Генетические аномалии, наиболее часто сцепленные с полом и передающиеся с материнской Х-хромосомой, обусловливают недостаточность или функциональную неполноценность коагуляционных факторов свертывания крови VIII и IX и являются причиной рецидивирующих кровотечений разных локализаций, что определяет характерную клиническую картину гемофилии А или В [1]. Наиболее частыми проявлениями наследственных коагулопатий являются гематомы и рецидивирующие суставные кровоизлияния [2], с течением времени приводящие к развитию инвалидизирующей патологии опорно-двигательного аппарата. С 2005 г. больные гемофилией на территории Российской Федерации имеют возможность получать качественное лечение концентратами коагуляционных факторов VIII и IX. Обеспечение достаточным количеством препаратов для проведения заместительной терапии недостающего фактора, возможность лечения амбулаторно (в домашних условиях), соблюдение правильного дозирования и режима введения концентратов факторов свертывания, когда режим профилактики превалирует над режимом «по требованию», снижают риск формирования тяжелых деформирующих остеоартрозов, улучшают качество жизни больных. Обеспеченность концентратами факторов свертывания крови в РФ неуклонно растет с 2004 г., и в настоящее время по фактору свертывания крови VIII она составляет 8,1 МЕ на душу населения в год [3], что оценивается Всемирной федерацией гемофилии как количество, позволяющее больным полностью интегрироваться в общество [4]. Достижение лучшего качества жизни обусловлено не только возможностью контроля над кровотечениями, но и изменением статистики социально значимых гемотрансмиссивных инфекций в группе больных гемофилией. До появления программы государственного обеспечения концентратами факторов свертывания в структуре причин заболеваемости и смертности больных гемофилией значительное место занимала инфицированность вирусами гепатита B и C, а также иммунодефицита человека (ВИЧ) и, что было связано с применением на территории РФ до 2003 г. некарантинизированной донорской плазмы [5], значительной трансфузионной нагрузкой (купирование кровотечений в режиме «по требованию» компонентами донорской плазмы). Использование рекомбинантных или высокоочищенных концентратов факторов свертывания, полученных из карантинизированной/вирусинактивированной плазмы, а также совершенствование качества вводимых лекарственных средств позволили уменьшить угрозу развития инфекционных и аллергических осложнений проводимой терапии до минимума [6].

Достижения в области терапии гемофилии за последние годы позволили сформировать группу молодых больных без сопутствующих инфекционных заболеваний, обусловленных использованием компонентов крови [2]. Однако у взрослых больных гемофилией молодого возраста, несмотря на успехи современной терапии и достаточную обеспеченность концентратами факторов свертывания, по-прежнему велика частота развития патологии суставов, что может свидетельствовать о неадекватности заместительной терапии, связанной с некомплаентностью больных, выбором режима дозирования препарата без учета индивидуальных фармакокинетических особенностей, поздним стартом заместительной терапии с потерей сохранности функции суставов.

С ростом качества и продолжительности жизни увеличивается доля больных гемофилией с сопутствующими соматическими проблемами, характерными для общей популяции лиц старше 40 лет. Данная категория больных к моменту начала заместительной терапии концентратами коагуляционных факторов часто инфицирована вирусами гепатитов B и/или C, у них имеется патология опорно-двигательного аппарата, сформированная уже к моменту перехода во взрослую амбулаторную сеть, что обусловлено длительным периодом заместительной терапии компонентами донорской крови до 2005 г.

Перечень и характер проблем, требующих анализа и решения, имеет особенности в каждой из возрастных категорий больных гемофилией. Большинство исследований анализирует возраст 18 лет в качестве нижнего возрастного диапазона, в то время как верхний возрастной диапазон больных может достигать 60–80 лет, а средний — 30–40 лет [7, 8]. До настоящего времени только в двух крупных исследованиях оценили связь между возрастом больных, специфической патологией суставов и качеством жизни, связанным со здоровьем, а также влиянием боли и других сопутствующих заболеваний на социальное функционирование и качество жизни среди групп взрослых больных в возрасте 18–24, 25–34 и 35–44 лет [2][8]. Такое деление представляется целесообразным ввиду разнородности группы взрослых больных гемофилией, объединенных внутри подгрупп временем начала терапии концентратами факторов свертывания, объемом накопленной суставной и коморбидной патологии, социальным статусом.

Целью настоящей работы явился анализ результатов лечения взрослых больных гемофилией, проживающих в городе Новосибирске и Новосибирской области.

