Железодефицитные состояния — самая частая причина анемий в клинической практике. У больных в хирургическом стационаре она может служить причиной развития различных осложнений, в том числе гипоксии тканей и дефицита железа, которые нарушают метаболические превращения и иммунный ответ, замедляют репарацию тканей [1–4]. Одновременно хирургическое лечение может усугубить анемию, в результате чего приобретает значение даже небольшая интраоперационная кровопотеря. Оперативное вмешательство предполагает повреждение тканей, влечет за собой острофазную реакцию [5][6] и активирует синтез гепсидина, усугубляя тем самым дефицит железа [7–9]. Трансфузия эритроцитсодержащих компонентов донорской крови, является эффективной и в некоторых случаях жизнеспасающей тактикой лечения, однако с ней ассоциирован целый ряд осложнений [4][10]. Таким образом, для хирургических больных оптимальным решением является коррекция железодефицитного состояния на дооперационном этапе. При этом целесообразно провести лечение, по возможности, в короткие сроки, не откладывая госпитализацию и не увеличивая ее продолжительность, тем более что основное заболевание может потребовать как можно более быстрого вмешательства.

Традиционная диагностика обмена железа предполагает проведение общего анализа крови (ОАК), а также определение в сыворотке крови концентраций железа, ферритина и трансферрина [2][11–14]. Определение концентрации ферритина, хотя и считается «золотым стандартом» диагностики железодефицитных состояний, не лишено недостатков, поскольку ферритин является одновременно чувствительным белком острой фазы, синтез которого в условиях воспаления определяется влиянием провоспалительных цитокинов [13–15]. Таким образом, повышение концентрации ферритина при воспалении любого генеза, в том числе при травме, инсультах, онкологических заболеваниях, маскирует дефицит железа. Концентрация трансферрина уменьшается при дефиците субстратов белкового синтеза и ограничении синтетических процессов в силу разных причин, поэтому также не отличается специфичностью. Дополнительно могут оцениваться параметры, позволяющие уточнить природу анемии, к которым относятся определение концентраций растворимого рецептора трансферрина, гепсидина, но выполнение этих исследований технически сложнее, дороже, и в рутинную практику они не вошли [4][13][14][16].

Таким образом, несмотря на сложившуюся традицию обследования больных с подозрением на анемию, лабораторная оценка статуса железа далека от совершенства. В реальности, у больного, поступившего в стационар для хирургического лечения, каждый из этих показателей подвержен влиянию многих факторов, «размывающих» картину и снижающих диагностическую специфичность лабораторных параметров. Повреждение тканей разного генеза, воспаление, болевой синдром, неопластические процессы, сопутствующие эндокринно-метаболические реакции, дефицит тех или иных витаминов, элементов — все эти факторы могут присутствовать в разной степени и в разных сочетаниях [5][6][17]. Влияние этих факторов тем значительней, чем тяжелее основное заболевание.

В связи с этим обращают на себя внимание новые расчетные показатели ОАК. В число таких показателей, предоставляемых современными гематологическими анализаторами с оптической детекцией, входит содержание гемоглобина ретикулоцитов (Ret-He) и дельта гемоглобина (Delta-Не). Последний параметр является расчетным и представляет собой разность среднего содержания гемоглобина в ретикулоцитах и эритроцитах, характеризуя эффективность синтеза гемоглобина на момент наблюдения [4][13][14][16][18]. Этот показатель представляется полезным в решении задачи предоперационной коррекции железодефицитных анемий (ЖДА), т. к. должен отражать изменения биодоступности железа, включение его в ретикулоциты иинтенсификацию синтеза гемоглобина в ответ на терапию [4][7][9][14][16].

Целью настоящего исследования явилась оценка возможности использования Delta-Не для мониторинга эффективности терапии ЖДА у нейрохирургических больных на догоспитальном этапе.

