ВведениеФактор Виллебранда (von Willebrand Factor, vWF) был открыт в 70-х годах XX века и назван в честь финского врача-терапевта Эрика фон Виллебранда, описавшего в 1926 г. признаки наследственного заболевания крови, связанного, как было установлено позднее, с дефицитом или с дефектом данного фактора [1]. vWF представляет собой крупный многомерный плазменный гликопротеин, имеющий различные функции [1][2]. vWF относится к основным факторам адгезии тромбоцитов, в то же время он функционирует как защитный белок для фактора VIII свертывания крови, предотвращая его протеолитическую деградацию в плазме крови [3]. Синтез vWF происходит в мегакариоцитах и клетках эндотелия [4], за счет последнего vWF нередко рассматривают в качестве маркера эндотелиальной дисфункции [5–7]. vWF находится в плазме, экстрацеллюлярном матриксе сосудов и в α-гранулах тромбоцитов [3], связывается с коллагенами (например, с коллагенами I, III, IV и VI типов) [3][8] и с тромбоцитарными рецепторами (GPIb–IX–V и GPIIb–IIIa). Связывание с тромбоцитарными рецепторами обеспечивает роль vWF не только в адгезии, но и в агрегации тромбоцитов [9], а также, отчасти, обуславливает эффективность ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов в развитии антиагрегантного эффекта. Кроме того, vWF депонируется в тельцах Вейбеля — Паладе клеток эндотелия и секретируется после их стимуляции. В этих же тельцах содержатся и сверхкрупные мультимеры данного гликопротеина [10]. Опасность накопления этих мультимеров заключается в том, что они способны спонтанно взаимодействовать с тромбоцитами с образованием множественных тромбов. Этому процессу препятствует металлопротеиназа ADAMTS13, способная расщеплять мультимеры vWF [9][10]. При нарушении баланса вышеуказанных факторов, сопровождающемся повышением концентрации/активности vWF, отмечается увеличение склонности к тромбообразованию [1][9], в первую очередь в мелких сосудах и местах турбулентного движения крови, в частности при стенозах.
Актуальными представляются изучение vWF в качестве маркера гиперкоагуляции и дисфункции эндотелия у больных с фибрилляцией предсердий (ФП) и оценка роли данного показателя в развитии у них инсульта, поскольку именно вышеуказанные состояния играют важную роль в образовании тромба в ушке левого предсердия и тромбоэмболии в церебральные артерии [11]. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов [12], vWF является одним из фактора риска развития инсульта у больных с ФП. В то же время vWF не включен в современные шкалы прогнозирования риска инсульта у больных с ФП, в такие как CHA2DS2-VASc (оценивает такие показатели, как возраст, пол, перенесенный инсульт/транзиторная ишемическая атака или тромбоэмболия, застойная хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, сахарный диабет, сосудистые заболевания), ABC (оценивает перенесенный инсульт, транзиторную ишемическую атаку, возраст, концентрацию тропонина I, NT-proBNP), ATRIA (оценивает возраст, пол, сахарный диабет, хроническую сердечную недостаточность, артериальную гипертензию, протеинурию, снижение скорости клубочковой фильтрации), Intermountain Risk Score (оценивает возраст, показатели общего анализа крови, концентрацию электролитов, креатинина, глюкозы) и другие [12–16]. Кроме того, рутинное определение vWF у больных с ФП в настоящее время не очевидно и требует дальнейшего изучения.
Цель настоящего обзора — оценить возможность использования изменений концентрации vWF для стратификации риска инсульта у больных с ФП.
Поиск литературы осуществлялся по базе данных PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/), по ключевым словам: «von Willebrand factor», «atrial fibrillation», «stroke», за период времени с 2011 г. по 2021 г.
В проспективном исследовании ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) [17], в котором изучали факторы риска атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний, было включено 1209 больных с ФП. Выявлено, что увеличение концентрации vWF на одно стандартное отклонение повышает риск развития ФП в 1,17 раза (95%-ный доверительный интервал (95% ДИ): 1,11–1,23), а также смертность больных в 1,19 раза (95% ДИ: 1,07–1,37), однако не приводит к значимому повышению риска ишемического инсульта. Авторы [17] отметили, что измерение концентрации vWF проводилось у больных на этапе включения в исследование. Таким образом, от момента измерения концентрации vWF до появления ФП, а затем и возникновения инсульта чаще всего проходили годы наблюдения [17]. Ограничением исследования явилось и то, что наличие у больных ФП диагностировали только по выпискам из стационаров, в то время как данные амбулаторного звена не учитывали [17].
