Медиана возраста на момент начала терапии у больных хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) в России составляет около 65 лет. Больше половины больных ХЛЛ — пожилые люди со значимой коморбидностью, которая препятствует проведению терапии, направленной на достижение ремиссии с неопределяемой минимальной остаточной болезнью (МОБ). При значимом увеличении продолжительности жизни молодых больных ХЛЛ успехи терапии у пожилых существенно менее выражены [1–7]. Неудивительно, что исследование таргетных препаратов в первой линии терапии ХЛЛ было ориентировано прежде всего на пожилых больных. Существенным шагом вперед стало немецкое исследование «CLL11» [8], в котором показано, что добавление обинутузумаба к хлорамбуцилу («G-Clb») значительно повыcило качество ремиссий и увеличило беспрогрессивную выживаемость (БПВ) и общую выживаемость (ОВ) по сравнению с хлорамбуцилом, назначавшимся в монорежиме или в комбинации с ритуксимабом у больных ХЛЛ с сопутствующими заболеваниями, имевших более 6 баллов по кумулятивной шкале коморбидности (cumulative illness rating scale, CIRS) и/или скорость клубочковой фильтрации (СКФ) от 30 до 69 мл/мин. При этом токсичность нового режима не существенно превосходила другие режимы. На какое-то время режим «обинутузумаб + хлорамбуцил» стал наиболее рекомендуемой схемой лечения пожилых больных ХЛЛ. Более того, больные, получавшие терапию этой комбинацией, послужили группой сравнения в двух последующих исследованиях у пожилых. В исследовании «CLL14» показано значительное превосходство фиксированной по длительности комбинации венетоклакса иобинутузумаба и режима «G-Clb» у больных с теми же критериями включения, что и в «CLL11» [9]. В исследовании «iLLUMINATE» комбинация обинутузумаба с ибрутинибом превзошла режим «G-Clb» в отношении выживаемости безпрогрессии (ВБП), но не продемонстрировала преимущества в отношении ОВ [10]. В исследовании «CLL13» (GAIA), в которое были включены молодые больные, комбинация обинутузумаба и венетоклакса («G-Ven») превзошла «FCR», и в настоящее время многие расценивают «G-Ven» как новую, менее токсичную и более эффективную альтернативу «FCR» [11]. Таким образом, обинутузумаб с его уникальными особенностями, становится одним из краеугольных камней терапии ХЛЛ.

Большая часть информации о препарате получена из клинических исследований с жесткими критериями отбора. Его переносимость у пожилых больных ХЛЛ со значительной коморбидностью изучена мало, потому что таких больных не включали в клинические исследования.

Цель настоящего исследования — изучение безопасности обинутузумаба, а также подбор оптимальной схемы его использования у больных ХЛЛ с сахарным диабетом, почечной недостаточностью, кардиальной патологией.

В постмаркетинговое исследование включали больных впервые диагностированным ХЛЛ и имевших показания к терапии. Диагноз ХЛЛ устанавливали в соответствии с рекомендациями Международной рабочей группы [12]. Порядок включения соответствовал модели, предложенной в исследовании «CLL11» немецкой группы по изучению ХЛЛ [8]. Ключевое внимание уделяли значимой коморбидности, оцененной по шкале CIRS как 7 и более баллов и/или СКФ < 69 мл/мин по формуле Кокрофта—Голта [13]. В отличие от исследования «CLL11», в настоящей работе нижнего порога концентрации креатинина не было. Целенаправленно включали больных ХЛЛ с сахарным диабетом, почечной недостаточностью и кардиальной патологией. Не включали больных ХЛЛ с декомпенсированными органными дисфункциями, больных с синдромом Рихтера, поражением ЦНС, вирусным гепатитом B, неконтролируемыми инфекциями или другими сопутствующими заболеваниями, а также больных с делецией 17p.