В исследовании проанализированы результаты ОАК 42 больных (3 мужчин и 39 женщин), которым планировалась госпитализация в ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России. В исследование были включены нейрохирургические больные с разными нозологиями, из них 35 человек с новообразованиями головного мозга (опухоли глиального ряда, оболочек мозга, аденомы гипофиза, лимфомы, метастатические поражения) и 7 человек с аномалиями сосудов мозга (мальформации, стеноз мозговых артерий). Возраст больных варьировал от 29 до 69 лет (медиана — 49,9 года). Предполагалось, что при такой неоднородности группы могут быть выявлены наиболее общие критерии контроля терапии ЖДА, не зависящие от основного диагноза, пола и возраста больных. Критерием включения в исследование явилась ЖДА, установленная на догоспитальном этапе по результатам ОАК и биохимического анализа крови. В исследование включены больные с концентрацией гемоглобина крови ниже 100 г/л, у которых средний объем эритроцита (MCV) и среднее содержание гемоглобина в эритроците (MCH) были ниже референсных значений (соответственно, 82–98 фл и 27,9–33,2 пг). Критериями ЖДА в биохимическом анализе крови были снижение концентраций сывороточного железа и ферритина (референсные интервалы, соответственно, 9,0–30,4 мкмоль/л и 4,6–204,0 мкг/л). ОАК выполняли на гематологическом анализаторе «Sysmex-XN-1000» с оптическим определением Ret-He (референсный интервал — (22,2–92,8) × 109/л) и расчетом Delta-He (референсный интервал — 1,7–4,4 пг). Концентрации сывороточного железа, ферритина и С-реактивного белка (СРБ) определяли на биохимическом анализаторе «Abbott Architect c8000».

Критериями исключения были тяжёлые соматические заболевания в стадии декомпенсации, хронические инфекционные процессы в стадии обострения, онкологические заболевания, не связанные с поражением ЦНС. В исследование не включались больные, сывороточная концентрация СРБ у которых превышала 5,0 мг/л, а также больные с подозрением на В12-дефицитную и фолиеводефицитную анемии.

Консервативную терапию анемии проводили препаратами железа [III] гидроксид олигоизомальтозат (34 больных) и железа [III] карбоксимальтозат (8 больных) в высоких дозах в виде инфузии. В задачи исследования не входило сравнение названных препаратов между собой, т. к. клиническая эффективность каждого из них доказана соответствующими исследованиями [19–27]. Схему лечения составляли индивидуально из расчета 20 мг/кг, не более 1000 мг в неделю, без применения тестовой дозы [19][20][28][29]. Критерием прекращения лечения, в соответствии с клиническими рекомендациями [11–12], было увеличение количества ретикулоцитов в два и более раза (ретикулоцитарный криз). При проведении лечения ежедневно контролировали параметры ОАК.

Статистический анализ. Для статистической обработки результатов применяли методы непараметрической статистики в пакетах прикладных программ Statistica (StatSoft Inc., США). Вычислены медианы и межквартильный интервал (МКИ) 25–75 % для исключения наиболее редких значений. Для сопоставления количественных признаков в динамике использован U-критерий Манна — Уитни. Пороговое (критическое) значение уровня значимости (p) принято равным 0,05. Если значение p было меньше 0,001, то его указывали в формате «p < 0,001».

Концентрация общего гемоглобина в крови больных в среднем составила 87,2 ± 7,46 г/л. Средний объем эритроцита (MCV) у этих больных составил 70,9 ± 6,8 фл, среднее содержание гемоглобина в эритроците — 20,7 ± 2,83 пг, концентрация железа в сыворотке — 5,2 ± 4,99 мкмоль/л, ферритина — 4,8 ± 2,21 мкг/л, концентрация СРБ — 1,48 ± 2,39 мг/л.

Исходные значения концентрации гемоглобина в исследовании варьировали от 78 до 99 г/л (табл. 1). За время наблюдения концентрация гемоглобина изменялась незначительно: к 5–6-м дням повышение составило 4–10 %, максимально — 13 % (табл. 1); статистически значимые изменения не прослеживались. У 9 больных наблюдались лишь некоторые колебания в диапазоне от 94,5 до 105,2 % от исходных значений.

Исходное количество ретикулоцитов у обследованных больных определялось в диапазоне от 37,6 до 200,2 × 109/л (табл. 1). Количество ретикулоцитов в ответ на терапию у большинства больных увеличилось, однако количественные и временные характеристики этих изменений варьировали в широких пределах (табл. 1, рис. 1). Значения на следующий день после начала лечения не изменялись. На второй день от начала терапии увеличение количества ретикулоцитов наблюдалось у26 больных (61,5 % от общего количества обследованных), на 3-й день у 32 больных (76 %), на 4-й день — у 36 (85,7 %), на 5-й день — у 37 (88 %) и на 6-й — у 40 (95 %) (табл. 1, рис. 1). статистически значимые изменения наблюдались с 5-го дня от начала лечения. У 2 из этих 40 больных отмечено непродолжительное увеличение количества ретикулоцитов к третьему дню от начала терапии (до 221,4 и 118,4 % от их исходных значений), далее количество ретикулоцитов уменьшалось, достигая к 7-му дню 122,3 и 101,4 % от исходных значений. Кроме того, у 2 больных вообще не отмечено положительной динамики в ответ на терапию (рис. 2); в расчетах статистических параметров эти результаты не учитывали.