Были обследованы больные с установленным диагнозом гемофилии А и В, находившиеся под наблюдением и получавшие терапию в городском гематологическом центре г. Новосибирска на базе ГБУЗ НСО «Городская клиническая больница № 2» и консультативно-диагностической поликлинике ГБУЗ НСО «Государственная Новосибирская областная клиническая больница». Диагноз гемофилии А или B у всех больных был установлен на основании клинической картины гематомного типа кровоточивости, уменьшения плазменной активности коагуляционного фактора VIII (FVIII) или IX (FIX) менее 50 %, исключения болезни Виллебранда и редких коагулопатий, отсутствия данных о приобретенном геморрагическом состоянии, обусловленном развитием антител к FVIII или FIX. Всего в анализ были включены 93 больных с установленным диагнозом гемофилия (86 — гемофилия A и 7 — гемофилия B) в возрасте 18 лет и старше. В анализ были включены больные с неингибиторной и ингибиторной формами гемофилии.

Данные были собраны с помощью анализа амбулаторных карт, интервьюирования больных при плановом амбулаторном приеме и при телефонном контакте и включали возраст, наличие сопутствующих заболеваний, оценку ортопедического статуса. На основании анализа амбулаторных карт суммировали данные о типе гемофилии, степени тяжести заболевания, стратегии проводимой терапии и статусе ингибитора, особенностях коморбидной патологии.

Статистический анализ. Статистическая обработка проведена с использованием программы Statistica 13.3 (StatSoft Inc, CША). Значения показателей представлены в виде среднего (M) ± стандартное отклонение (СО), медианы (Me) и минимального и максимального значений. Материалы исследования были подвергнуты статистической обработке с использованием методов параметрического и непараметрического анализа. Количественные показатели оценивали на предмет соответствия нормальному распределению, для этого использовался критерий Шапиро — Уилка (при числе исследуемых менее 50) или критерий Колмогорова — Смирнова (при числе исследуемых более 50). В случае анализа четырехпольных таблиц при ожидаемом явлении хотя бы в одной ячейке менее 10 рассчитывали критерий χ 2 с поправкой Йейтса, позволяющей уменьшить вероятность ошибки первого типа, т. е. обнаружения различий там, где их нет. Полученное значение точного критерия Фишера p > 0,05 свидетельствовало об отсутствии статистически значимых различий. Значение p < 0,05 — об их наличии.

Возрастная структура группы

В связи с малочисленностью подгруппы больных гемофилией В анализ проводили в общей группе больных гемофилией (больных гемофилией А и гемофилией В) без учета наименования дефицитного фактора и особенностей клинического течения заболевания. Медиана возраста больных составила 37 лет (разброс от 18 лет до 71 года). Ввиду значительных отличий в длительности терапии концентратами факторов свертывания, объема суставной и коморбидной патологии было выполнено деление обследуемых на подгруппы: больные в возрасте 18–24 года составили 19,3 % (n = 18), в возрасте 25–34–26,9 % (n = 25), и доли лиц в возрасте 45–44 и старше 45 лет были равны и составили 26,9 % (n = 25) и 26,9 % (n = 25) соответственно. Анализ проводился отдельно в каждой из выделенных подгрупп больных. Медиана давности установления диагноза гемофилии на момент проведения исследования у больных 18 лет и старше составила 35 лет (разброс — 9–70 лет).

Распределение больных гемофилией в зависимости от степени тяжести заболевания и наличия ингибиторов факторов свертывания VIII/IX

Распределение больных гемофилией в зависимости от степени тяжести заболевания было следующим: больные тяжелой формой гемофилии (активность дефицитного фактора < 1 %) составили 38,8 % (n = 36) от общего числа, с гемофилией средней степени тяжести (активность дефицитного фактора — 1–5 %) — 50,4 % (n = 47), с гемофилией легкой степени (активность дефицитного фактора > 5 %) — 10,8 % (n = 10). Во всех подгруппах взрослых больных распределение по степени тяжести заболевания было сопоставимым, преобладали больные гемофилией тяжелой и средней степени тяжести (табл. 1).

В группу тяжелого течения были включены также больные с ингибиторной формой заболевания [9]. Были выявлены 4 (4,3 %) больных гемофилией А с диагностически значимым титром (> 0,6 единиц Бетезда) ингибитора FVIII.