В рамках первичного исследования выполняли компьютерную томографию (КТ) грудной клетки и брюшной полости, биопсию костного мозга и миелограмму, определяли сывороточные концентрации иммуноглобулинов, бета-2-микроглобулина, выполняли флуоресцентную гибридизацию in situ для выявления del17, del11q, del13q, +12, иммунофенотипирование по стандартным методикам, исследовали мутационный статус IGHV-генов. Промежуточную оценку после 3 циклов проводили с помощью ультразвукового исследования, оценки физикальных данных и анализа крови. Финальную оценку проводили с использованием КТ грудной клетки и брюшной полости, выполняли также оценку МОБ в крови, при отрицательном результате — в костном мозге. В первом цикле обинутузумаб вводили в дозе 100 или 25 мг в первый день и 900 или 975 мг во второй день, затем в дозе 1000 мг в 8-й и 15-й дни. Во время всех последующих циклов обинутузумаб вводили в дозе 1000 мг в 1-й день. Введения проводили в условиях дневного стационара. Перед каждым введением обинутузумаба в качестве премедикации назначали дексаметазон в дозе 20 мг внутривенно, клемастин 2 мг внутривенно и парацетамол в дозе 500 мг внутрь. Хлорамбуцил назначали в дозе 10 мг/м2 с 1-го по 7-й день. Мониторинг синдрома лизиса опухоли (СЛО) и сывороточных маркеров острой воспалительной реакции осуществляли до введения обинутузумаба, на2, 3 и 8-е сут. В панели СЛО оценивали концентрации кальция, калия, фосфора, креатинина и мочевой кислоты. Мониторинг гематологических осложнений выполняли с помощью анализов крови, которые проводили трехкратно в межкурсовых промежутках. Нежелательные явления оценивали при каждом визите перед началом следующего цикла или по необходимости. Побочные явления оценивали с помощью общих терминологических критериев по нежелательным явлениям Национального института рака США (CTCAE, версия 4). Ответ на лечение оценивали по критериям IWCLL 2008 [12]. Планируемое количество проводимых курсов — 6. Больных исключали из протокола, если задержка со следующим курсом составляла более 2 мес. При наблюдении состояние болезни оценивали каждые 2 мес. с помощью физикальной оценки, анализов крови до прогрессии. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом городской клинической больницы им. С.П. Боткина.

Ставились задачи: оценка частоты и тяжести инфузионных реакций, оценка гематологических и негематологических осложнений, оценка частоты ремиссий, МОБ, БПВ и ОВ.

Статистический анализ. Исследование проводили в формате «по намерению лечить». Для анализа и сравнения качественных и количественных данных использовали методы описательной статистики (медианы, стандартные отклонения, Xи-квадрат, критерий Стьюдента). Для анализа корреляции использовали метод Спирмена. Кривые выживаемости строили по методу Каплан—Мейера, а различие между ними оценивали с помощью лог-ранк теста. Для анализа взаимосвязей между различными коморбидностями и токсичностью терапии использовали программный пакет «Circos». В безрецидивной выживаемости (БРВ) учитывали прогрессию во время лечения, рецидив после ремиссии и назначение нового варианта лечения. Смерти от других причин не включались, поскольку 29 % от всех летальных исходов были по причине коронавирусной инфекции. В этих условиях сопоставление результатов с историческим контролем невозможно.

В исследование включено 90 больных: 49 (54 %) мужчин и 41 (46 %) женщина. Медиана возраста составила 73,5 года, разброс — 60–89 лет. Двадцать четыре (26 %) больных имели стадию С по J.L. Binet [14], делеция 17p не выявлена ни у одного из больных (табл. 1). Вариант ХЛЛ без мутаций IGHV-генов выявлен у 76 % больных. Большая масса опухоли, констатируемая по факту выявления лимфатических узлов размером более 6 см и селезенки > 6 cм ниже края реберной дуги, обнаружена у 15 % больных. Дефицит, по крайней мере, 1 класса иммуноглобулинов имели 83 % больных. Из сопутствующих заболеваний чаще всего обнаруживали гипертоническую болезнь (57 % больных). Патология со стороны сердца была у31 (34 %) больного. Под значимой кардиальной коморбидностью понимали: перенесенный в прошлом инфаркт миокарда, стентирование или шунтирование коронарных артерий, гемодинамически значимый порок сердца, недостаточность кровообращения ≥ II степени по NYHA. Патология сосудов (облитерирующий атеросклероз, аневризма, цереброваскулярная болезнь) выявлена у 10 (11 %) больных, сахарный диабет и гипотиреоз имели 17 и 12 % больных соответственно. Медиана СКФ составила 48,6 мл/мин (разброс — 25–110). Медиана CIRS — 3 (разброс от 1 до 14).

