Первого февраля 2022 г. в режиме онлайн состоялось совещание экспертов по вопросу рассмотрения методических рекомендаций по ведению больных гемофилией А, получающих эмицизумаб, в следующем составе: Андреева Т. А., Жарков П. А., Зозуля Н. И., Зоренко В. Ю., Константинова В. Н., Лебедев В. В., Мамаев А. Н., Маркова И. В., Петров В. Ю., Полянская Т. Ю., Шиллер Е. Э.

Лекарственный препарат Гемлибра (МНН: эмицизумаб), являющийся миметиком фактора свертывания крови VIII (FVIII), был зарегистрирован в Российской Федерации 15.10.18 для применения в качестве рутинной профилактики с целью предотвращения или уменьшения частоты кровотечений у больных гемофилией А (наследственный дефицит FVIII) с ингибиторами FVIII, а с 11 декабря 2019 г. — и для больных тяжелой формой гемофилии А (FVIII < 1 %) без ингибиторов FVIII. С 1 января 2021 г. эмицизумаб включен в «Перечень лекарственных препаратов, предназначенных для обеспечения лиц, больных гемофилией, муковисцидозом, гипофизарным нанизмом, болезнью Гоше, злокачественными новообразованиями лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей, рассеянным склерозом, гемолитико-уремическим синдромом, юношеским артритом с системным началом, мукополисахаридозом I, II и VI типов, лиц после трансплантации органов и (или) тканей». В настоящее время более 12 000 больных в разных странах получают эмицизумаб в рамках рутинной клинической практики, из них более 330 больных — в России. Широкое применение эмицизумаба в России вызывает ряд практических вопросов среди гематологов и необходимость создания документа, аккумулирующего ответы на эти вопросы.

Группой экспертов, имеющих опыт применения эмицизумаба, на основании результатов исследований, международных данных и собственной клинической практики были разработаны «Методические рекомендации по ведению пациентов с гемофилией А, получающих эмицизумаб». Экспертами были обсуждены представленные «Методические рекомендации» и по результатам обсуждения совет экспертов принял следующие решения:

Резолюция принята единогласно.

Эмицизумаб одобрен для профилактики кровотечений у больных гемофилией А (ГА) с ингибиторами фактора VIII (FVIII) и тяжелой формой ГА без ингибиторов FVIII [1, 2]. Эмицизумаб является моноклональным антителом и имеет отличный от препаратов шунтирующего действия (ПШД) и препаратов FVIII механизм действия и фармакокинетический профиль. Группой экспертов был разработан алгоритм ведения больных ГА, которые получают эмицизумаб [2].

Цель настоящих рекомендаций — предоставить информацию о тактике ведения больных ГА, получающих эмицизумаб.

Литературный поиск по ключевым словам «emicizumab», «hemophilia», «ITI», «discontinuation», «management», «antidrug antibody» «laboratory testing» и др. в базе Pubmed и Google Scholar выявил 60 публикаций, которые включают в себя рекомендации по ведению больных, результаты клинических исследований, описания клинических наблюдений. Дополнительно поиск осуществлен в постерах, представленных на конгрессах American Society of Haematology, International Society on Thrombosis and Haemostasis, European Association of Haemophilia.

Рабочая версия алгоритма была обсуждена авторами и оценена по 5-балльной шкале: 5 баллов — строго рекомендовано, 4 балла — рекомендовано, 3 балла — сомнительная рекомендация, 2 балла — не рекомендовано, 1 балл — строго не рекомендовано. Если 80 % и более авторов были согласны с рекомендацией в алгоритме, она считалось принятой и включалась в окончательную версию рекомендаций. Финальная версия алгоритма представлена на Совете экспертов и одобрена резолюцией Совета.

Данный алгоритм аккумулировал имеющуюся на настоящий момент информацию и мировой опыт ведения больных, получавших эмицизумаб, для того, чтобы облегчить принятие решений при назначении эмицизумаба больным.

Перед началом терапии эмицизумабом необходимо провести обучение больных и/или лиц, осуществляющих уход, об особенностях новой, отличной от привычной им, терапии.

Терапию эмицизумабом следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ГА и/или нарушений свертываемости крови.

Переход на терапию эмицизумабом у больных ГА без ингибиторов [1][2]:

Переход на терапию эмицизумабом у больных иГА [1][2]:

- 1,5 мг/кг один раз в неделю ИЛИ

- 3 мг/кг один раз в две недели ИЛИ

- 6 мг/кг один раз в четыре недели.

