Инфекция, вызванная SARS-CoV-2, затронула более 178 млн человек по всему миру и более 5,2 млн людей на территории РФ [1]. Оптимальные подходы к терапии COVID-19 (CoronaVIrus Disease 2019) остаются неопределенными, способствуя тому, что беспрецедентные глобальные усилия тратятся на разработку вакцин против возбудителя пандемии. Многочисленные исследования показали, что у онкологических больных повышен риск осложнений и смертности от COVID-19 [1–4]. Среди госпитализированных онкологических больных с COVID-19 30-дневная смертность составила 30 % по сравнению с 21 % среди лиц без онкологических заболеваний [5]. Учитывая тяжелое течение заболевания и высокий риск смерти, онкологические больные считаются высокоприоритетной подгруппой для вакцинации против SARS-CoV-2.

По состоянию на 18 июня 2021 г. проводятся клинические испытания 102 вакцин, и еще 185 вакцин находятся на доклинических стадиях разработки [6]. Гуморальный иммунный ответ против возбудителя COVID-19 опосредуются антителами, направленными на поверхностные гликопротеины вируса, такие как спайковый гликопротеиновый рецептор-связывающий домен (RBD) и нуклеокапсидный белок [7]. Различают три основных подхода к разработке вакцин в зависимости от того, что используют для иммунизации: цельный микроорганизм; его фрагменты, вызывающие иммунный ответ, или только генетический материал, содержащий код для синтеза конкретных белков, а не цельный вирус [8].

Инактивированные вакцины содержат инактивированный микроорганизм. Они представляют широкий спектр антигенов для иммунной системы, но могут потребовать адъюванта для повышения иммуногенности и являются слабыми индукторами CD8+ Т-клеточного иммунитета.

Субъединичные вакцины содержат набор протективных вирионных белков или отдельный поверхностный протективный белок. Содержание очищенного иммуногенного вирусного белка способствует фокусировке иммунного ответа на определенном эпитопе. Субъединичные вакцины стимулируют ответы CD4+ Т-клеток и антител.

Вакцины с вирусным вектором содержат вирус (например, аденовирус), в геном которого рекомбинантно встроен ген, кодирующий выбранные антигены из целевого патогена. Сконструированный вирус инфицирует клетки-хозяева, что приводит к экспрессии вакцинного антигена. Вакцины с вирусным вектором приводят к выработке эндогенного антигена, имитирующего естественную инфекцию, и способствуют развитию как гуморального, так и клеточного иммунитета.

Вакцины на основе нуклеиновых кислот содержат нуклеиновые кислоты, кодирующие белковый антиген. После инокуляции нуклеиновые кислоты захватываются антигенпрезентирующими клетками и экспрессируются. Подобно векторным вакцинам, вакцины на основе нуклеиновых кислот имитируют естественную инфекцию с выработкой эндогенного антигена и вызывают сильные Т- и В-клеточные ответы [9].

В настоящее время в Российской Федерации зарегистрированы 5 отечественных вакцин против возбудителя COVID-19: комбинированная векторная вакцина «Гам-КОВИД-Вак», комбинированная векторная вакцина «Гам-КОВИД-Вак-Лио», «Спутник Лайт» Национального исследовательского центра эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи Минздрава России; вакцина на основе пептидных антигенов «ЭпиВакКорона», разработанная Государственным научным центром вирусологии и биотехнологии «Вектор» Роспотребнадзора; вакцина коронавирусная инактивированная цельновирионная концентрированная очищенная «КовиВак» Центра исследований и разработки иммунобиологических препаратов им. М. П. Чумакова РАН.

Комбинированная векторная вакцина «Гам-КОВИД-Вак» состоит из двух частей — рекомбинантного аденовирусного вектора на основе аденовируса человека 26-го серотипа, несущего ген S-белка SARS-CoV-2 (компонент I) и рекомбинантного аденовирусного вектора на основе аденовируса человека 5-го серотипа, несущего ген S-белка SARS-CoV-2 (компонент II). Вакцина «Спутник Лайт» представляет собой ком­понент I векторной вакцины «Гам-КОВИД-Вак». Вакцина на основе пептидных антигенов («ЭпиВакКорона») представляет собой химически синтезированные пептидные антигены белка S вируса SARS-CoV-2, конъюгированные с белком-носителем и адсорбированные на алюминий-содержащем адъюванте (алюминия гидроксиде). Инактивированная вакцина («КовиВак») представляет собой очищенную концентрированную суспензию коронавируса SARS-CoV-2 штамм «AYDAR-1», полученного путем репродукции в перевиваемой культуре клеток Vero, инактивированного бета-пропиолактоном [10].