Характеристика клинического фенотипа заболевания: локализация и среднегодовое количество кровотечений, формирование стойких артропатий

При оценке локализации кровотечений в течение последних 12 мес. не отмечено существенных отличий в подгруппах больных в возрасте 25–34 и 35–44 лет. С наибольшей частотой регистрировались гематомы мягких тканей различных локализаций, гемартрозы крупных суставов. В подгруппах 18–24 лет и старше 45 лет отмечалось достоверно меньшее количество больных с кровотечениями определенных локализаций (кровоизлияния в локтевые, плечевые, коленные суставы) в сравнении с результатами, полученными для больных 25–34 и 35–44 лет) (табл. 2).

Из 240 кровоизлияний в суставы у больных старше 18 лет в течение 6 мес. 145 (60,4 %) были посттравматическими и 95 (39,6 %) — спонтанными. Из 456 гемартрозов в течение 12 мес. 297 (65,1 %) кровоизлияний в сустав были посттравматическими и 159 (34,9 %) — спонтанными (табл. 3). Имела место большая частота кровотечений — более 4 гемартрозов в год на одного больного. Наибольшее среднегодовое количество гемартрозов отмечено среди больных 25–44 лет (p < 0,05) (табл. 3).

Обращало на себя внимание значительное общее количество пораженных суставов: 262 сустава у 93 больных, что составило 2,8 сустава на одного больного. У больных в возрасте 18–24 лет (n = 18) общее количество артропатий составило 32, что было достоверно меньше в сравнении с количеством измененных суставов в других возрастных подгруппах (p < 0,05). Наиболее часто наблюдались поражения голеностопных (14 суставов — у 77,8 % больных), коленных (10 суставов — у 55,6 % больных) и локтевых суставов (6 суставов — у 33,3 % больных). В подгруппе больных в возрасте 25–34 лет отмечено почти двукратное увеличение количества измененных суставов по сравнению с больными 18–24 лет (62 случая артропатий). В этой подгруппе была высокая частота поражения голеностопных суставов (16 суставов — 64 % больных), коленных (22 сустава — 88 % больных), локтевых (по 14 суставов — 56 % больных) и возрастала частота вовлеченности плечевых суставов (6 суставов — 24 % больных). Среди больных в возрасте 35–44 лет общее количество патологически измененных суставов составило 68, среди которых артропатии голеностопных (12 суставов — 48 % больных), коленных (23 сустава — 92 % больных), тазобедренных (6 суставов — 24 % больных), локтевых суставов (24 сустава — 96 % больных). Наибольшее количество пораженных суставов наблюдалось у больных старше 45 лет и составило 101 (p < 0,05): гемофилическая артропатия голеностопных суставов (19 суставов — 76 % больных), коленных (34 сустава — 100 % больных), тазобедренных (8 суставов — 32 % больных), локтевых (30 суставов — 100 % больных) и плечевых суставов (8 суставов — 32 % больных).

У всех больных, вне зависимости от возрастного диапазона, сохранялась большая частота вовлечения в патологический процесс локтевых, коленных и голеностопных суставов. В группе старше 18 лет вовлечение в патологический процесс того или иного сустава имели все больные с тяжелой и среднетяжелой формами гемофилии (табл. 4, рис. 2).

Частота и структура коморбидных состояний у больных гемофилией старше 18 лет

Хронический вирусный гепатит С, зарегистрированный у 42 (43,1 %) больных, занимал первое место в структуре сопутствующей патологии. Более половины случаев вирусного гепатита С зафиксировано в группе больных старше 45 лет — у 23 (54,8 %) из 42 больных с установленным вирусным гепатитом С) (p < 0,05). Среди больных в возрастных группах 25–34 и 35–44 лет вирусный гепатит С встречался с меньшей частотой (у 5 (11,9 %) и 14 (33,3 %) больных соответственно).

Количество заболеваний, приходившихся на одного больного, преобладало в возрастной группе старше 45 лет. Количество различных сопутствующих заболеваний, приходившихся на одного больного 18–24 лет, составило 0,5, 25–34 лет — 1,12, 35–44 лет — 2,4 и старше 45 лет — 4,12.

Гипертоническая болезнь I–III стадии была установлена у 26 (27,9 %) больных гемофилией, она преобладала у больных старше 45 лет, среди которых она была у 64 %, что значительно чаще (p < 0,05), чем в остальных возрастных группах.