Комментарии

В ходе исследований I фазы, предусматривающих исследование фармакокинетических показателей, установлена линейная фармакокинетика эмицизумаба, период его полувыведения составил 26,9 дня [2][3]. Поскольку фармакокинетика эмицизумаба линейная, то период полувыведения не зависит от введенной дозы, и для элиминации из организма ~97 % дозы необходимо 5 периодов полувыведения [4]. Таким образом, если период пропуска доз эмицизумаба превышает значение 5 периодов полувыведения (около 20 нед.), следует рассмотреть необходимость повторного введения стартовой нагрузочной дозы.

Комментарии

Терапия детей с недавно диагностированной тяжелой ГА в идеале должна быть начата сразу после установления диагноза. Такая стратегия необходима для предотвращения возникновения внутричерепных кровоизлияний, которые развиваются у 3,5–4 % детей с ГА [5][6]. Использование эмицизумаба у больных, ранее не получавших лечения, довольно привлекательно из-за простоты его применения. Эмицизумаб может облегчить проведение профилактики и снизить риск редких, но тяжелых эпизодов кровотечения, таких как внутричерепное кровоизлияние, а также возникновения гемартрозов в раннем детстве. Применение эмицизумаба может отсрочить назначение препаратов FVIII до более позднего возраста, во время операции или серьезной травмы. Возможно, это отсрочит развитие ингибитора к FVIII и позволит дольше сохранять заместительную терапию FVIII в качестве высокоэффективной и безопасной опции для остановки кровотечений.

В регистрационных исследованиях принимали участие дети от 1 до 12 лет, однако встречаются описания [7–9] серий клинических случаев и анализов когорт больных младше 12 мес., которые указывают на успешное и безопасное применение эмицизумаба у детей этого возраста как при иГА, так и при тяжелой ГА без ингибиторов. Серьезных нежелательных явлений, тромбозов, ТМА не зарегистрировано ни в одном из описанных случаев. В настоящее время продолжается исследование IIIb фазы эффективности и безопасности эмицизумаба у детей с тяжелой ГА первого года жизни [10].

Эмицизумаб показан для профилактики кровотечений у больных тяжелой формой ГА и иГА [2]. При возникновении кровотечения у больного, получающего эмицизумаб, необходимо применять дополнительную терапию. Ввиду длительного периода полувыведения эмицизумаба, составляющего 26,9 дня [2][13], рекомендации, указанные в этом разделе, применимы как для больных, получающих препарат, так и для больных, которым препарат был отменен менее 6 мес. назад.

Алгоритм остановки кровотечений у больных ГА без ингибиторов, получающих эмицизумаб, представлен на рисунке 3.

Первая линия терапии для остановки кровотечения

Вторая линия терапии для остановки кровотечения

Алгоритм остановки кровотечений у больных иГА, получающих эмицизумаб, представлен на рисунке 4.

Комментарии

а) Больные ГА без ингибиторов

Эффективность введения FVIII объясняется более высоким сродством FVIII к FIXa и FX в сравнении с эмицизумабом, что позволяет FVIII вытеснить эмицизумаб из связи с FIXa и FX и оказать гемостатический эффект [14, 15]. Таким образом, несмотря на длительный период полувыведения эмицизумаба, меньшее сродство препарата в сравнении с FVIII позволяет эффективно и безопасно использовать препараты FVIII для остановки кровотечений у больных, получающих эмицизумаб. Не все кровотечения, возникающие при профилактике эмицизумабом, нуждаются в лечении. В исследовании III фазы HAVEN 3 общая годовая частота кровотечений составила 2,5 (95 %-ный доверительный интервал (ДИ): 1,6–3,9) случая у больных, получавших эмицизумаб в дозе 1,5 мг/кг еженедельно, и 2,6 (95 % ДИ: 1,6–4,3) случая у больных, получавших эмицизумаб в дозе 3 мг/кг каждые 2 недели. При этом годовая частота кровотечений, которые потребовали терапии, составила 1,5 (95 % ДИ: 0,9–2,5) и 1,3 (95 % ДИ: 0,8–2,3) случая соответственно [16].