В III фазе исследования вакцины Pfizer/BioNTech (BNT162b2) приняли участие 43 500 испытуемых. Защитный титр антител после введения двух доз с интервалом в 3 недели был достигнут у 94,6 % вакцинируемых [11]. Если экстраполировать данные о получении серологического ответа в зависимости от возрастной категории испытуемых, то у 94,6 % взрослых в возрастной категории 18–65 лет и у 92,9 % взрослых старше 65 лет он был достигнут. Установлена безопасность вакцины Pfizer/BioNTech. Были зарегистрированы лишь две анафилактические реакции у испытуемых, имевших подобную реакцию в анамнезе ранее. Управление по контролю за продуктами и лекарственными препаратами США и Европейский центр профилактики и контроля заболеваний (European Centre for Disease Prevention and Control, ECDC) представили рекомендации по использованию этой вакцины. Она рекомендована и для иммунокомпрометированных больных, хотя никаких конкретных данных в исследовании не представлено [12]. Вакцина Pfizer/BioNTech также одобрена в США для детей в возрасте 12–16 лет [13].

Опубликованы результаты исследования вакцины Moderna (mRNA-1273) Национального института здоровья США. В исследование III фазы были включены 30 400 испытуемых, каждый из которых получил две дозы вакцины или плацебо с интервалом в 4 недели. Серологический ответ после введения этой вакцины составил 94,1 % (95,1 % у взрослых 18–65 лет и 86,4 % у взрослых старше 65 лет) [14].

В реальной практике показано, что обе мРНК-вакцины уменьшают риск инфицирования SARS-CoV-2, тяжесть симптоматики при инфицировании COVID-19, госпитализацию и смертность у взрослых больных [15–18]. В нескольких исследованиях сообщалось о более низких показателях ответа на вакцинацию по сравнению с остальной группой у реципиентов солидных органов [19–26], а также у больных некоторыми гематологическими злокачественными новообразованиями, такими как хронический лимфолейкоз, множественная миелома, лимфопролиферативные и миелопролиферативные заболевания [27–32]. С учетом полученных данных можно сделать некоторые предварительные выводы. Во-первых, даже при использовании мРНК-вакцин реакция слабее у реципиентов солидных органов и онкогематологических больных , чем в общей популяции. При этом у пожилых больных вне ремиссии, которым продолжено терапевтическое воздействие и иммуносупрессивная терапия, зарегистрирована более низкая частота достижения серологического ответа. Особенно ярко это проявляется у больных, получавших терапию анти-CD20 моноклональными антителами в последние 12 мес., а также у больных, получавших терапию ингибиторами Брутоновой тирозинкиназы (БТК) или даратумумабом. Во-вторых, вероятность серологического ответа после введения одной дозы вакцины очень низкая, что оставляет большинство больных незащищенными. Введение второй дозы значимо увеличивало вероятность серологического ответа в большинстве исследований. По этой причине увеличение интервала между дозами у онкогематологических больных и у реципиентов солидных органов не рекомендуется [31]. В-третьих, из-за более низкого серологического ответа после вакцинации у реципиентов солидных органов и у больных гемобластозами настоятельно рекомендуется ношение масок, соблюдение норм социального дистанцирования вне зависимости от статуса после вакцинации, а также вакцинация членов семьи, с целью уменьшения риска передачи возбудителя SARS-CoV-2 внутри семьи.

До сих пор не опубликован опыт применения у этой категории больных векторных вакцин, не способных к репликации. Кроме того, нет данных о вакцинации реципиентов аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) или больных, получивших терапию T-клетками с химерным антигенным рецептором (Chimeric Antigen Receptor T-Cells, CAR-T).