Третье место по частоте встречаемости занимали заболевания желудка и двенадцатиперстной кишки, а также желчного пузыря. Желчнокаменная болезнь (26,9 %), наиболее часто регистрируемая у больных в возрасте старше 45 лет, была выявлена у 14 (56 %) больных, заболевания желудка и двенадцатиперстной кишки были у 33,3 % больных, из них: в подгруппе больных 18–24 лет — у 16,7 % (n = 3), в подгруппе больных 25–34 лет — у 20 % (n = 5), в подгруппе больных 35–44 лет — у 48 % (n = 12) и среди больных старше 45 лет — у 44 % (n = 11).

Четвертое место по частоте встречаемости занимала мочекаменная болезнь и хронический вторичный пиелонефрит, которые были выявлены у 21,5 % взрослых больных гемофилией (n = 20), в том числе у 2 (11,1 %) больных 18–24 лет, у 1 (4 %) больного 25–34 лет и у 8 (32 %) больных 35–44 лет, а среди больных старше 45 лет — у 9 (36 %) человек. Отличия по частоте встречаемости соматической патологии в сравниваемых группах выявлены в отношении гипертонической болезни (p < 0,05) и желчнокаменной болезни (p < 0,05), которые чаще регистрировались у больных старше 45 лет (табл. 5).

Преобладание больных гемофилией тяжелой и среднетяжелой формами в группе исследования можно объяснить клиническим фенотипом заболевания при активности FVIII < 5 %. При тяжелой форме гемофилии заболевание диагностируют в раннем возрасте на основании не соответствующих степени травмы кровотечений и кровоизлияний, возникающих в неонатальном периоде и после того, как ребенок начинает ползать [10][11]. У больных легкой формой заболевания симптомы кровоточивости часто осложняют только хирургические манипуляции или травмы, и диагноз гемофилии может быть установлен случайно у больного любого возраста, в том числе и старше 18 лет.

Преобладание больных с тяжелой и среднетяжелой формами гемофилии диктует необходимость проведения заместительной терапии в режиме профилактики. Целью профилактики препаратами FVIII или FIX является достижение отсутствия ежегодных эпизодов кровотечений и остаточной активности фактора свертывания не менее 1 % [11]. С целью уменьшения риска кровотечений, прогрессии гемофилической артропатии и улучшения мобильности суставов всем взрослым больным в группе исследования, уже имевшим сформированные признаки повреждения суставов, была рекомендована терапия в режиме профилактики: в 100 % при гемофилии тяжелой степени (36 больных), в 98 % случаев при гемофилии средней тяжести (46 больных). Кроме того, профилактическое введение препарата было рекомендовано 1 больному гемофилией А легкой степени ввиду активного образа жизни и тяжести клинического фенотипа заболевания.

Несмотря на достаточную обеспеченность препаратами факторов свертывания, близость терапии к больному («домашнее» лечение), рекомендации проведения заместительной терапии в режиме профилактики, сохранялась высокая частота кровотечений (в том числе внутрисуставных) во всех возрастных группах. У многих больных стандартный подход не позволил достичь целевого количества внутрисуставных кровотечений в год (менее 4 эпизодов), что могло быть обусловлено рядом факторов: возраст больного, образ жизни, уровень физической активности, состояние суставов, мышечный тонус, индивидуальный фармакокинетический ответ на введение FVIII [11][12][13].

Наибольшее количество внутрисуставных кровотечений в течение 12 мес. было зарегистрировано у больных активного трудоспособного возраста 25–44 лет, в сравнении с больными 18–24 и старше 45 лет, что обусловлено высокой физической и социальной активностью лиц работоспособного возраста, трудовой занятостью, что приводит к нарушениям режима профилактической терапии. Меньшее количество геморрагических эпизодов и локаций кровотечений в группе молодых взрослых 18–24 лет может объясняться несколько лучшей функцией суставов ввиду более раннего начала адекватной заместительной терапии, тогда как в группе больных старше 45 лет сокращение локаций геморрагических эпизодов, вероятно, обусловлено высокой долей эндопротезированных суставов и длительно существующими артропатиями, при которых хроническую суставную боль обеспечивает не кровотечение, а нарушение анатомии сустава.

На результаты лечения взрослых больных гемофилией влияют стаж заболевания и длительность заместительной терапии, проводимой в режиме профилактики. С учетом того, что доступ к лечению у больных гемофилией заметно улучшился за последние 15 лет, можно ожидать, что различия в показателях здоровья между больными с тяжелой и с легкой формой гемофилии со временем сократятся. Хотя особенности течения заболевания, обусловленные старением и «накопленными» коморбидными состояниями, должны одинаково затрагивать больных с легкой и тяжелой формами заболевания, частота геморрагических эпизодов у больных с тяжелой гемофилией должна уменьшаться при более раннем и более широком применении современных методов лечения.

