Онкогематологические больные являются наиболее уязвимой для инфекционных осложнений категорией больных. К развитию у них инфекции предрасполагают нейтропения, нарушения клеточного и гуморального иммунитета, повреждения слизистых оболочек, наличие центрального венозного катетера. Частота инфекционных осложнений у этой категории больных может достигать 80 % [1]. Сепсис — патологическое состояние, сопровождающееся неадекватным ответом организма больного на инфекцию с развитием органных дисфункций, приводящее к высокой летальности по мере прогрессирования процесса [2]. Сепсис регистрируется более чем у 30 % онкогематологических больных после проведения у них химиотерапии, при этом летальность превышает 30 %, достигая 70 % при септическом шоке [3][4].

Проблема своевременной диагностики сепсиса до настоящего времени окончательно не решена [5]. Важным критерием этого патологического состояния является наличие эпизода инфекции, особенно выявление бактериемии. Однако результат бактериологического анализа крови не является точным и требует затрат времени, а бактериемия может выявляться значительно позже начала септического процесса [3]. Для диагностики сепсиса традиционно используют шкалы, позволяющие провести балльную оценку функционального состояния внутренних органов и систем, принять решение о необходимости начала антибактериальной и/или интенсивной терапии. Каждая из шкал, прямо или косвенно используемая для диагностики сепсиса, имеет как преимущества, так и недостатки. Критерии синдрома системной воспалительной реакции (Systemic Inflammatory Response Syndrome, SIRS), впервые опубликованные в 1992 г., признаны недостаточно специфичными [6], тем не менее их использование на практике продолжается. С целью обеспечения более точного выявления сепсиса в 2016 г. проведен пересмотр ключевых рекомендаций — консенсус «Сепсис 3», который исключил критерии SIRS, заменив их оценкой дисфункции органов по шкале оценки органной недостаточности (Sequential Organ Failure Assessment, SOFA). Дополнительно, для простого и быстрого определения вероятности неблагоприятного исхода была предложена шкала quick SOFA (qSOFA), включающая в себя только 3 параметра, которые оценивают у постели больного [7]. Данные о диагностической точности qSOFA и SIRS при сепсисе противоречивы [8–10]. L.A. Dykes и соавт. [11] показали, что применение qSOFA в качестве единственного инструмента скрининга сепсиса не может в полной мере заменить критерии SIRS ввиду низкой чувствительности. Попытки разработать новые системы прогнозирования исходов сепсиса на ранних сроках его развития продолжаются, в том числе с использованием технологий машинного обучения [12].

C. Constantinescu и соавт. [13] продемонстрировали перспективность применения модифицированной шкалы раннего предупреждения (Modified Early Warning Score, MEWS) с целью диагностики сепсиса и прогнозирования его исхода у онкогематологических больных. Таким образом, вопрос эффективности различных скоринговых систем у онкогематологических больных до конца не изучен, что определяет актуальность исследования.

Цель исследования — оценить эффективность применения шкал SIRS, qSOFA и MEWS для диагностики сепсиса у онкогематологических больных.

В ретроспективное когортное исследование включили 202 больных. Критериями включения в исследование были наличие гематологического или онкологического заболевания, возраст старше 18 лет, наличие инфекционных осложнений, госпитализация в отделение интенсивной терапии (ОИТ). Медиана возраста составила 57 лет (19–82), мужчин — 112 (55 %), женщин — 90 (45 %). Острый миелоидный лейкоз диагностировали у 82 больных, неходжкинские лимфомы и хронический лимфолейкоз — у 48, множественную миелому — у 24, острый лимфобластный лейкоз — у 18, лимфому Ходжкина — у 10, миелодиспластический синдром — у 12, хронические миелопролиферативные заболевания — у 6, апластическую анемию — у 1, солидное злокачественное новообразование — у 1 больного.

Больные были разделены на две группы. Первую группу составили больные с подозрением на сепсис — положительным результатом при оценке по критериям любой из 3 шкал: 2 и более балла по шкале SIRS, или 2 и более балла по шкале qSOFA, или 5 и более баллов по шкале MEWS. При использовании шкалы SIRS не учитывали количество лейкоцитов, так как у гематологических больных оно часто изменено по причинам, связанным с основным заболеванием или химиотерапией. Во вторую группу вошли больные с инфекционными осложнениями без признаков сепсиса (отрицательный результат при оценке по любой из 3 шкал). Поскольку все больные имели признаки инфекционных осложнений, нарушения, выявленные при помощи оценочных шкал, связывали с септическим процессом.