Опубликованы результаты рандомизированных исследований вакцины Oxford-AstraZeneca ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222). Эта вакцина основана на аденовирусном векторе, содержащем спайковый белок SARS-CoV-2. Анализ включал 17 178 участников, общая защитная эффективность составила 66 %. Парадокс полученных результатов заключается в том, что испытуемые, получившие две полные дозы вакцины, показали защитную эффективность 63,1 % против 80,7 % у испытуемых, получивших половину дозы на каждое введение. Эффективность вакцины у пожилых людей в возрасте ≥ 65 лет остается неопределенной, поскольку только 9,8 % участников исследования были старше 65 лет. Эта выборка является недостаточной, чтобы оценить эффективность вакцины в этой возрастной группе [33].

По предварительным данным исследования III фазы вакцины Gam-Covid-Vac (Sputnik V), эффективность среди 21 977 взрослых испытуемых составила 91,6 %. В этом исследовании участники получили две рекомбинантные аденовирусные вакцины, rADV26 и rADV5, путь введения — внутримышечный, интервал — 21 день [34]. Эффективность вакцины у людей старше 60 лет составила 91,8 %.

По предварительным данным рандомизированного исследования III фазы вакцины Novavax, проведенного в Великобритании, эффективность составила 89,3 %. Это адъювантная рекомбинантная вакцина на основе спайкового белка. В исследовании приняли участие более 15 000 участников в возрасте от 18 до 84 лет, 27 % из них были в возрасте старше 65 лет. Эффективность в отношении оригинального штамма составила 95,6 %, а в отношении британского штамма — 85,6 %. В клиническом исследовании фазы 2b, проведенном в Южной Африке, где около 90 % случаев инфицирования COVID-19 были отнесены к южноафриканскому штамму, эффективность составила 60 % (95 % доверительный интервал (ДИ): 19,9–80,1) [35].

По данным исследований всех вакцин против COVID-19, имеются сообщения о развитии анафилактических реакций, но, учитывая количество вакцинированных, было доказано, что это — редкое событие. Всего сообщено о 47 анафилактических реакциях вакцины BioNTech, что составило 4,7 случая на 1 000 000 введенных доз, и о 19 случаях анафилактических реакций после вакцины Moderna, что составило 2,5 случая на 1 000 000 введенных доз [35]. Кроме того, есть единичные сообщения о развитии паралича Белла с несколько более высокой частотой в вакцинированных когортах, что сопоставимо с другими вирусными вакцинами. В настоящее время расследуются случаи возникновения миокардита и перикардита, но не установлено четкой связи с вакцинацией.

Таким образом, учитывая широкое использование этих вакцин, можно сделать вывод об их высокой степени безопасности. Однако опыт использования мРНК-вакцин у больных гемобластозами ограничен, но, по-видимому, их безопасность аналогична когорте здоровых индивидуумов [30][31].

Риск развития серьезных побочных явлений стал проблемой для вакцин Oxford-AstraZeneca и Janssen/Johnson&Johnson. Имеются документированные сообщения о развитии тромботической тромбоцитопенической пурпуры, индуцированной введением вакцины, проявлявшихся тромбозами, повышением концентрации D-димера и появлением антител к тромбоцитарному фактору 4 (PF4) у отдельных людей [36]. Хотя это было относительно редким осложнением, но риск его развития привел к тому, что некоторые страны приняли решение об ограничении использования данных вакцин.

Риск развития серьезных побочных явлений при применении Gam-Covid-Vac (Sputnik V) был минимальный, у 45 (0,3 %) из 16 427 участников вакцинированной группы сообщалось о серьезных побочных эффектах, которые считались несвязанными с вакциной. Не сообщалось ни об одном случае развития анафилактической реакции на введение вакцины [34].

Одной из основных проблем, объясняющих уменьшение эффективности разработанных вакцин, является быстрое распространение мутантных вариантов SARS-CoV-2. Совсем недавно был идентифицирован индийский штамм, но в скором времени штамм с идентичной мутацией был выделен в Нью-Йорке (B.1.526). По данным исследований, эти варианты могут быть менее чувствительны к нейтрализации антителами, образованными после вакцинации [37][38]. Эффективность разработанных вакцин в отношении британского варианта «Kent» (B.1.1.7), по-видимому, достаточно стабильна, в то время как наблюдается уменьшение способности нейтрализации южноафриканского штамма (B.1351; 501Y.V2) антителами, образованными после вакцинации [38]. Предварительные данные свидетельствуют о сохранении эффективности современных вакцин в отношении нью-йоркского штамма [39].

