Увеличение продолжительности жизни — область повышенного интереса многих научных направлений, таких как демография, социология, общественное здоровье, эпидемиология. Предметом изучения являются условия жизни людей и другие социально-демографические факторы, влияющие на выживаемость больных. Продление жизни является не только биологической, медицинской, но и социальной задачей. На продолжительность жизни влияют группы факторов, которые можно разделить на социальные условия и персональные характеристики — биологические и физические. Наиболее очевидные и изученные социально-экономические факторы, влияющие на продолжительность жизни человека как на уровне отдельных групп, так и на персональном уровне, — это доход и социальный статус человека. Но социальные условия — это и другие признаки, характеризующие образ жизни людей данной общественной формации, к которым относятся характер, психологические особенности личности, внутрисемейные отношения, влияющие на самооценку, физическое и психическое здоровье человека, качество и продолжительность жизни. Продолжительность жизни женатых мужчин больше, чем холостых, а у холостых выше, чем у вдовцов. Смертность женатых мужчин от сердечно-сосудистой недостаточности, рака пищевода в два раза ниже, чем у разведенных, и, что самое удивительное, в четыре раза ниже — от дорожных катастроф. Риск суицида более чем в четыре раза выше у разведенных, чем у женатых [1–4].

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) — редкое заболевание системы крови, патогенетически представляющее собой клональный миелопролиферативный процесс, развивающийся в результате злокачественной трансформации в ранних гемопоэтических стволовых клетках. Уникальная особенность ХМЛ — наличие специфического маркера в опухолевых клетках — транслокации t(9;22)(q34; q11), так называемой филадельфийской хромосомы (Ph-хромосомы) и, соответственно, химерного гена BCR-ABL, продукт которого — белок р210 — представляет собой тирозинкиназу с повышенной активностью, регулирующую сигналы, ответственные за клеточный рост, активацию, дифференцировку, адгезию и апоптоз. [5]. Цели современной терапии ХМЛ — максимальное подавление Ph-положительного опухолевого клона, хорошее качество жизни больного и возможность наблюдения без поддерживающей терапии. Основным средством лечения служат ингибиторы тирозинкиназ (ИТК), которые целенаправленно воздействуют на BCR-ABL-позитивные опухолевые клетки и должны назначаться всем больным с установленным диагнозом ХМЛ. В настоящее время терапия ИТК проводится в непрерывном режиме в течение всей жизни больного [6]. Применение ИТК для лечения ХМЛ кардинально изменило прогноз заболевания [7]. В настоящее время больные ХМЛ имеют ожидаемую продолжительность жизни, близкую к таковой в общей популяции, а число людей, живущих с ХМЛ, увеличивается [8–11]. Однако у части больных клинически значимый эффект терапии ИТК либо не достигается, либо бывает утрачен при лечении, т. е. развивается первичная или вторичная резистентность к препарату [12–15]. Проблемой многолетней терапии ИТК при ХМЛ остается соблюдение принципа непрерывного и постоянного воздействия на опухолевый клон, что не всегда реализуется у больных с явлениями непереносимости к иматинибу (токсичность III–IV степени, длительная токсичность II степени) [16–19], а также при нарушении комплаентности. Вынужденные перерывы в приеме препаратов могут привести к уменьшению эффективности лечения и способствовать прогрессии заболевания.

Обеспечение соблюдения оптимального режима лечения в течение длительного периода со временем у части больных становится проблемой. Согласно определению, предложенному международной группой экспертов, соблюдение приверженности к лечению, то есть степень соответствия между поведением больного и рекомендациями, полученными от врача, является «процессом, посредством которого больные принимают свои лекарства в соответствии с предписаниями», и этот процесс состоит из трех основных компонентов: начало, реализация и прекращение [20].