Первое введение обинутузумаба сопровождалось быстрым уменьшением количества лейкоцитов. Медиана количества лейкоцитов до начала терапии составила 79 × 109/л ((7,3–525) × 109/л), после первого курса терапии — 7,5 × 109/л ((2,4–38) × 109/л). Реакции на обинутузумаб ≥ II степени были зарегистрированы у 29 (31 %) больных. Госпитализация в день введения или на следующие сутки после первого введения потребовалась в 5 случаях. У 3 больных имелась лихорадка и нестабильность гемодинамики, у 1 больного, кроме этих явлений, был СЛО, у 1 — тяжелый бронхоспазм. Введение обинутузумаба в рамках протокола осуществляли по схеме производителя, в соответствии с которой препарат вводили в 1-й день в дозе 100 мг (10 % запланированной дозы). В этом режиме тяжелые реакции на введение развились у 3 из первых 4 больных, причем в 2 случаях больные были госпитализированы на 2-е сутки с подозрением на пневмонию и септический шок. После этого протокол был модифицирован так, что в первый день препарат вводили в дозе 25 мг (2,5 % от запланированной дозы). У одного больного 71 лет на 3-и сутки после введения обинутузумаба развилась мерцательная аритмия с последующим инсультом, повлекшим за собой его смерть. Клинически СЛО развился у 3 больных, несмотря на профилактику аллопуринолом и адекватную гидратацию. Во всех случаях осложнение было купировано без последствий, но лечение продолжили 2 больных.

Шесть циклов не удалось провести у 27 (30 %) больных. Наибольшее число больных (14 или 15,5 %) прекратили лечение после 1 курса. Из них у 4 больных лечение было прекращено из-за развития затяжных цитопений (в том числе у 1 — из-за аутоиммунной гемолитической анемии), 3 больных имели реакции IV степени на обинутузумаб, 2 отказались от дальнейшего введения, 2 больных умерли от инфекционных осложнений, у 1 больного был тяжелый СЛО, у 1 — острый панкреатит, 1 больная была переведена на другую программу из-за развития токсикодермии, вызванной хлорамбуцилом. Начиная со второго цикла ведущей причиной преждевременного прекращения терапии была нейтропения (n = 7, 8 %). Один больной отказался от терапии, у 1 прекращена терапия из-за токсикодермии, 1 — из-за токсического гепатита, 1 умер от пневмонии, и только у 3 больных была прогрессия ХЛЛ.

Зависимость между коморбидностью и исполнимостью программы лечения представлена на рисунке 1. Более высокое значение CIRS статистически значимо коррелировало с меньшим количеством циклов (r = –0,265, p = 0,013). CIRS статистически значимо предсказывал ОВ с дискриминирующей границей от 3 до 6 (максимальное дискриминирующее значение при CIRS = 3, рис. 2A, p = 0,013). Статистически значимой ассоциации между CIRS и БРВ не было. С ОВ также статистически значимо ассоциировались СКФ < 50 мл/мин (рис. 2B) (отношение рисков (ОР) 0,5, 95%-ный доверительный интервал (95% ДИ): 0,24–1,04, p = 0,03). Других ассоциаций, в том числе с возрастом, не выявлено. СКФ < 50 мл/мин также была статистически значимым предиктором БРВ (рис. 2C) (ОР = 0,32, 95% ДИ: 0,17–0,7, p = 0,01).

Ассоциация между коморбидностью и незавершенностью терапии, смертностью в течение 2 лет, нейтропенией и инфекциями показана на рисунке 3. Наиболее значимым параметром была совокупная коморбидность, оцененная по CIRS (более 3 баллов). Она была связана с незавершенностью терапии, нейтропенией, инфекциями и смертностью. СКФ < 50 мл/мин ассоциировалась с незавершенностью терапии и нейтропенией. Сахарный диабет и кардиальная патология были более всего связаны с преждевременным завершением терапии.

Гематологические осложнения, оцененные в соответствии с критериями IWCLL2008 [12], представлены в таблице 2. Снижения концентрации гемоглобина > 50 % от исходных значений не было ни у одного больного. Пять (5,5 %) больных имели анемию II степени, 22 (24 %) — анемию I степени. Уменьшение количества тромбоцитов от 10 до 25 % от исходных значений произошло у 20 (22 %) больных, от 25 до 49 % — у 20 (22 %) больных, и 16 (18 %) больных имели тромбоцитопению III–IV степени (табл. 2).