Бактериемию не рассматривали в качестве предиктора сепсиса, так как ее выявление может запаздывать относительно начала сепсиса, а вероятность отрицательных результатов остается высокой. Диагноз «сепсис», по данным историй болезни, также не принимался в расчет с целью избежать систематического смещения в сторону одной из прогностических шкал, а также из-за вероятности ложноотрицательной или ложноположительной диагностики этого осложнения.

В качестве предикторов сепсиса использовали 19 количественных и категориальных клинико-лабораторных показателей, которые оценивали в течение 24 ч с момента поступления больного в ОИТ. К количественным показателям относили возраст, температуру тела, частоту дыхания (ЧД), систолическое артериальное давление (АД), диастолическое АД, частоту сердечных сокращений (ЧСС), количество баллов по шкале комы Глазго, концентрацию гемоглобина, количество тромбоцитов и лейкоцитов в общем анализе крови, сывороточные концентрации креатинина, С-реактивного белка (СРБ), общего белка, альбумина, общего билирубина и прокальцитонина; к категориальным — пол, наличие гипоксемии и снижение темпа диуреза.

Статистический анализ. Для селекции предикторов сепсиса использовали метод «Boruta» при p-уровне значимости ≤ 0,01, основанном на алгоритме машинного обучения «случайный лес» [14]. Прогностическое значение факторов определяли при помощи метода бинарной многофакторной логистической регрессии. Взаимосвязь вероятностей исхода и баллов по диагностическим шкалам оценивали с помощью корреляционного анализа (коэффициент ранговой корреляции Кендалла); для сравнения величины остатков моделей прогноза применяли дисперсионный анализ (ANOVA). Статистический анализ проводили с использованием языка программирования R (версия 4.1.2), библиотеки «glmnet», «caret», «MASS», «DAAG», «Boruta».

Вероятный диагноз «сепсис» установили у 95 из 202 (47 %) больных (положительный результат при оценке по любой из шкал). Из них по шкале SIRS — у 77 (81 %), по qSOFA — у 31 (33 %), по MEWS — у 65 (68 %). Бактериемия выявлена у 22 (23 %) из 95 больных «септической» группы и у 19 из 107 (18 %) — «несептической» группы (χ2 = 0,6, p = 0,43). Исходные данные 202 наблюдений по 19 параметрам содержали 3838 значений, их характеристика представлена в таблице 1.

При селекции предикторов сепсиса наиболее важными для диагностики этого патологического состояния оказались: ЧД, ЧСС, температура тела, диастолическое и систолическое АД, уровень сознания по шкале комы Глазго, гипоксемия, снижение темпа диуреза и CРБ. Эти показатели использовали при создании модели логистической регрессии. На этапе обучения модели применили метод последовательного отбора пошаговой логистической регрессии, посредством которого из 9 предикторов для финальной модели были выбраны 6: ЧД, ЧСС, нарушение темпа диуреза, систолическое АД, температура тела и уровень сознания по шкале комы Глазго в баллах (табл. 2).

Уравнение логистической регрессии:

logit(p) = –36,11 – 0,38 × (число баллов по шкале комы Глазго) – 0,02 × (систолическое АД) + 0,67 × (температура тела) + 0,06 × (ЧСС) + 0,57 × (ЧД) + 1,61 × (снижение темпа диуреза, где 1 — да, 0 — нет)

Согласно уравнению регрессии, медиана вероятности сепсиса во всей выборке больных составила 0,38 (0,079–0,921). Данные вероятности наиболее сильно коррелировали с балльной оценкой по шкале MEWS, в меньшей степени — по шкалам SIRS и qSOFA (табл. 3).

Дополнительно были построены еще две модели логистической регрессии с меньшим количеством параметров (соответственно шкалам SIRS и qSOFA), первая из которых включала в себя исходные значения температуры тела, ЧД и ЧСС, вторая — уровень сознания по шкале Глазго, систолическое АД и ЧД. Сравнение ошибок прогнозирования (остатков) созданных моделей посредством дисперсионного анализа выявило, что сходная со шкалой MEWS изначальная модель, содержащая 6 предикторов, оказалась статистически значимо более точной (p < 0,001).