L. Noens и соавт. [21] впервые показали, что несоблюдение режима регулярного приема иматиниба приводит к более позднему ответу на лечение. D. Marin и соавт. [22] обнаружили связь между низкой приверженностью (≤ 90 %) и 6-летней вероятностью достижения основного и полного молекулярного ответа. Авторы этих исследований подчеркивают, что строгое соблюдение приема назначенной дозы иматиниба имеет первостепенное значение для максимизации эффективности лечения у больных ХМЛ. Данных литературы о возможных причинах несоблюдения режима приема назначенного противоопухолевого лечения недостаточно [23], мало информации о причинах, по которым больные ХМЛ могут нерегулярно принимать или вовсе отказаться от терапии иматинибом [24]. Ряд факторов может влиять на соблюдение схем приема пероральных препаратов [25], и они включают в себя не только аспекты, связанные с лечением, но также индивидуальные характеристики больного и личностные факторы [23].

Результаты более ранних исследований также показали, что наличие социальной поддержки может влиять на приверженность к терапии. Также было обнаружено, что психологические аспекты, субъективное восприятие качества жизни и побочных эффектов, полнота информации о заболевании и лечении больных связаны с приверженностью терапии при различных хронических заболеваниях [26–29]. F. Efficace и соавт. [30] предположили, что эти факторы также могут иметь значение для больных ХМЛ, получающих длительную терапию иматинибом. В работе L. Eliasson [31] о комплаентном поведении больных ХМЛ отмечено отсутствие данных о взаимосвязи комплаентности c демографическими характеристиками (пол, возраст, семейное положение). A. Rychter и соавт. [32] установили, что степень приверженности к терапии ХМЛ со временем уменьшается, однако на нее значимо влияет наличие сопутствующих заболеваний. Показана положительная корреляция между возрастом и комплаентностью. Других зависимостей от социально-демографических факторов не обнаружено.

В исследовании ADAGIO [21] были определены демографические факторы, значимо влияющие на «некомплаентность»: возраст, женский пол и семейное положение, в частности холостой статус. Повышенная комплаентность ассоциировалась с полнотой знаний о болезни и лечении, с уровнем образования, которое должно было быть не ниже среднего. Значимость социально-демографических факторов уменьшалась с течением времени и при терапии ИТК второй линии [33].

Исследования, изучающие роль личностных факторов как возможных предикторов приверженности к лечению больных ХМЛ с использованием утвержденных и стандартизированных опросников, заполняемых больными, в литературных источниках не представлены. Знание таких факторов было бы полезно для врачей, оно может помочь выявить больных, которые больше всего нуждаются в специализированном обучении и вмешательствах, направленных на повышение приверженности к терапии.

Целью исследования было выяснить прогностическую значимость социально-демографических параметров, таких как семейное положение и уровень образования, в сравнении с общеизвестными (стандартными) факторами риска прогрессии ХМЛ.

Анализ данных проведен в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России на когорте больных ХМЛ, включенных в многоцентровое наблюдательное исследование «Российский регистр по лечению хронического миелоидного лейкоза в рутинной клинической практике» [34], при поддержке фармацевтической компании «Новартис Фарма». В базу данных исследования включено 12 160 записей больных ХМЛ с 2011 по 2016 г.

Критерии включения в многоцентровое наблюдательное исследование «Российский регистр по лечению хронического миелоидного лейкоза в рутинной клинической практике» были следующими:

Врачи, принимавшие участие в исследовании, предоставляли всем больным, отвечающим критериям включения, полную информацию об исследовании. После этого больные подписывали информированное согласие о возможности сбора информации о больном для Российского регистра по лечению ХМЛ. Сбор данных о диагностике ХМЛ, лечении, мониторинге и любых последующих изменениях статуса больных, которые состояли под наблюдением врачей-гематологов на момент начала исследования, выполнялся ретроспективно; актуализированную информацию вносили по мере дальнейшего наблюдения за больным. У больных впервые диагностированным ХМЛ осуществляли проспективный сбор всего необходимого объема информации. Запланированная продолжительность набора больных в исследование составляла 5 лет.

