития венозных тромбозов у больных с НС. Неблагоприятное прогностическое значение имели также выраженность протеинурии, катетеризация центральных вен и наличие злокачественных образований [12][18][19].

Риск тромботических осложнений прослежен в ретроспективном анализе тромбоэмболических осложнений в когорте, состоящей из 898 больных МН. В исследовании оценивали все протекавшие с клиническими проявлениями венозные тромбозы и тромбоэмболии, в том числе ТЭЛА, тромбоз глубоких вен нижних конечностей и тромбоз почечных вен. Было проанализировано влияние различных факторов — лекарств, в том числе гормональных препаратов, наличия злокачественных новообразований, курения, повторных тромбозов, иммобилизации в течение 6 недель или беременности в течение 3 месяцев до развития венозных тромбозов. Изучены лабораторные параметры, которые могли влиять на риск развития тромбозов, — сывороточные концентрации креатинина, холестерина и триглицеридов, альбумина, скорость клубочковой фильтрации [9]. Пороговая концентрация альбумина сыворотки, при которой риск тромбозов увеличивается в 2,5 раза, составила 2,8 г/дл. Кроме того, показано, что уменьшение концентрации альбумина сыворотки на каждый 1,0 г/дл повышало риск тромбозов в 2,13 раза. Из других параметров только мужской пол являлся независимым фактором риска венозных тромбозов [15]. В некоторых исследованиях показано, что концентрация альбумина сыворотки менее 2,0 г/дл являлась суррогатным маркером тромбофилии при НС, и при уменьшении концентрации альбумина ниже этого значения необходимо назначать антикоагулянтную терапию для профилактики тромботических осложнений [20][21][22].

Другой формой, протекающей с тяжелым НС, часто резистентным к проводимой иммуносупрессивной терапии, является ФСГС. В исследовании S.-J. Li и соавт. [23] венозные тромбозы были выявлены у 12 (10 %) из 120 больных ФСГС, при этом у 3 больных — во время первого эпизода НС, у 9 тромбоз развился во время очередного рецидива НС. Самыми частыми локализациями были ТЭЛА, тромбоз почечных вен и глубоких вен нижних конечностей. Зарегистрированы один случай тромбоза венозных синусов головного мозга и один случай тромбоза воротной вены [19][24]. Положительная прогностическая значимость повышения концентрации D-димера в плазме в отношении риска развития тромбозов установлена у 22,4 % больных ФСГС.

Склонность к образованию тромбов в почечных венах при нефротическом синдроме может быть обусловлена гемоконцентрацией, которая усугубляется вследствие диуретической терапии и способствует формированию тромба в почечных венах у больных с НС [6]. На основании многофакторного регрессионного анализа S-J. Li и соавт. [23] заключили, что гемоконцентрация, оцениваемая по гематокриту, наряду с рецидивирующим течением НС и повышением концентрации D-димера, является предиктором венозного тромбоза у больных ФСГС с НС.

Риск возникновения артериальных тромбозов повышен у больных с НС. B. K. Mahmoodi и соавт. [7] диагностировали тромбозы артериальных сосудов у 42 (14 %) из 298 больных ХГН и диабетической нефропатией с НС. Инфаркт миокарда развился у 44 % больных с НС, с меньшей частотой (у 11–14 %) отмечались нестабильная стенокардия, тромбозы периферических артерий и острое нарушение мозгового кровообращения. Описаны тромбозы брыжеечной, подмышечной, бедренной, сонной, церебральной и почечных артерий [25]. В отличие от венозного тромбообразования предикторами артериальных тромбозов, помимо НС, являются общепопуляционные факторы — возраст, пол, курение, сахарный диабет, артериальная гипертензия и снижение скорости клубочковой фильтрации. Риск артериальных тромбозов при НС, по-видимому, обусловлен другими патогенетическими механизмами, в первую очередь активацией тромбоцитов. Некоторые авторы предполагают возможность назначения аспирина для предотвращения тромбозов при МН, особенно у больных с высоким риском артериальных тромбозов [26]. Поэтому при отсутствии строгих показаний к назначению антикоагулянтов у больных с НС с риском артериальных тромбозов целесообразно применение малых доз аспирина. Кроме того, наличие антифосфолипидного синдрома и выявление полиморфизмов генов тромбофилий (мутация фактора V Leiden, мутации генов протромбина, α-, β- и γ-цепей фибриногена, гена PAI-1, дефициты AT, протеинов С, S, метилентетрагидрофолат-редуктазы) являются дополнительными факторами риска тромботических осложнений и ухудшения функции почек у больных ХГН [27][28][29].