На данный момент не представлено данных об эффективности или безопасности какой-либо из вакцин у реципиентов ГСК и у больных после CAR-Т-терапии. Ни мРНК-вакцины, ни векторные вакцины ранее не использовались у реципиентов ГСК, поэтому трудно сделать вывод о том, будет ли одна из этих технологий с большей вероятностью вызывать более устойчивый иммунный ответ у лиц с подавленным иммунитетом, а также о профиле их безопасности у данной когорты больных. Как правило, вакцины, в которых используется живой аттенуированный вирус или реплицирующийся векторный вирус (например, вакцины против кори, вируса гриппа), противопоказаны больным после трансплантации ГСК (ТГСК) или CART-T-терапии. Большинство этих вакцин в настоящее время находятся только в I–II фазе клинических испытаний.

Выбор вакцины усложняется также ограничениями на использование определенных вакцин в некоторых странах, поэтому при вакцинации больных онкогематологического и гематологического профилей необходимо соблюдать национальные рекомендации. Приоритетность выбора вакцины определяется органами здравоохранения в каждой конкретной стране. Эксперты Европейского общества трансплантации крови и костного мозга [40] считают, что больные на ранних сроках после ТГСК и после CAR-T-терапии, особенно которые получают иммуносупрессивную терапию или имеют отягощенный по заболеваниям респираторного тракта анамнез, должны иметь высокий приоритет в вакцинации вместе с медицинским персоналом, ухаживающим за ними.

Поскольку иммунитет к SARS-CoV-2 со временем ослабевает и может возникнуть повторное инфицирование, вакцинацию следует предлагать лицам независимо от наличия в анамнезе COVID-19. В общей популяции повторное инфицирование встречается редко в течение 90 дней после первоначального заражения. Таким образом, лица, инфицированные SARS-CoV-2, могут при желании отложить вакцинацию на 90 дней. В настоящее время нет данных о длительности иммунитета после COVID-19 у иммунокомпрометированных лиц, но этот период может быть короче, чем у иммунокомпетентных, поэтому, возможно, было бы разумно не откладывать вакцинацию у недавно перенесших COVID-19 иммунокомпрометированных больных.

Эксперты [40–42] выделяют группы больных, которые могут не иметь ответ на вакцинацию против SARS-CoV-2, однако не исключают необходимости в их вакцинации по показаниям. К ним относятся:

Нет данных об эффективности и побочных эффектах вакцин против возбудителя COVID-19 у больных неонкологическими гематологическими заболевания­ми, поэтому большинство настоящих рекомендаций не имеют достаточной доказательной базы.

Экспертами Европейского гематологического общества сформулированы следующие рекомендации [41]:

Эксперты Европейского гематологического общества [41] считают, что рекомендации по вакцинации против COVID-19 должны в равной мере учитываться как больными, так и медицинскими работниками. Основываясь на текущих знаниях на июнь 2021 г., они рекомендуют проводить вакцинацию лицам с повышенным риском заражения, включая лиц с повышенным риском тяжелого течения COVID-19 и смертности от этой инфекции. К этой группе относятся:

Для принятия решения о необходимости и возможности вакцинации от COVID-19 больных гемобластозами необходимо совместное обсуждение и принятие индивидуального решения лечащим гематологом и больным. Эксперты также отмечают, что у больных с ослабленным как В-клеточным, так и Т-клеточным иммунитетом защита от COVID-19 может быть ниже. Поэтому для больных после терапии, направленной на истощение В-клеток, или ТГСК рекомендовано соблюдать интервал в 3–6 мес. по аналогии с другими вакцинациями. Однако при восстановлении в более ранние сроки показателей В-клеточного иммунитета возможно принятие решения о необходимости вакцинации и в более ранние сроки. При этом важно сопоставить риск серьезных побочных эффектов с ожидаемой пользой у больных с анафилактическими реакциями в анамнезе.

В настоящее время базы данных о переносимости и эффективности вакцинации против COVID-19 больными гемобластозами быстро наполняются информацией, и в последующим накопленные знания могут привести к изменениям текущих рекомендаций [40–42].