Обязательного расписания визитов больных в рамках данного исследования не предусматривалось. При первоначальном внесении сведений документировали демографические характеристики больного, сведения о центре наблюдения, данные о фазе заболевания и прогностической группе риска, рассчитанные на основании результатов обследования в момент установления ХМЛ. При плановых визитах больного к врачу фиксировали данные гематологического, цитогенетического и молекулярно-генетического мониторинга, а также информацию о клиническом статусе и терапии, включая препараты и их дозы. В рамках исследования предусматривался проспективный сбор данных о нежелательных явлениях проводимой терапии; ретроспективного сбора данных по безопасности запланировано не было.

Для обеспечения постоянного обновления сведений по каждому больному был определен объем внесения данных с частотой 4 раза в год (ежеквартально), в том числе при отсутствии изменений статуса заболевания больного. Вся информация регистрировалась в исследовательских центрах гематологии участниками исследования. Данные вносили в электронную индивидуальную регистрационную карту в режиме онлайн. Конфиденциальность данных была обеспечена присвоением каждому больному уникального идентификационного номера.

Исследование проводили в соответствии с утвержденным протоколом и положениями «Надлежащей клинической практики» (Good Clinical Practice, GCP) [35], а также этическими принципами, изложенными в Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации. В ходе проведения программы специалисты по клиническим исследованиям проводили регулярные аудиты в центрах-участниках с целью оценки качества вносимой информации: полноты, точности, своевременности ввода информации в базу данных, процесса включения больных в исследование, соблюдения требований протокола и требований GCP. В процессе подготовки данных была проведена предварительная работа по анализу полученной информации, направленная на выявление ошибок, не позволяющих проводить анализ данных с последующим их удалением и исключением из выборки для каждого конкретного анализа. Объемы выборок больных на разных этапах и типах анализа отличаются ввиду различия полноты представленной информации по анализируемым признакам (табл. 1). Медиана наблюдения за всей группой больных составила 50,9 мес.

Для определения фазы заболевания: хроническая (ХФ), фаза акселерации (ФА) и бластный криз (БК) использовали критерии ELN [36, 37], группа риска ELTS (EUTOS long term survival (ELTS) score) [38], которые были рассчитаны после вычисления соответствующих коэффициентов. Общую выживаемость (ОВ) рассчитывали от даты начала лечения ИТК, моментом цензурирования считали дату последнего контакта с больным. Причины смерти делили на две категории: от основного заболевания (ХМЛ) и от других причин.

В работе использованы методы описательной статистики, частотного и событийного анализа. В однофакторном анализе оценки Каплана — Майера сравнивали с помощью лог-рангового критерия. В многофакторном анализе использовали модель пропорциональных рисков Кокса. Для расчетов летальности по причинам смерти применяли методику конкурирующих рисков, для сравнения кумулятивных функций применяли тест Грея. Все расчеты проведены с использованием процедур LIFETEST, PHREG пакета SAS Version 9,4.

На разных этапах работы с данными регистра ХМЛ было обращено внимание, что социально-демографические признаки влияют на долговременные результаты терапии больных ХМЛ. Для проведения направленного анализа в качестве первого этапа работы был проведен простой однофакторный анализ ОВ в зависимости от известных факторов: группы риска ELTS, возраста, уровня образования и семейного положения (рис. 1).

В наибольшей степени ОВ зависела от индекса ELTS. Десятилетняя выживаемость в группах низкого, промежуточного и высокого риска была равна соответственно 76 %, 64 % и 53 % (p < 0,0001), в возрастных группах < 40, 40–60, > 60 лет 10-летняя ОВ существенно различалась и была равна 79 %, 70 % и 55 % соответственно (p < 0,0001).

Для факторов «Образование» и «Семейное положение» получены следующие результаты. Десятилетняя ОВ в двух группах по уровню образования значимо (p < 0,0001) отличалась и была равна 84 % в группе больных с высшим образованием и 74 % в группе, где образование было ниже высшего. В группах с разным семейным статусом различия были также значимы. Худшая выживаемость была в группе «Вдовство/разведен» — 66 %, в группах «Женат» и «Не женат, никогда не был» — 82 и 79 % соответственно.