По крайней мере 1 эпизод нейтропении III–IV степени наблюдался у 41 % больных. Персистирующая нейтропения, начиная с первого цикла, была ведущей причиной увеличения межкурсовых промежутков, уменьшения дозы хлорамбуцила исоответствующего снижения относительной дозовой интенсивности. Были проанализированы исходные параметры, которые могли ассоциироваться с нейтропенией. В анализ включены: возраст, пол, стадия, масса опухоли, сопутствующие заболевания (диабет и гипотиреоз), СКФ, исходное количество нейтрофилов и моноцитов. С развитием нейтропении III–IV степени статистически значимо ассоциировались СКФ < 60 мл/мин (p = 0,05), исходное количество нейтрофилов < 2 × 109/л (p = 0,0001), исходное количество моноцитов < 0,3 × 109/л (p = 0,007) и возраст > 70 лет (p = 0,01). Модель множественной логистической регрессии с этими параметрами (табл. 3) дала отрицательное предсказующее значение 69 %, положительное предсказующее значение 72 %. У больных с сочетанием этих факторов следует предусмотреть назначение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора для профилактики нейтропении.

Из инфекционных осложнений, произошедших во время терапии, было зарегистрировано 11 случаев пневмоний, 3 случая герпетической инфекции, 6 случаев фебрильной нейтропении. Кроме нейтропении значимой корреляции инфекции с другим факторами, в том числе сывороточной концентрацией иммуноглобулинов, не было. Нарушения ритма сердца в виде фибрилляции предсердий развились у 3 больных, кожные сыпи, повлекшие модификацию терапии — у 3 больных. В отдаленном периоде развился один случай гемофагоцитарного синдрома, ассоциированного с инфекцией, вызванной вирусом Эпштейна—Барр, один случай — геморрагического васкулита.

Эффективность лечения оценивали только у больных, у которых были проведены по крайней мере 3 цикла терапии. Полная ремиссия достигнута у 26 больных (35 %), частичная ремиссия — у 41 (54 %), стабилизация — у 4 (5 %), прогрессия —у 3 (4 %). Оценка эффекта была невозможна у 16 (18 %) больных. МОБ в костном мозге < 0,01 % констатирована у 17 (19 %) больных, в пределах 0,01–0,9 % — у 25 (28 %) больных.

Медиана срока наблюдения за больными от даты начала терапии составила 39,7 мес. (разброс — 0,6–72 мес.). В БРВ — 30 событий, из них только 3 случились во время терапии и еще 11 — в течение первых 2 лет. Медиана не достигнута, а 2- и 3-летняя выживаемость составила 81 и 62 % соответственно (рис. 2D). Худшая БРВ статистически значимо коррелировала с вариантом ХЛЛ без мутаций IGHV (ОР = 2,4, 95% ДИ: 1,12–5,0, p = 0,02), (рис. 2E) и частичной ремиссией (по сравнению с полной; ОР = 3,35, 95% ДИ: 1,45–7,7, p = 0,03) (рис. 2F). Лечение по поводу рецидива назначено 21 больному. Из них 12 больных получили ибрутиниб, 6 — режим «BR», 1 — бендамустин, 2 — «G-Ven» (обинутузумаб и венетоклакс).

Причинами смерти 31 умершего больного были: в 9 случаях (29 %) — коронавирусная инфекция, в 9 случаях (29 %) — тяжелые инфекции (пневмонии, сепсис, абсцесс легкого, менингит), в 5 случаях (16 %) — нарушения мозгового кровообращения, в 2 случаях — другие опухоли, в 1 — тромбоэмболия легочной артерии, в 2 случаях — комплексные причины. У 3 больных причину смерти достоверно установить не удалось. Прогрессия как фактор танатогенеза имелась только у 2 больных, а непосредственной причиной смерти была пневмония. Таким образом, структура смертности у больных характеризовалась значительным преобладанием инфекций (рис. 2D).

Полученные данные были сопоставлены с историческим контролем — пожилыми больными, получавшими лечение по режимам «FCR-Lite» и «Clb-R» в рамках московского протокола (рис. 2G и 2H) [15]. Больные из группы исторического контроля были сопоставимы по возрасту (медиана — 71 год) и коморбидности (медиана CIRS = 3, разброс — 1–7), больные с делецией 17p были исключены. Сравнение с историческим контролем показало значимое превосходство режима «Clb-G»над обоими режимами («Clb-R» и «FCR-Lite») по БРВ. Различий в ОВ не было.