Абсолютные значения Delta-He на момент начала лечения варьировали от –5,6 до 15,6 пг. За пределами референсного диапазона (1,7–4,4 пг) значения оказались у 22 (52,4 %) больных. Значения выше верхнего предела (от 5,1 до 15,6 пг) определялись у 18 (42,9 %) человек; среди них у 2 больных со значениями 6,4 (лимфопролиферативный процесс спинного мозга без дальнейшего уточнения) и 15,6 пг (секреторная менингиома средней черепной ямки) не установлено ответа на терапию, и их результаты исключены из статистического анализа (табл. 1). Значения ниже нижнего порога референсного интервала определялись у 4 больных, из них 3 больных имели отрицательные значения Delta-He: –5,6 (атипическая менингиома), –3,3 и –0,2 пг (метастазы в мозг аденокарциномы и рака молочной железы).

Лечение препаратами железа быстро приводило к повышению значений Delta-He — уже с 1–2-го дня (табл. 1, рис. 3, 4). Статистически значимые изменения при анализе всех больных, у которых получен ответ на терапию, наблюдали с 4-го дня отначала лечения (табл. 1). Вместе с тем динамика Delta-He при проведении лечения зависела от исходных значений этого показателя. У больных, исходные Delta-He которых были в пределах референсного диапазона или ниже нижней его границы, значения на протяжении всего периода наблюдения последовательно увеличивались до значений 12,1–17,2 пг (табл. 1, рис. 5). У больных с отрицательными исходными значениями «прирост» Delta-He за период наблюдения был более выражен — на14,6–19,1 пг. Больные, у которых показатель Delta-He на момент госпитализации был в пределах референсного диапазона, реагировали на терапию не так выраженно: «прирост» составил 10,9–16,6 пг. Для больных, у которых исходные значения были выше референсного диапазона, характерно было увеличение показателя Delta-He до 4–5-го дня до значений 13,4–22,5 пг, но затем этот показатель или стабилизировался, или даже уменьшался (табл. 1, рис. 5). При таком разделении больных, на подгруппы значимые изменения регистрировались, начиная с 3-го дня от начала терапии.

ЖДА часто встречается в практической деятельности врачей любой специальности и хорошо изучена применительно к разным клиническим ситуациям. В амбулаторной практике диагностика и лечение этого состояния не представляет сложности. В то же время у больных в хирургическом стационаре ЖДА является источником грозных осложнений, и лечение их оставляет множество вопросов, в том числе об организации медицинской помощи. Лечение анемий у таких больных должно проводиться, по возможности, на дооперационном этапе [1–3][11][12]. При этом должны использоваться максимально короткие схемы лечения, поскольку хирургическая патология часто требует как можно более быстрой госпитализации, тем более что в настоящее время разработаны и введены в практику инновационные препараты, содержащие железо в высоких дозах, отличительной особенностью которых является низкая токсичность и высокая эффективность [19][20]. На этом этапе актуальны критерии необходимой и достаточной терапии, готовности больного к операции. Этот вопрос обсуждается в литературе, однако четкие алгоритмы на сегодняшний день отсутствуют [2][4][11]. Рекомендуется обследовать больного на догоспитальном этапе за 28 дней до оперативного вмешательства, при этом предполагается, что своевременно начатое лечение может обеспечить восстановление концентрации гемоглобина крови до рекомендуемых ВОЗ значений — 120 г/л для женщин и 130 г/л для мужчин [3][4][10][12]. Однако столь длительная подготовка к операции на практике далеко не всегда может быть реализована. Значительно более реалистичный и применимый в клинической практике подход предполагает схему лечения, в соответствии с которой подтверждение правильности выбранной терапии осуществляется на основании ретикулоцитарного криза — увеличения количества ретикулоцитов в 2–10 раз на 7–10-й день от начала лечения [11][12]. Вместе стем данные настоящего исследования свидетельствуют, что изменения количества ретикулоцитов у больных с хирургическими заболеваниями головного мозга могут быть неоднозначными и далеко не всегда позволяют сделать заключение об успешности терапии. Delta-He как показатель актуального статуса железа в клетках эритроидного ряда позволяет оценить эффективность терапии препаратами железа.