На следующем этапе работы была проанализирована связь исследуемых признаков с выживаемостью и летальностью в отдельных группах, а также с помощью многофакторных моделей. Большой объем исследуемой когорты позволил проследить влияние социально-демографических факторов на выживаемость отдельно в разных ELTS риск-группах и возрастных группах больных ХМЛ. Визуальный анализ кривых ОВ (рис. 2, 3) позволил заключить, что общий характер зависимости ОВ от образования и семейного положения оставался таким же, как и в общей когорте, хотя наблюдались некоторые особенности. Зависимость от уровня образования была наиболее существенна в группе высокого риска ELTS и самой молодой по возрасту группе. Семейное положение и выживаемость наиболее контрастно были связаны в высокой группе риска прогрессии ХМЛ по прогностической шкале ELTS и старшей возрастной группе.

Следующим этапом был проведен многофакторный анализ для решения вопроса, являются ли социально-демографические факторы независимыми, и сохранят ли они свое прогностическое значение после «подгонки» на возраст и индекс риска ELTS. В таблицах 2 и 3 и на рисунке 4 приведены результаты анализа ОВ, проведенного с помощью модели Кокса с применением процедуры PHREG пакета SAS.

Первый расчет был выполнен для фактора «Образование» (табл. 2). В анализ данных, наряду с уровнем образования, были включены два корректирующих фактора: индекс ELTS и возраст. Все три фактора явились значимыми. При оценке ОВ в зависимости от фактора «уровень образования» относительный риск смерти в категории «Образование: ниже высшего» по отношению к «Образование: высшее» примерно равен 1,8 (95 % доверительный интервал (ДИ): 1,4–2,2), что вполне сопоставимо с относительным риском 2,4 в категории «высокий» против «низкий» фактора риска прогрессии ХМЛ в соответствии с прогностической моделью ELTS (рис. 4 А).

Следующий расчет был выполнен для фактора «Семейное положение» (табл. 3). В анализ, наряду с семейным положением, также были включены два корректирующих фактора: индекс прогностической шкалы группы риска ELTS и возраст. Все три фактора значимо «входили» в модель. Относительный риск смерти в категории «Вдовство/разведен» по отношению к «Женат/замужем» примерно равен 1,6, что вполне сопоставимо с относительным риском 2,4 в категориях «высокий» против «низкий» фактора риска прогрессии ХМЛ в соответствии с прогностической моделью ELTS (рис. 4 Б).

Следующим этапом работы было проведение анализа выживаемости, где «Смерть от разных причин» выступала в качестве конкурирующего риска летальности больных ХМЛ. На рисунке 5 представлены оценки летальности в группах по исследуемым факторам, распределенные по причинам смерти от ХМЛ и от других причин, не ассоциированных с ХМЛ, что позволяет оценить значимость смертности от ХМЛ в анализируемых группах в зависимости от факторов риска. В группе низкого риска прогрессии заболевания по ELTS доли смертей от ХМЛ и смертей от других причин были примерно одинаковы. В младшей возрастной группе доля смертей от ХМЛ значительно превосходила долю смертей от других причин. В группах неблагоприятного прогноза по уровню образования и семейному положению доля смертей от ХМЛ превосходила долю смертей от других причин.

Для факторов «Семейное положение» и «Образование» отдельно проведен многофакторный анализ летальности, ассоциированной с ХМЛ, с включением прогностической модели ELTS и возраста. Результаты анализа показали зависимость летальности, ассоциированной с ХМЛ, от социально-демографических факторов, групп риска по ELTS и возраста больного. Фактор «Возраст» оказался незначимым. Это свидетельствует о том, что зависимость общей летальности от возраста обусловлена влиянием возраста на смертность от других, не ассоциированных с основным заболеванием, причин.