Среди механизмов гиперкоагуляции и развития тромбозов при НС обсуждаются выведение с мочой низкомолекулярных антикоагулянтных факторов, в первую очередь антитромбина III и плазминогена, активация плазменного звена гемостаза и подавление фибринолиза [6][30]. Массивная неселективная протеинурия может привести также к потере фибринолитических белков, протеина S и плазмина, что усугубляет прокоагулянтное состояние. К дополнительным механизмам тромбообразования относят повышение концентраций в плазме прокоагулянтных молекул — фибриногена и высокомолекулярных факторов V и VIII [9]. Концентрация фибриногена плазмы, который усиливает активность тромбоцитов и агрегацию эритроцитов, увеличивается у больных с НС. Кроме того, в этой группе больных выявляется более высокая активность фактора VII и концентрация α-2-макроглобулина, которые способствуют тромбообразованию [31].

У больных с НС в рамках МН отмечено 6-кратное увеличение ингибитора активатора плазминогена, что сопровождалось подавлением фибринолитической активности плазмы [32].

Может увеличиваться содержание в крови других факторов коагуляционного каскада и одновременно компенсаторно повышаться синтез белков в печени. Например, концентрация D-димера в сыворотке крови умеренно повышается при НС даже при отсутствии клинических проявлений тромбоза [33][34]. Кроме того, показано, что при НС с мочой может теряться активная свободная форма протеина S по сравнению с неактивной формой. Поэтому даже при нормальной концентрации протеина S в крови может развиваться гиперкоагуляция за счет уменьшения содержания в крови активной формы.

У больных с НС отмечается активация тромбоцитарного звена гемостаза, в частности адгезии тромбоцитов способствует повышение синтеза тромбоксана А2. Дополнительные механизмы активации тромбоцитов включают гиперхолестеринемию и повышение активности фактора Виллебранда [31][35].

Таким образом, уменьшение сывороточной концентрации альбумина и увеличение содержания высокомолекулярных белков приводят к дисбалансу прокоагулянтного и антикоагулянтного звеньев свертывания крови, способствуя высокому риску тромбообразования у больных с НС [6][36].

У больных с НС показатели протромбинового времени, активированного частичного тромбопластинового времени, плазменная активность протеина С и количество тромбоцитов, как правило, остаются в пределах нормы [37]. В то же время отмечается уменьшение плазменной активности протеина S, антитромбина III, и сывороточной концентрации альбумина вследствие потери их с мочой. Концентрация фибриногена плазмы у больных с НС значительно повышена. Однако ни один из вышеперечисленных факторов не являлся предиктором тромботических осложнений [38]. T.-Y. Chen и соавт. [39] регистрировали при НС увеличение концентраций фибринопептида A, фрагментов протромбина F1+2 и тромбин-антитромбинового комплекса, но изменения этих показателей не ассоциировались с возникновением тромбозов. Концентрация D-димера плазмы повышается при НС при отсутствии тромбозов и коррелирует с величиной протеинурии и концентрацией сывороточного альбумина. В исследовании D. J. Sexton и соавт. [33] повышенная концентрация D-димера в плазме не являлась предиктором тромбозов у больных с НС в течение 2 лет наблюдения, в то время как в другом исследовании [23] у больных ФСГС с тяжелым НС повышенная концентрация D-димера была ассоциирована с риском возникновения тромботических осложнений.

Согласно рекомендациям KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) [40], всем больным МН и уменьшением сывороточной концентрации альбумина менее 2,5 г/дл следует назначить профилактическую антикоагулянтную терапию варфарином, целью которой является достижение международного нормализованного отношения (МНО) от 2,0 до 3,0. Перед приемом варфарина рекомендован короткий курс гепаринотерапии нефракционированным гепарином или низкомолекулярными гепаринами (НМГ).

В случае возникновения венозных тромбозов при НС лечение проводят согласно рекомендациям по ведению венозных тромбозов соответствующей локализации, при этом предлагается использовать полную дозу антикоагулянтов. Дозы корригируют в зависимости от скорости клубочковой фильтрации [40]. В настоящее время отсутствуют крупные многоцентровые исследования, посвященные сравнению антикоагулянтов и антиагрегантов для профилактики тромботических осложнений НС. В проспективном пилотном исследовании больных с НС терапия НМГ (эноксапарином) в дозе 40 мг/сут была безопасна и эффективна для предотвращения тромбозов у 55 больных с НС [41]. В ретроспективном анализе больные с концентрацией альбумина менее 2,0 г/дл получали профилактическую терапию эноксапарином 20 мг/сут, при длительности гипоальбуминемии более 3 месяцев их переводили на терапию малыми дозами варфарина с целью поддержания МНО в интервале от 1,5 до 2,5, а больные с концентрацией альбумина сыворотки 2,0–3,0 г/дл получали аспирин в дозе 75 мг/сут. Не было отмечено тромботических осложнений в первые недели терапии, в связи с чем авторы сделали заключение об эффективности антикоагулянтной и антиагрегантной терапии для профилактики тромботических осложнений у больных НС [42].