б) Больные иГА

Использование АИКК для остановки кровотечений у больных, получавших эмицизумаб в дозах > 100 ед./кг в течение более 24 ч, было связано с повышением риска тромботических событий/ТМА. В рамках регистрационного исследования III фазы HAVEN 1 у 8 больных, получивших дополнительно АИКК, зарегистрировано 2 тромботических явления и 3 случая TMA. Все указанные явления произошли у больных, у которых доза АИКК была > 100 ед./кг в течение > 24 ч [17].

В рамках исследований in vitro установлено, что совместное введение в плазму АИКК и эмицизумаба приводит к чрезмерному образованию тромбина (синергетический эффект), что объясняется наличием в АИКК FIXa и FX, которые являются субстратами для эмицизумаба [13].

Тромбоэластография и анализ образования тромбина in vitro и описания клинических случаев показали, что даже более низкие дозы АИКК (15–25 ед./кг) были эффективны у больных иГА, которые получали эмицизумаб [18]. S. Furukawa и соавт. [18] показали, что у больных, получавших эмицизумаб, введение АИКК в дозе 10 ед./кг вызывало коагуляцию, сопоставимую с введением АИКК в дозе 100 ед./кг без эмицизумаба. Доза АИКК 100 ед./кг в присутствии эмицизумаба привела к гиперкоагуляции.

Добавление rFVIIa усилило коагуляцию, но в пределах нормы без признаков гиперкоагуляции. Тромботических эпизодов не зарегистрировано [19]. Лечение кровотечения с помощью rFVIIa в стандартных, рекомендованных инструкцией дозировках было безопасным и клинически эффективным. В рамках исследований HAVEN зарегистрировано 210 кровотечений, которые были пролечены введением rFVIIa. Ни одного случая тромбоза/ТМА не зарегистрировано даже при применении высоких доз (260 ± 20 мкг/кг) rFVIIa [20].

В рамках исследования HAVEN 1 общая годовая частота кровотечений составила 5,5 (95 % ДИ: 3,6–8,6) случая и 2,9 (95 % ДИ: 1,7–5,0) случая для кровотечений, которые потребовали терапии [16]. Таким образом, не все кровотечения требуют дополнительной терапии.

Всемирная федерация гемофилии рекомендует больным ГА проводить вакцинацию, согласно национальному календарю прививок [21].

Комментарии

Отдельные исследования по вакцинации больных, получающих эмицизумаб, или рекомендации о вакцинации, в настоящее время отсутствуют. Исследования лекарственного взаимодействия между вакцинами и эмицизумабом не проводились. В рамках исследований HAVEN 1–4 с участием взрослых и подростков вакцинация больных в исследовании была разрешена. Сообщалось о вакцинации 3 участников, получавших эмицизумаб в исследовании HAVEN 1, 9 участников — в исследовании HAVEN 3 и 2 участников — в исследовании HAVEN 4 [16][22]. В ходе упомянутых исследований больные, получавшие эмицизумаб, проходили вакцинацию различными вакцинами, в том числе от гриппа.

На дату последнего промежуточного анализа всего 16 участникам (25,4 %) исследования HAVEN 2 было сделано 46 прививок. Из них 35 вакцин было введено подкожно, и 11 — внутримышечно. Зарегистрировано 3 нежелательных явления в виде покраснения в месте введения вакцины у 3 больных [23]. В настоящее время нет данных о частоте образования ингибиторов или антилекарственных антител у больных, прошедших вакцинацию на фоне применения эмицизумаба. Вакцинация больных в исследованиях проводилась в соответствии с национальным графиком иммунизации.

* В России определение активности FVIII и титра ингибиторов к FVIII хромогенным методом не является рутинным и доступно в рамках лабораторного проекта при поддержке компании АО «Рош-Москва».

Комментарии

Поскольку эмицизумаб не требует активации тромбином для того, чтобы связаться с субстратами, некоторые лабораторные тесты коагуляции, такие как активированное время свертывания и АЧТВ, показывают сокращенное/нормальное время свертывания у больных, получающих эмицизумаб. Это приводит к тому, что результаты всех тестов, основанных на АЧТВ, включая одностадийный анализ активности FVIII и анализ Неймегена-Бетезда, будут искажены. Это необходимо учитывать при назначении и интерпретации результатов лабораторных тестов у больных, получающих эмицизумаб, и тех, кому препарат был отменен менее 6 мес. назад [24][25].