Однако, несмотря на отличия внутри возрастных подгрупп (в среднегодовом количестве кровоизлияний в суставы и их локализации), средняя частота внутрисуставных кровотечений в год в группе больных старше 18 лет была высокой (более 4 эпизодов в год), что свидетельствует об отсутствии адекватного гемостатического контроля среди больных старше 18 лет и формировании хронической гемофилической артропатии независимо от того, в каком возрасте больные получили возможность начать профилактическую заместительную терапию.

Несмотря на свободное использование больными концентратов факторов свертывания, о частых кровоизлияниях в суставы (≥ 5 гемартрозов в течение 6 мес.) сообщили более 40 % больных в возрасте 25–45+ лет и 35,5 % больных в возрасте 18–24 лет. Таким образом, и у молодых больных 18–24 лет, имевших возможность раннего начала заместительной профилактической терапии концентратами факторов свертывания, структура патологии опорно-двигательного аппарата и частота кровоизлияний может соответствовать таковой у больных из более старшей возрастной группы, если не будут реализованы меры по повышению эффективности терапии.

Совместные усилия врача и больного, направленные на предупреждение критического фенотипа заболевания с частыми спонтанными кровотечениями, должны быть направлены на повышение комплаентности больного и индивидуализацию терапии в зависимости от фармакокинетического ответа на введение фактора свертывания. Учет индивидуальных особенностей больного, его образа жизни, мобильности и физической активности позволит обеспечить остаточную активность FVIII или FIX, достаточную для предупреждения спонтанных кровотечений в суставы.

В современных условиях увеличение продолжительности жизни больных гемофилией, приближающейся к таковой в общей популяции, не только требует проведения терапии, сохраняющей функцию опорно-двигательного аппарата, но обращает внимание на проблему хронического течения сопутствующих заболеваний, типичных для лиц старшей возрастной категории.

Частота встречаемости вирусного гепатита С у больных гемофилией в группе исследования значительно превышала частоту встречаемости данного заболевания в российской популяции. По данным Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека [14], заболеваемость хроническим вирусным гепатитом С на территории Российской Федерации в 2018 г. составила 42,16 случая на 100 000 населения (0,04 %), заболеваемость на территории Новосибирской области — 83,44 на 100 000 населения (0,08 %). Отмечалось уменьшение частоты выявления больных-носителей вирусного гепатита С среди больных гемофилией Новосибирской области в сравнении с данными 2009 г. [15] (соответственно, 43,1 и 89,9 %). Объяснением может служить увеличение общей численности группы взрослых больных (93 человека в сравнении 74 больными), анализ, проведенный с учетом больных гемофилией легкой степени, а также прирост численности молодых больных 18–24 лет, среди которых не выявлено ни одного случая вирусного гепатита В и С, ввиду более раннего начала заместительной терапии концентратами факторов свертывания.

Одной из актуальных проблем для больных гемофилией является артериальная гипертензия, значимо повышающая риск развития жизнеугрожающих кровотечений. В основе развития артериальной гипертензии у больных гемофилией, по-видимому, лежит механизм, в котором значимую роль играют воспалительные процессы в почках, нарушение почечной гемодинамики, ишемия почек, повышение активности ренина [15]. Кроме того, у больных исследуемой группы были выявлены заболевания желудка и двенадцатиперстной кишки, желчного пузыря, а также мочекаменная болезнь и хронический вторичный пиелонефрит, преобладавшие в группе больных старше 45 лет.

Таким образом, необходимо уделять внимание не только коррекции терапии гемофилии, но и правильному выбору терапии для лечения сопутствующих заболеваний, избегая при этом полипрагмазии. Недооценка важности правильной фармакотерапии и лекарственных взаимодействий может привести к повышению риска кровотечений. Адекватная заместительная терапия препаратами факторов свертывания больных гемофилией привела к увеличению продолжительности их жизни, уменьшению инвалидизации. Вместе с тем имеется множество нерешенных проблем, затрудняющих физическое и социальное функционирование больных гемофилией.

Проведенный анализ в дальнейшем послужит основой более детального изучения приверженности больных к терапии, необходимости ее коррекции в зависимости от наличия коморбидной патологии в подгруппах больных различного возраста, позволит оценить влияние на качество жизни и социальную активность больных гемофилией.