По данным V. Roldan и соавт. [18], изучивших данные 829 больных с постоянной формой ФП, получавших антикоагулянтную терапию, концентрация vWF ≥ 221 МЕ/дл статистически значимо ассоциировалась с развитием сердечно-сосудистых событий (инсульт, острый коронарный синдром, острая сердечная недостаточность) при проведении многофакторного анализа (отношение рисков (ОР) = 2,71; 95% ДИ: 1,78–4,13; p < 0,001). Также концентрация vWF статистически значимо ассоциировалась с развитием инсульта у больных с ФП: ОР = 5,04; 95% ДИ: 2,4–10,59; p < 0,001. Авторы указали, что определение высоких концентраций vWF в плазме крови способно оптимизировать шкалу CHA2DS2-VASc, предложенную для оценки риска развития инсульта у больных с ФП [18]. Вышеуказанное исследование имело некоторые ограничения, например, в него включались только больные, принимавшие пероральные антикоагулянты, на этапе включения время нахождения в терапевтическом диапазоне международное нормализованное отношение (МНО) — 2,0–3,0) составляло 100 %, однако данных об этом показателе во время наблюдения не было. Также не совсем понятно, является ли повышение концентрации vWF в плазме крови у больных с ФП новым фактором риска инсульта, или же показателем тяжести ранее выявленных предикторов (например, сахарного диабета, сердечной недостаточности и других) [18]. Кроме того, повышение концентрации vWF ассоциировалось как с увеличением риска тромботических, так и геморрагических событий [18].
Y. Ancedy и соавт. [19] в проспективном когортном исследовании AFFLUATE (Atrial fibrillation and flutter and thromboembolism) изучили 122 больных (средний возраст — 70 ± 14 лет), которые были госпитализированы с ФП и в дальнейшем наблюдались в течение медианы в 5,4 (2,3–9,0) года. По результатам многофакторного анализа, повышение концентрации vWF независимо ассоциировалось с увеличением риска развития инсульта у больных с ФП (средний терциль — ОР = 4,59; 95% ДИ: 1,55–13,50; p = 0,006; высший терциль — ОР = 4,10; 95% ДИ: 1,43–11,75; p= 0,009). При добавлении концентрации vWF к другим факторам риска инсульта, оцениваемым по шкале CHA2DS2-VASc, предсказательная ценность шкалы CHA2DS2-VASc увеличивалась незначительно, но статистически значимо: до добавления концентрации vWF — ОР = 1,27; 95% ДИ: 1,08–1,49; после добавления — ОР = 1,29; 95% ДИ: 1,11–1,50; p = 0,0009 [19]. Ограничениями исследования были отсутствие контрольной группы и сравнительно небольшое количество включенных больных.
По данным A. García-Fernandez и соавт. [20], исследовавших 1215 больных с ФП, принимавших антагонисты витамина К (медиана наблюдения составила 2373 дня), концентрация vWF статистически значимо ассоциировалась с развитием инсульта при многофакторном анализе (ОР = 1,98; 95% ДИ: 1,36–2,9; p < 0,001). Эта ассоциация сохранялась также и при поправке на шкалу CHA2DS2-VASc (ОР = 1,32; 95% ДИ: 1,18–1,49; p < 0,001) [20]. Авторы [20] обнаружили, что увеличение концентрации vWF статистически значимо ассоциировалось также и с развитием кровотечений, даже с поправкой на шкалу оценки риска кровотечений HAS-BLED (оценивает артериальную гипертензию, нарушение функции печени, почек, инсульт, кровотечение, лабильное МНО, возраст, препараты, которые могут вызвать кровотечение, злоупотребление алкоголем) (ОР = 1,39; 95% ДИ: 1,23–1,58; p < 0,001) [20], что согласовывалось с результатами V. Roldan и соавт. [18]. Ограничениями этого исследования являлось то, что концентрация vWF исследовалась только на этапе включения, больные принимали только антагонисты витамина К, кроме того, 100 % время нахождения в терапевтическом диапазоне (МНО — 2,0–3,0) при приеме вышеуказанных антикоагулянтов отмечалось только на этапе включения в исследование, в дальнейшем данные об этом показателе не предоставлены [20].
Исследование S. Krishnamoorthy и соавт. [21], проведенное среди 423 больных с ФП, выявило, что повышенная концентрация vWF статистически значимо ассоциировалась с увеличением риска неблагоприятных событий (инсульт, инфаркт миокарда, смертность от всех причин), при сравнении высшего и низшего терцилей — ОР = 3,8; 95% ДИ: 2,63–5,57; p < 0,001, при сравнении высшего и среднего терцилей — ОР = 10,5; 95% ДИ: 5,33–20,6; p < 0,001 [21].
Hijazi Z. и соавт. [22] после анализа имеющихся литературных данных пришли к выводу, что концентрация vWF в целом ассоциируется с развитием инсульта/системных тромбоэмболий у больных с ФП, однако эта ассоциация проявляется без поправки на известные клинические факторы риска, а также на другие биомаркеры [22].
В трех метаанализах проанализирована роль определения концентрации vWF в прогнозировании риска инсульта у больных с ФП.
По данным метаанализа, выполненного N. Wu и соавт. [23], в который были включены 27 исследований и 22 176 больных, не выявлено значимой ассоциации между концентрацией vWF и инсультом у больных с ФП (ОР = 1,14; 95% ДИ: 0,76–1,72; p = 0,53) [23].