В рамках клинических исследований HAVEN 1-4 у 34 (5,1 %) из 668 больных выявили антитела к эмицизумабу и у 4 (0,6 %) из 668 больных образовались антитела с нейтрализующим эффектом, которые привели к уменьшению концентрации эмицизумаба [2]. У одного больного из исследования HAVEN 2, у которого развились нейтрализующие антитела, эффективность эмицизумаба значимо уменьшилась после 5 нед. лечения, вновь стали возникать эпизоды кровотечений. Не было клинически очевидного влияния антител на безопасность эмицизумаба [16][17][22][26]. Антитела к эмицизумабу могут влиять на эффективность эмицизумаба, но не увеличивают риска появления ингибитора FVIII и не оказывают действия на эффективность других лекарственных препаратов, применяемых при ГА, включая шунтирующие средства [27].

Наиболее частые нежелательные явления при применении эмицизумаба — это реакция в месте введения, головная боль и артралгия. Тромботические явления и ТМА являются нечастыми нежелательными явлениями: ТМА и серьезные тромботические явления зарегистрированы менее чем у 1 % больных [2][27]. Развитие тромбозов или TMA может быть опасным для жизни больного и требует незамедлительной госпитализации [28].

Комментарии

ТМА

ТМА редко наблюдалась у больных гемофилией, получавших заместительную терапию [28]. Поэтому развитие этого осложнения у 3 из 109 больных в исследовании HAVEN 1 сразу же было воспринято как маловероятное случайное явление. У всех больных развились признаки ТМА при сохранении нормальной плазменной активности ADAMTS13. Подробный анализ случаев ТМА показал, что все они получали АИКК в дозах более 100 ед./кг/сут. для лечения эпизодов острого кровотечения во время профилактики эмицизумабом. Напротив, при использовании rFVIIa случаев ТМА не наблюдалось. Объясняя разницу между АИКК и rFVIIa в запуске ТМА у больных, получавших эмицизумаб, отмечено, что АИКК содержит FIX/FIXa, а также FX/FXa, которые являются субстратами для эмицизумаба. Поскольку эмицизумаб не требует активации для проявления гемостатической активности, избыток FIXa может привести к неконтролируемому образованию тромбина и, как следствие, к тромботическим осложнениям. Еще один эпизод ТМА был зарегистрирован после регистрации препарата [30]. В отличие от клинического течения классической ТМА, микроангиопатия у этих больных быстро разрешилась после отмены АИКК. Все описанные случаи ТМА при совместном применении эмицизумаба и АИКК успешно разрешались после отмены АИКК, назначении симптоматической терапии и/или плазмообмена. Эмицизумаб повторно назначался после разрешения ТМА без осложнений [27].

Тромбозы

Сообщено о 7 тромботических событиях, из которых было 3 венозных события и одно артериальное событие, локализация остальных 3 событий не указана. Два случая венозных тромбозов были зарегистрированы в рамках исследования HAVEN 1. В 1 случае развился тромбоз правой подкожной вены после введения 2 доз АИКК (суммарно — 278 ед./кг/сут.) для лечения гемартроза. У второго больного развился тромбоз кавернозного синуса после приема АИКК для лечения гемартроза. После разрешения тромбоза кавернозного синуса больной возобновил лечение эмицизумабом, в дальнейшем, после стоматологической манипуляции и эпизода гемартроза, получил терапию rFVIIa без осложнений. В обоих случаях доза АИКК превышала 100 ед./кг/сут. [17].

Больные ГА имеют те же факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, что и общая популяция мужского пола, такие как курение, сахарный диабет, артериальная гипертензия, дислипидемия, гиподинамия и избыточная масса тела. Результаты исследований показывают, что, хотя частота развития сердечно-сосудистых событий у больных ГА ниже, чем в общей популяции, она все равно остается значимой и составляет 15 % против 25,8 % в общей популяции мужчин. У больных ГА риски сердечно-сосудистых событий являлись схожими с общей популяции мужчин. Тяжесть гемофилии или вид терапии не оказывали влияния на риски [31]. Систематические обзоры литературы показывают, что эпизоды тромбозов регистрировались при применении всех препаратов, назначаемых для терапии ГА [32].

Согласно текущим клиническим рекомендациям «Гемофилия» и ряду международных рекомендаций, терапия ИИТ является и остается терапией первой линии для больных иГА, несмотря на появление новых терапевтических опций, в том числе эмицизумаба [33].