ВведениеЦереброваскулярные заболевания занимают ведущее место среди причин инвалидизации и смертности населения России. По данным на 2016 г. [1], смертность от острого нарушения мозгового кровообращения в России составляет 123,2 случая на 100 000 населения. Многие больные, перенесшие инсульт, становятся инвалидами, приступить к прежней работе могут не более 15 % из них [2]. В связи с медико-социальной значимостью инсульта своевременное прогнозирование риска его развития представляется важной задачей медицины. По ведущему механизму развития ишемический инсульт в 12–31 % случаев является кардиоэмболическим [3], проявляющимся тромбоэмболией в церебральные артерии, источником которых в подавляющем большинстве случаев является тромбоз ушка левого предсердия (УЛП), возникающий, главным образом, у больных с фибрилляцией предсердий (ФП). Данное нарушение ритма встречается у 2–4 % взрослого населения, при этом распространенность значимо увеличивается с возрастом [4]. Наличие ФП ассоциируется с повышением риска инсульта в 3–5 раз [4][5]. Частота встречаемости инсульта у больных с ФП составляет 1,5 % в год, а смертность — 3 % в год, несмотря на проводимую антикоагулянтную терапию [6]. В настоящее время известно много шкал прогнозирования развития инсульта у больных с ФП, такие как CHA2DS2-VASc, ABC, ATRIA, Intermountain Risk Score и другие [4][7–10], однако данные шкалы не учитывают показатели гемостаза, играющие важную роль в развитии тромбоза УЛП, а также кардиоэмболического инсульта у этих больных. Ведущими факторами развития тромбоза УЛП у больных с ФП являются стаз крови, дисфункция эндотелия и гиперкоагуляция, что соответствует основным постулатам теории Вирхова [11]. Развитие гиперкоагуляции у больных с ФП сопровождается увеличением концентраций β-тромбоглобулина, фактора фон Виллебранда, комплекса тромбин-антитромбин, антитромбина III, фрагментов протромбина 1+2, D-димера, фибриногена и ряда других [12][13]. В клинических рекомендациях Европейского общества кардиологов [4] такие показатели гемостаза, как D-димер и фактор фон Виллебранда, представлены как факторы риска развития инсульта у больных с ФП. В то же время необходимость определения концентрации D-димера в плазме у всех больных с ФП с целью прогнозирования риска развития инсульта окончательно не установлена.
Цель настоящей работы — провести анализ данных литературы о значении D-димера в прогнозировании риска развития инсульта у больных с ФП.
D-димер представляет собой продукт деградации поперечно-сшитого фибрина, следовательно, увеличение концентрации в плазме крови D-димера свидетельствует о формировании и последующем разрушении имеющегося тромба [12]. Воздействие XIII активированного фактора свертывания крови на фибрин приводит к образованию поперечно-сшитого фибрина. В дальнейшем, вследствие лизиса тромба под воздействием плазмина, поперечно сшитые участки разрушаются и образуются продукты деградации фибрина, включающие и D-димер [14]. Поэтому увеличение в плазме крови концентрации D-димера указывает на активацию фибринолитической системы в ответ на усиление процесса свертывания крови [14]. Увеличение концентрации D-димера в настоящее время является важным маркером тромбоза глубоких вен, диссеминированного внутрисосудистого свертывания, острого расслоения аорты, тромбоэмболии легочной артерии, а также других заболеваний и состояний [14][15][16]. Поскольку в образовании тромба в УЛП у больных с ФП участвуют те же механизмы, что и при венозных тромбозах, увеличение концентрации D-димера у этой категории больных представляется весьма вероятным.
Исследованию D-димера как фактора риска инсульта у больных с ФП посвящено большое количество работ. В исследовании ARISTOTLE [17] 14 878 больных были разделены на две группы: на получавших и не получавших антагонисты витамина K. У всех больных исследовали концентрацию D-димера в плазме и выявили, что увеличение данного показателя ассоциируется с увеличением частоты развития инсульта у больных с ФП как принимавших, так и не принимавших антагонисты витамина K. При проведении субанализа исследования RE-LY с участием 6202 больных с ФП было выявлено, что повышение концентрации D-димера в плазме более чем 822 мкг/л ассоциировалось с увеличением частоты развития инсульта/системных эмболий до 2 % [18]. Анализ данных регистра K-ATTENTION, проводившегося в 2013–2015 гг. и включившего всего 3213 больных, среди которых был 1441 больной с инсультом на фоне ФП и атеросклероза (каротидных, коронарных или периферических артерий), выявил, что концентрация D-димера в плазме ≥ 2 мкг/мл ассоциировалась с увеличением риска возникновения повторного инсульта [19]. В то же время, по данным исследования B. K. Paulin и соавт. [20], в которое было включено 455 больных с ФП неклапанной этиологии (средний возраст — 74 ± 10 лет) не было выявлено связи между концентрацией D-димера в плазме и развитием инсульта (отношение шансов — 0,958, p = 0,434). Однако данное исследование было обсервационным, по типу случай-контроль, и, как следствие, при проведении анализа рассчитывались отношения шансов, а не относительный риск или коэффициент риска, как в других исследованиях. Кроме того, часть больных в данном исследовании принимали варфарин — 34 % больных, не перенесших инсульт, и 18 % больных, перенесших инсульт (p < 0,001). Вышеуказанные ограничения могли повлиять на полученные результаты.