Проблема антикоагулянтной терапии при НС решена не до конца [15]. Обсуждается возможность развития резистентности к терапии гепаринами вследствие потери с мочой антитромбина III у больных с НС. В этом случае прямые пероральные антикоагулянты могут иметь преимущества у этой категории больных. Однако вопрос о возможности назначения прямых пероральных антикоагулянтов — ингибиторов тромбина и фактора Ха — остается открытым [34]. Эффективность применения этих препаратов для лечения тромбоза при НС, в основном у больных МН, была продемонстрирована лишь в единичных клинических наблюдениях [43–45]. Предполагается, что применение прямых пероральных антикоагулянтов, ингибиторов фактора Ха или ингибиторов тромбина, может оказаться более эффективным, чем назначение НМГ у больных с НС с низкой плазменной активностью антитромбина III. Однако эффективность и безопасность применения этих препаратов у больных с НС остается непредсказуемой. Содержание фактора Xа в крови больных с НС может варьировать от нормального до повышенного или даже уменьшаться у больных с НС [19]. Плазменная активность антитромбина III у больных с НС также не всегда снижена. Кроме того, потеря с мочой некоторых регуляторных компонентов гемостаза может сопровождаться риском кровотечений [34].

Опубликовано лишь одно рандомизированное пилотное исследование [46], в котором сравнили эффективность ривароксабана в дозе 30 мг/сут и дальтепарина по 5000 МЕ 2 раза в день подкожно для лечения венозных тромбозов у больных с НС и уменьшением плазменной активности антитромбина III менее 70 %. При наблюдении в течение 4 недель объем и степень реканализации тромбов были сопоставимыми в обеих группах. Увеличение плазменной активности антитромбина III в обеих группах в динамике, по-видимому, было связано с достижением ремиссии ХГН и уменьшением выраженности протеинурии в результате патогенетической терапии. Среди побочных эффектов отмечен только один случай кровоизлияния в подслизистый слой кишечной стенки в группе ривароксабана, серьезных кровотечений не было ни в одной из групп. Однако малое число обследованных больных (8 больных с НС и 8 человек в группе контроля) не позволяет сделать выводы и рекомендовать прямые пероральные антикоагулянтные препараты для широкого применения у больных с НС.

Более того, применение антикоагулянтов может сопровождаться риском острого почечного повреждения или прогрессии хронической болезни почек (ХБП), что обусловлено возникновением кровоизлияний в клубочки почек и обструкции канальцев эритроцитарными цилиндрами [47]. В исследовании S. Brodsky и соавт. [48] при увеличении МНО более 3,0 частота нефропатии, ассоциированной с варфарином, составила 33,0 % у больных с ХБП и 16,5 % — у больных без ХБП.

Назначение антикоагулянтных препаратов для профилактики тромбозов у больных с НС должно рассматриваться с учетом риска кровотечений (шкалы ATRIA или HAS-BLED) [49][50]. Подходы к профилактическому назначению антикоагулянтов представлены на рис. 1. Они определяются морфологическим вариантом нефрита и концентрацией альбумина сыворотки крови. К дополнительным факторам риска развития тромбозов относятся длительный постельный режим, ожирение, семейный анамнез тромбозов (генетическая тромбофилия, антифосфолипидный синдром), оперативные вмешательства в недавнем прошлом (гинекологические, на брюшной полости, ортопедические), дегидратация, лечение высокими дозами глюкокортикостероидов, беременность.

Продолжительность антикоагулянтной терапии, в том числе для профилактики тромботических осложнений НС, в крупных многоцентровых рандомизированных исследованиях точно не определена. Однако, по мнению экспертов, лечение тромбозов, а также профилактику тромботических осложнений у больных НС следует проводить до купирования НС или до достижения концентрации альбумина сыворотки 3,0 г/дл и более [31]. Назначение антикоагулянтных препаратов с прямым действием (апиксабан, ривароксабан) при НС можно обсуждать, если больной отказывается от длительных инъекций НМГ, не удается достигнуть целевого МНО при назначении варфарина, либо прямой антикоагулянтный препарат был назначен больному ранее.

Таким образом, НС сопровождается высоким риском тромботических осложнений, главным образом венозных. Основными факторами риска венозных тромбозов являются морфологический вариант нефропатии и концентрация альбумина сыворотки крови, в то время как риск артериальных тромбозов определяется также и общепопуляционными факторами — возрастом, полом, курением, наличием сахарного диабета, артериальной гипертензии и распространенного атеросклероза. Антикоагулянтная терапия у больных с НС проводится на основании оценки риска тромботических осложнений и кровотечений.