Далее был проведен анализ, направленный на оценку и сравнение влияния трех факторов: принадлежность к группе риска прогрессии заболевания по ELTS, «Образование» и «Семейное положение» на летальность, ассоциированную с ХМЛ (табл. 4). В этой модели не был учтен возраст, так как вклад этого фактора в зависимость незначим. Несмотря на то, что исследуемые факторы уступали прогностической модели ELTS (ОР — 2,7), их значимость вполне с ним сравнима (1/ОР = 1,7 и 1,6). 1/OP используется для того, чтобы сравнить силу воздействия благоприятных и неблагоприятных факторов.

Для решения вопроса о том, влиял ли территориальный фактор или стационар, где лечился больной, на общие выводы проведенного анализа о значимости социально-демографических факторов на выживаемость больных ХМЛ, регионы, где был зарегистрирован больной ХМЛ, были поделены на две группы. В первую группу были включены больные из Москвы, Московской области, Санкт-Петербурга и Ленинградской области, во вторую группу — из всех остальных регионов. На начальном этапе было проанализировано влияние фактора «Регион» на ОВ в модели, куда вошли прогностическая модель риска прогрессии заболевания по ELTS и возрастная группа (табл. 5). После учета индекса ELTS и возраста влияние фактора «Регион» на ОВ оказалось слабым (ОР — 0,7), на пороге значимости (p = 0,052). Следующим этапом (табл. 6) в модель добавили факторы «Образование» и «Семейное положение», которые вошли в анализируемую модель существенно значимо (ОР — 0,63, p = 0,0001 и ОР — 0,65, p = 0,0009 соответственно).

При этом фактор «Регион» на фоне всех остальных факторов «потерял» вес и значимость (ОР — 0,85, p = 0,38). Учитывая большой объем анализируемой когорты (n = 3103), с большой степенью уверенности можно заключить, что фактор «Регион» не имел существенного независимого прогностического значения.

Результаты проведенного исследования, полученные на большой выборке больных, свидетельствуют о том, что такие факторы, как «Уровень образования» и «Семейное положение», имели большое прогностическое значение при оценке отдаленных результатов терапии больных ХМЛ. Значимость этих признаков оценена и проанализирована не только в однофакторных, но и в многофакторных моделях и сценариях с учетом таких известных факторов, как возраст, прогностическая модель ELTS, регион или стационар, где наблюдался и лечился больной ХМЛ. Было показано, что низкий образовательный ценз и семейное положение «Вдовство/разведен» являются существенно значимыми и независимыми факторами риска, отрицательно влиявшими на продолжительность жизни больных ХМЛ. Даже если исключить при изучении выживаемости естественную возрастную летальность и летальность от других причин и ограничить исследование изучением только летальности, обусловленной ХМЛ, то указанные социально-демографические параметры не теряют своего независимого и существенного прогностического значения. Обнаруженный феномен объясняется опосредованным воздействием социально-демографических параметров на комплаентное поведение больных. Связь комплаентности с результатами терапии с одной стороны и социальными характеристиками — с другой, известна. Предположение, что влияние социальных факторов на выживаемость может объясняться территориальным фактором и результативностью терапии в различных медицинских учреждениях, представляется маловероятным. Включение фактора «Регион» в анализ существенно не повлияло на результаты. Остаются неисследованными вопросы о вкладе экономических факторов, которые коррелируют с социальными характеристиками. Имеющаяся база данных не включает информацию о доходах больных. Однако можно предположить, что доход не являлся ведущим или даже существенным фактором, влиявшим на выживаемость, связанную с ХМЛ. Доступность базовых препаратов, применяемых при лечении ХМЛ, на сегодняшний день обеспечена государственными программами, и доступ к терапии не зависит от доходов больных. При больших сроках наблюдения в старших возрастных группах возможна связь общей, неассоциированной с ХМЛ, летальности и экономических факторов, однако эта проблема выходит за рамки данного исследования.