Согласно метаанализу С. Zhong и соавт. [24], включившему 6 исследований, выполненных в период с 2003 г. по 2017 г., у больных с ФП высокие концентрации vWF ассоциировались с развитием больших неблагоприятных кардиальных событий (смерть, инсульт/транзиторная ишемическая атака, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, системная/периферическая эмболия) (ОР = 2,20; 95% ДИ: 1,61–3,01). Следует отметить, что в 4 из 6 исследований, включенных в этот метаанализ, была установлена статистически значимая ассоциация между концентрацией vWF и вышеуказанными событиями, в то время как в 2 исследованиях этой ассоциации не обнаружили [24].
В третий метаанализ, проведенный Y. Z. Ye и соавт. [25], было включено 12 исследований и 7449 больных с ФП (средний возраст — 71,3 года, средний период наблюдения — 3,38 года). По данным этого метаанализа [25] установлено, что высокие концентрации vWF статистически значимо ассоциировались с повышением риска инсульта (ОР = 1,69; 95% ДИ: 1,08–2,64; p = 0,02), а также кровотечений (ОР = 2,01; 95% ДИ: 1,65–2,45; p < 0,00001) у больных с ФП [25].
В целом, в большинстве проведенных исследований выявлена статистически значимая ассоциация между vWF и риском развития инсульта у больных с ФП.
Использование vWF в качестве биомаркера, ассоциированного с риском развития инсульта у больных с ФП в клинической практике, имеет определенные ограничения. В различных исследованиях получены разные пороговые значения концентрации vWF, которые ассоциировались с повышением риска инсульта: от 158 до 221 МЕ/дл, поэтому значения данного показателя, на который нужно ориентироваться, не совсем очевидны. Кроме того, многие из исследований, приведенных в настоящем обзоре, имели определенные ограничения, которые могли повлиять на результат. vWF, кроме показателя, непосредственно влияющего на процесс свертывания крови, является маркером дисфункции эндотелия, которая встречается при многих процессах в организме, например, при окислительном стрессе, воспалении, атеросклерозе [4][5][26]. Кроме того, все вышеуказанные процессы вносят определенный вклад и в развитие самой ФП [27–30]. vWF ассоциируется с некоторыми заболеваниями, являющимися факторами риска развития ФП и инсульта, таких как сахарный диабет [31], атеросклероз периферических артерий [32] и ряд других. Также при определении концентрации vWF необходимо иметь в виду, что данный гликопротеин в плазме крови образует комплекс с фактором VIII свертывания крови [3], что может оказывать определенное влияние на ассоциацию с развитием инсульта у больных с ФП. Необходимо учитывать роль металлопротеиназы ADAMTS13 в расщеплении мультимеров vWF [9][10]. Изменения активности ADAMTS13 в плазме влияют на полученные результаты, так как снижение активности ADAMTS13 или нарушение соотношения vWF/ADAMTS13 может приводить к развитию тромбозов и тромбоэмболий, например, при COVID-19 [33], раке [34] и других заболеваниях. Снижение активности ADAMTS13 ассоциируется с развитием инфаркта миокарда [35], а также ФП на фоне артериальной гипертензии [36]. Однако для подтверждения роли ADAMTS13 в развитии инсульта у больных с ФП необходимы дальнейшие исследования. Особенностью vWF является то, что его повышенная концентрация ассоциировалась как с увеличением риска инсульта, так и с увеличением риска кровотечений у больных с ФП [18][20][25]. Этот факт может быть связан с тем, что vWF проявляет себя в качестве биомаркера, зависимого от других заболеваний и, следовательно, определяющего тяжесть последних [18, 22]. Кроме того, некоторые заболевания и состояния ассоциируются как с развитием инсульта, так и с развитием геморрагических осложнений, в том числе артериальная гипертензия, инсульт в анамнезе и возраст, поэтому эти показатели входят и в шкалу прогнозирования риска инсульта — CHA2DS2-VASc, и в шкалу оценки риска кровотечений — HAS-BLED [12], в то время как, по данным нескольких исследований, повышение концентрации vWF у больных с ФП ассоциировалось с обеими вышеуказанными шкалами [18][20].
Таким образом, несмотря на некоторые ограничения, повышение плазменной концентрации vWF является одним из важных предикторов развития инсульта у больных с ФП. Кроме того, у больных с низким риском развития инсульта по шкале CHA2DS2-VASc или у больных, которые набирают один балл, не связанный с полом, определение концентрации vWF, так же как и ряда других биомаркеров [4], может стать дополнительным аргументом в пользу назначения антикоагулянтной терапии, принимая во внимание тот факт, что имеются исследования, согласно которым назначение пероральных антикоагулянтов сопровождается снижением концентрации/активности в плазме vWF, в том числе у больных с ФП [37]. Однако значения концентраций vWF, которые ассоциированы с развитием инсульта у больных с ФП, требуют уточнения.