В исследовании, проведенном среди 323 больных, не получавших антикоагулянтную терапию, концентрация D-димера в плазме положительно коррелировала с баллами по шкалам CHADS2 и CHA2DS2-VASc, в том числе с поправкой на пол и возраст, однако исходная концентрация этого маркера не являлась независимым фактором риска развития инсульта [21]. Данное исследование имело ограничения, связанные с небольшой выборкой больных, а также с тем, что оно было одноцентровым и ретроспективным.
По данным M. Matsumoto и соавт. [22], концентрация D-димера в плазме крови статистически значимо ассоциировалась с объемом инфаркта мозга, оцениваемым по данным компьютерной томографии, у больных с ФП неклапанной этиологии и ишемическим инсультом с поправкой на традиционные клинико-анамнестические (пол, возраст, курение, баллы по шкале CHADS2), гемостазиологические (международное нормализованное отношение) показатели, а также на значения диастолического артериального давления и баллы по шкале NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale). По данным авторов [22], больные с концентрацией D-димера в пределах самого высокого терциля (≥ 2,16 мкг/мл) имели худшую функциональную активность, оцениваемую по шкале modified Rankin Scale, по сравнению с больными с концентрацией D-димера в пределах среднего (0,83–2,16 мкг/мл) и низкого (≤ 0,83 мкг/мл) терцилей [22]. Ограничением исследования было то, что оно включало в себя всего 124 больных и было одноцентровым.
Согласно данным анализа, проведенного Z. Hijazi и соавт. [23], показатель концентрации D-димера имеет умеренную силу в качестве предиктора развития инсульта/системных эмболий с поправкой на клинические факторы риска. A. Hall и соавт. [24] предложили использовать концентрацию D-димера в качестве показателя, который может улучшить персонифицированную оценку риска развития инсульта у больных, имеющих 1 балл по шкале CHA2DS2-VASc, наряду с другими биомаркерами. Следует отметить, что решение о назначении или об отказе от назначения антикоагулянтной терапии у этой категории больных (1 балл по шкале CHA2DS2-VASc для мужчин и 2 балла для женщин) нередко оказывается не столь очевидным [25], хотя в клинических рекомендациях указано, что польза от назначения антикоагулянтов в данных случаях перевешивает риск кровотечений и других нежелательных эффектов [4].
В то же время, несмотря на доказанную взаимосвязь повышенной плазменной концентрации D-димера с развитием инсульта у больных с ФП, его использование в реальной клинической практике имеет ряд ограничений. К ним можно отнести отсутствие как такового референсного стандарта для определения D-димера [14], в связи с чем в разных исследованиях используются различные наборы, что обуславливает высокую вариабельность его концентрации. Для определения концентрации D-димера существуют различные методы: латексная агглютинация, иммуноферментный анализ и иммунохроматография, которые имеют разную чувствительность и специфичность, различные нормы и единицы измерения (иммуноферментный анализ является чаще всего предпочтительным). В настоящее время известно 30 наборов для анализа на D-димер с использованием 20 различных моноклональных антител [26]. Также необходимо учитывать тот факт, что положительный тест/высокая концентрация D-димера, измеренный одним методом, может не подтвердиться другими методом. Следовательно, определение точного значения концентрации D-димера, повышающее риск развития инсульта у больных с ФП, представляется затруднительным. В литературе имеются данные, согласно которым в качестве референсного стандарта для определения этого показателя рассматриваются наборы для иммуноферментного анализа. Однако определение D-димера по данной методике довольно трудоемкое, длительное и требует участия квалифицированного персонала, что сильно ограничивает использование в рутинной клинической практике [26].
D-димер является также неспецифическим маркером острофазовых процессов, острых тромбозов и тромбоэмболий и повышается, кроме вышеназванных состояний и заболеваний, также у беременных женщин, у больных с заболеваниями печени, ишемической болезнью сердца (в частности с острым коронарным синдромом, инфарктом миокарда), онкологией, рядом инфекционных и воспалительных заболеваний, травмами, ожогами, тяжелыми поражениями почек, при COVID-19, при проведении тромболитической терапии и т. д. [14][27][28]. Имеются сведения о повышении концентрации D-димера по мере увеличения возраста [14][29][30], в то же время недостаточно данных о том, что у людей различных возрастных групп следует использовать разные референсные значения данного показателя [14]. Концентрация D-димера может оказаться повышенной у части больных, получающих лечение с использованием мышиных моноклональных антител [14]. Такой обширный список причин повышения концентрации D-димера затрудняет его использование в рутинной клинической практике в качестве маркера развития инсульта у больных с ФП.
Таким образом, учитывая установленную взаимосвязь D-димера и развитием инсульта при ФП, определение концентрации этого показателя может, в первую очередь, использоваться для переопределения риска данного осложнения. Высокие концентрации D-димера у этих больных могут явиться дополнительным аргументом для назначения антикоагулянтной терапии. Концентрация D-димера, несмотря на ограничения, может использоваться в качестве показателя, ассоциирующегося с развитием инсульта у больных с ФП. Определение концентрации D-димера в плазме может быть полезным для решения вопроса о проведении антикоагулянтной терапии у больных с ФП, имеющих низкий риск по шкале CHA2DS2-VASc, или набирающих один балл, не связанный с полом [4][31].