Настоящее исследование посвящено изучению эффективности, переносимости, а также оптимизации применения режима «G-Clb» у пожилых больных, у которых ХЛЛ был осложнен значимой коморбидностью. Прежде всего изучали сочетание ХЛЛ с сопутствующими заболеваниями, ассоциированными с неблагоприятным прогнозом, — почечной недостаточностью, сахарным диабетом и кардиальной патологией.

Применение режима «G-Clb» в долгосрочной перспективе показало высокую эффективность в этой группе больных. При среднем сроке наблюдения более 3 лет медиана БРВ до сих пор не достигнута. Это значительно превосходит результаты московского протокола [15] и сопоставимо с данными исследований «CLL11» (медиана — 26,7 мес.), «CLL14» (медиана — 35,6 мес.) [8][9]. Терапию второй линии получили только 23 % больных. В этом смысле режим «G-Clb» представляет собой несомненный шаг вперед в терапии ХЛЛ. Высокоэффективное антитело к CD20, добавляемое к традиционно малотоксичному хлорамбуцилу, позволяет значительно увеличить число ремиссий, в том числе с неопределяемостью МОБ, что реализуется существенным увеличением БРВ. Для значительной части больных старше 70 лет «G-Clb» становится единственным лечением, способным достичь контроля над ХЛЛ. Различий в ОВ по сравнению с историческим контролем не было найдено, но периоды сравнения несопоставимы из-за пандемии коронавирусной инфекции.

При этом применять обинутузумаб у пожилых больных непросто. Значительная часть больных не смогли продолжить лечение уже после первого курса. Сокращение количества циклов происходило преимущественно по двум причинам: тяжелые инфузионные реакции и нейтропения.

В начале протокола, в соответствии с инструкцией производителя, обинутузумаб вводили в дозе 100 мг в 1-й день. Введение препарата у первых 5 больных в этой дозе сопровождалось серьезными инфузионными реакциями. В типичном виде реакция в момент введения не носила тяжелого характера (максимально II степень во время введения), что, по-видимому, обусловлено эффективной премедикацией. Проблему представлял собой период, когда действие препаратов, использовавшихся в премедикации, заканчивалось. У первых 5 больных реакции развивались вечером и ночью и выражались в гипертермии, нарушении сознания в 1 случае. Первые 2 больных были госпитализированы на 2-е сутки после введения с подозрением на пневмонию и септический шок. В дальнейшем эти осложнения не были подтверждены. С учетом этих особенностей протокол был оптимизирован, и обинутузумаб стали вводить в объеме 2,5 % от запланированной дозы (25 мг). Это привело к значимому уменьшению количества и тяжести инфузионных реакций. Премедикация должна обязательно включать 20 мг дексаметазона накануне. По-видимому, предпочтительно использовать пролонгированные стероидные гормоны.

Второй проблемой явилась нейтропения. Ее природа не до конца ясна, но более высокая частота нейтропении при использовании обинутузумаба (35 %) зарегистрирована и в исследовании «CLL11» [8]. Небольшое число больных в настоящей работе не позволило надежно идентифицировать предикторы нейтропении. Тем не менее найденные факторы (возраст, сниженная функция почек, низкое количество нейтрофилов и моноцитов) исходно могут служить ориентиром для определения тактики. Используемые в совокупности, эти параметры позволяют предсказать нейтропению III–IV степени тяжести с вероятностью 70 %.

Несмотря на то что комбинация обинутузумаба и хлорамбуцила уже утрачивает свое значение в терапии ХЛЛ, результаты настоящего исследования имеют практическое значение, поскольку обинутузумаб активно интегрируется в современные схемы терапии. Информация о течении и способах предупреждения инфузионных реакций имеет большое значение. Настоящее исследование позволило сделать несколько выводов. Инфузионные реакции создают высокий риск развития осложнений у пожилых больных. Доза обинутузумаба в 1-й день введения у пожилых больных не должна превышать 25 мг. Режим «G-Clb» может быть не оптимален у больных старше 75 лет из-за непредсказуемого риска осложнений. Больным с высоким риском нейтропении может быть целесообразно предусматривать ее первичную профилактику.

Благодарности: авторы выражают благодарность Наталье Денисовой, инициировавшей это исследование.