Delta-He рассчитывается как разница между средним содержанием гемоглобина в ретикулоцитах и эритроцитах. Срок жизни ретикулоцитов — 2–4 дня, а эритроцитов — 90–120 дней. Ретикулоциты как более молодые клетки в физиологических условиях содержат в себе большее количество гемоглобина, чем зрелые эритроциты, которые постепенно утрачивают его в процессе жизненного цикла; значение Delta-He в этом случае — положительная величина. Факторы, снижающие биодоступность железа и эффективность синтеза гемоглобина, уменьшают значения Delta-He вплоть до отрицательных в условиях глубокой патологии [13][14][16]. Увеличение значений Delta-He может указывать на ускорение включения железа в клетки эритроидного ряда, а соответственно, и на эффективность терапии препаратами железа [8][9][13][14][30].

Полученные результаты свидетельствуют, что изменения Delta-He и увеличение количества ретикулоцитов связаны между собой — первое неизменно влечет за собой второе. При этом увеличение количества ретикулоцитов по сравнению со значениями Delta-He происходило с некоторым опозданием: значимые изменения со стороны Delta-He наблюдались на 3–4-й день (в индивидуальных рядах данных прослеживались и раньше), в то время как количество ретикулоцитов значимо увеличивалось к 5–6-му дню наблюдения. При отсутствии положительной динамики со стороны Delta-He (в настоящей работе — 2 больных) реакция со стороны ретикулоцитов отсутствовала. Таким образом, при проведении терапии препаратами железа появляется возможность ориентироваться на значения Delta-He вместо количества ретикулоцитов, что дает возможность на 2–3 дня раньше увидеть эффект лечения.

Более того, при дифференцированном подходе, в зависимости от исходных значений Delta-He, изменения лабораторных параметров могут быть выявлены еще раньше (табл. 1). Одновременная оценка количества ретикулоцитов и показателя Delta-He позволяет обсуждать два варианта динамики лабораторных параметров, возможно, представляющие два самостоятельных диагностических паттерна. В первом случае значения Delta-He при поступлении не превышали верхнего предела референсного диапазона и последовательно повышались с 1–2-го дня на протяжении всего периода наблюдения. Количество ретикулоцитов у этих больных начинало увеличиваться несколько позже, на 3–4-й день от начала лечения. По-видимому, в этой группе успешность терапии вполне может быть констатирована в самые первые дни на основании повышения Delta-He. Во втором случае значения Delta-He были высокими уже на этапе начала лечения, а их реакция на терапию — умеренная: значения увеличивались до 4–5-го дня лечения, но затем стабилизировались или даже несколько уменьшались. Количество ретикулоцитов увеличивалось позже, чем при первом варианте — только с 5–6-го дня наблюдения. Больные, которые не ответили на терапию (рис. 4), также имели исходно высокие значения Delta-He. Значения Delta-He выше референсного интервала предполагают или компенсаторную интенсификацию синтеза гемоглобина в ретикулоцитах, или ускоренное разрушение эритроцитов. Первое обстоятельство предполагает уточнение в ходе дальнейшего исследования; второе — вполне вероятно, учитывая тот факт, что роль железа в организме не сводится к синтезу гемоглобина, но обеспечивает множество ферментативных реакций. Кроме того, энергетический обмен и продолжительность жизни эритроцита регулируют тонкие превращения самого гемоглобина [31]. Все эти процессы в условиях хирургической патологии, осложненной дефицитом железа, могут протекать специфически и не всегда адаптивно. В этих условиях не увеличение, а уменьшение показателя Delta-He может являться критерием благоприятного развития событий. Именно с уменьшением значений Delta-He вэтой группе совпало по срокам начало прироста количества ретикулоцитов.

Полученные в настоящей работе данные позволяют сделать два заключения. Первое заключение касается организации хирургической помощи больным, у которых тяжелая патология ЦНС или иная патология, при которой требуется срочное оперативное вмешательство, возникла на фоне ЖДА. Благодаря проведению консервативной терапии анемии препаратами, содержащими железо в высоких дозах (железа [III] карбоксимальтозат и железа [III] гидроксид олигоизомальтозат), в виде инфузии удается в короткие сроки подготовить таких больных к госпитализации. Несмотря на низкие (менее 100 г/л) значения общего гемоглобина на момент начала лечения, ни одному из больных ни во время оперативных вмешательств, ни в послеоперационном периоде не потребовались трансфузии эритроцитсодержащих компонентов крови.

Второе заключение касается лабораторных критериев эффективности терапии препаратами железа. Возможность ориентироваться на значения Delta-He вместо количества ретикулоцитов позволяет на несколько дней сократить период ожидания эффекта медикаментозного воздействия. Вместе с тем полученные данные свидетельствуют, что железодефицитные состояния не всегда могут быть охарактеризованы с помощью классических лабораторных паттернов, требуют более дифференцированного описания с учетом ранее не использованных параметров и, возможно, разработки специфических алгоритмов медикаментозной коррекции.