В последние 30 лет происходит непрерывная эволюция методов диагностики сепсиса. «Золотым стандартом» по-прежнему остается экспертное врачебное мнение, а идеально-точной диагностической модели до настоящего времени не существует. Отчасти это обусловлено меняющейся концепцией определения диагноза «сепсис» от генерализованной воспалительной реакции (критерии SIRS), до органной недостаточности (шкалы SOFA и qSOFA) и далее — к критериям оценки его раннего предупреждения (шкалы NEWS, NEWS2 и MEWS) [15]. Общая диагностическая ценность их применения остается невысокой, а результаты могут значительно отличаться у разных категорий больных. Использование шкалы qSOFA в качестве потенциального инструмента скрининга сепсиса изучалось в многочисленных исследованиях, а результаты оценки ее полезности оказались противоречивы. Показано, что применение qSOFA для ранней идентификации дисфункции органов, вызванной инфекцией, является более специфичным, но менее чувствительным, чем наличие двух из четырех критериев SIRS [16]. Определено, что только 24 % инфицированных больных имели оценку qSOFA 2 или 3, но на этих больных приходилось 70 % неблагоприятных исходов [17]. Наличие положительного результата qSOFA должно насторожить врача в отношении вероятности сепсиса, но использовать эту шкалу в качестве единственной нецелесообразно, учитывая ее низкую чувствительность.

В настоящей работе увеличили спектр анализируемых показателей с учетом особенностей онкогематологических больных, для которых практически не разработаны специализированные шкалы [18], включив в модель не только показатели наиболее распространенных шкал qSOFA, SIRS и MEWS, но и другие, патофизиологически обоснованные критерии (табл. 1).

В результате создания модели логистической регрессии получены предикторы сепсиса (табл. 2), которые оказались идентичны критериям шкалы MEWS. С помощью многофакторного анализа не установлено прогностической значимости таких маркеров системного воспаления, как СРБ и прокальцитонин. Высокая эффективность шкалы MEWS при диагностике сепсиса показана у разных категорий больных: больных с инфекционных осложнениях в урологии [19], COVID-19 ассоциированной пневмонии [20], у пожилых больных [21] и у больных с кровотечением из верхних отделов желудочно-кишечного тракта [22], что демонстрирует возможность ее широкого применения в клинической практике [23].

Важность своевременной госпитализации больных сепсисом в ОИТ диктует необходимость его ранней диагностики посредством триггерных систем [24], в особенности у онкогематологических больных [25]. Применение шкалы MEWS, как самостоятельно, так и в сочетании с другими показателями, продемонстрировало высокую эффективность у гематологических больных [26][27]. Дальнейшее совершенствование параметров этой системы оценки (уменьшение интервалов, коррекция значений балльной оценки) может повысить ее диагностическую ценность [13].

Уменьшение количества показателей для упрощения модели диагностики сепсиса (по аналогии со шкалами SIRS и qSOFA) оказалось неэффективным. Первоначальная модель, сходная со шкалой MEWS и включавшая в себя 6 параметров, оставалась статистически значимо более точной, по сравнению с простыми моделями (ANOVA, p < 0,001). Полученные результаты согласуются с недавними исследованиями, показавшими, что шкалы ранней диагностики (NEWS и MEWS) превосходят SIRS и qSOFA в прогнозировании исходов сепсиса [28][29].

Новым и перспективным направлением дальнейшего повышения эффективности скрининга сепсиса является машинное обучение. В метаанализе результатов 7 клинических исследований по прогнозированию нозокомиального сепсиса с включением 42 623 больных M. Islam и соавт. [30] показали, что объединенная площадь под кривой (pooled area under receiving operating curve, SAUROC) для моделей машинного обучения составила 0,89 (95% ДИ: 0,86–0,92); чувствительность — 81 %; специфичность — 72 %, что было значимо выше, чем SAUROC для таких традиционных инструментов, как SIRS, MEWS и SOFA. Дальнейшие изыскания в этой области, вероятно, смогут улучшить эффективность диагностики сепсиса в реальной клинической практике.

Таким образом, шкала MEWS является более подходящим инструментом диагностики сепсиса у гематологических больных, чем шкалы SIRS и qSOFA.