Эксперты Американского гематологического общества [42] считают, что вакцинация против SARS-CoV-2 является безопасной и целесообразной для иммунокомпрометированных больных. При этом отмечается, что данных о безопасности и эффективности этих вакцин именно у больных с ослабленным иммунитетом пока нет. Кроме того, нет данных, какой тип вакцины лучше применять — мРНК, на основе аденовирусного вектора или инактивированные.

Отдельно выделяют [42] группу больных гемобластозами, получающих схемы терапии, содержащие ритуксимаб, обинотузумаб озогамицин и другие таргетные препараты, направленные на истощение В-клеток. Для этой группы больных решения относительно сроков вакцинации должны приниматься индивидуально в зависимости от: распространенности COVID-19 в сообществе, способности к самоизоляции больного, членов его семьи и лиц, осуществляющих уход; ожидаемой продолжительности лечения и доступности вакцины. Ожидается, что терапия ритуксимабом может изменить гуморальный ответ на вакцинацию в течение как минимум 3–4 мес. после последнего воздействия. Однако Т-клеточный ответ может обеспечивать некоторую степень защиты или снижать тяжесть инфекции, оправдывая вакцинацию во время или вскоре после завершения те­рапии.

Больные, которым назначена вакцинация против SARS-CoV-2, должны завершить полную схему вакцинации не менее чем за 1 нед. до начала терапии обинутузумабом озогамицином и не менее чем за 4 нед. до начала терапии ритуксимабом.

Рекомендовано вакцинацию против COVID-19 проводить как минимум за 2–4 недели до запланированной иммуносупрессивной терапии, ТГСК или спленэктомии. Если больной получает или получал иммуносупрессивную терапию или ему проводится ТГСК, рассмотреть возможность вакцинации через 3–6 месяцев после прекращения терапии, чтобы повысить вероятность развития иммунитета. Если же есть признаки восстановления иммунного статуса раньше — возможно выполнение вакцинации в более ранние сроки.

Важно отметить, что одним из ведущих аспектов для защиты иммунокомпрометированных больных от COVID-19 является вакцинация его членов семьи и окружения.

Экспертами [40][42] выделена отдельно группа больных — реципиенты ГСК и больные, получившие CAR-Т-терапию, поскольку у них часто развивается иммунодефицит на несколько месяцев после этого из-за режимов кондиционирования, проводимой поддерживающей и иммуносупрессивной терапии, гипогаммаглобулинемии или РТПХ. Однако из-за отсрочки вакцинации эти больные подвергаются еще более угрожающему состоянию — риску тяжелого течения COVID-19 и летального исхода при инфицировании SARS-CoV-2. Экспертами сформированы следующие рекомендации [40, 42]:

a) тяжелая, неконтролируемая острая РТПХ III–IV сте­пени;

б) реципиенты, которые получали антитела против CD20, такие как ритуксимаб, в течение последних 6 мес. или другую терапию, воздействующую на В-клетки, такую как обинутузумаб, инотузумаб, блинатумомаб;

в) больные после CAR-T-терапии с В-клеточной аплазией в течение 6 мес. после лечения.

г) недавняя терапия антитимоцитарным глобулином или алемтузумабом;

e) дети младше 16 лет, поскольку нет информации о вакцинации этой группы в любом из исследований. Вакцина Pfizer-BioNTech лицензирована с 16 лет в ЕС (в настоящее время с 12 лет в США), и ее можно использовать с этого возраста, в то время как вакцины Sputnik V, Moderna и Oxford-AstraZeneca зарегистрированы для применения с 18 лет.

Можно привести также следующие рекомендации ECDC:

Таким образом, вакцинация больных и их окружения (медицинский персонал, родственники, ухаживающие) является одним из необходимых методов предотвращения высокой летальности от новой коронавирусной инфекции во время пандемии COVID-19. В настоящее время крайне мало данных клинических рандомизированных исследований, которые освещали бы вопросы вакцинации у гематологических и онкогематологических больных. Поэтому современные рекомендации, актуальные на июнь 2021 г., основаны в большей степени на мнении экспертов, и в скором времени некоторые аспекты этих рекомендаций могут быть пересмотрены.