В настоящее время злокачественные новообразования (ЗНО) являются одной из наиболее значимых проблем здравоохранения в развитых странах. По данным ВОЗ, ЗНО занимают второе место среди всех причин смертности населения в мире. Злокачественные новообразования лимфатической и кроветворной ткани (ЗНО ЛиКТ) входят в число наиболее распространенных ЗНО [1].

Система кроветворения высокочувствительна к воздействию ионизирующего излучения [2]. В результате многочисленных исследований показан повышенный риск заболеваемости ЗНО ЛиКТ в различных группах лиц, подвергшихся острому облучению (лица, пережившие атомную бомбардировку в Японии; лица, подвергшиеся облучению вследствие радиотерапии; лица, подвергшиеся облучению в результате несчастных случаев или аварийного облучения) [2]. В то же время количество работ, посвященных влиянию хронического облучения на возникновение злокачественных новообразований системы крови, относительно невелико [3–7]. Изучение динамики заболеваемости ЗНО ЛиКТ обусловлено необходимостью рационального и эффективного планирования гематологической помощи, выявления факторов риска, в том числе профессионально-производственных факторов, на конкретных территориях проживания, для совершенствования медицинского обеспечения. Поэтому представляется актуальной проблема оценки заболеваемости и смертности от ЗНО ЛиКТ в когортах лиц, подвергшихся хроническому облучению.

Целью настоящего исследования явилась оценка показателей заболеваемости и смертности от ЗНО ЛиКТ в когорте работников, подвергшихся хроническому облучению с низкой мощностью дозы.

В ретроспективном когортном исследовании изучена когорта всех работников предприятия атомной промышленности производственного объединения (ПО) «Маяк», нанятых в период 1948–1982 гг. (22 377 работников; 25,4 % — женщины). ПО «Маяк» — первое в бывшем СССР крупное предприятие атомной промышленности, расположенное на Южном Урале недалеко от г. Озерск, было введено в эксплуатацию в июне 1948 г. [8]. Все работники ПО «Маяк» в процессе профессионально-производственной деятельности подвергались внешнему и/или внутреннему облучению. Средняя суммарная поглощенная в костном мозге (КМ) доза внешнего гамма-излучения (± стандартная ошибка) у мужчин была 0,41 ± 0,01 Гр, у женщин — 0,33 ± 0,01 Гр; а средняя суммарная поглощенная в КМ доза внутреннего альфа-излучения от инкорпорированного плутония — 0,039 ± 0,002 и 0,072 ± 0,007 Гр соответственно. Период наблюдения за изучаемой когортой начинался от даты найма на предприятие и продолжался до первого из следующих событий: даты впервые установленного диагноза ЗНО ЛиКТ; даты смерти; 31 декабря 2018 г. для живых работников, проживающих в г. Озерск (резиденты); даты «последней медицинской информации» для работников-резидентов с неизвестным жизненным статусом и для работников, выехавших из г. Озерск на другое постоянное место жительства (мигранты).

Средний возраст работников на момент найма у мужчин был 24,10 ± 7,13 года, а у женщин — 27,30 ± 7,97 года; продолжительность работы составила 18,40 ± 14,83 и 17,36 ± 12,79 года соответственно. К концу периода наблюдения жизненный статус известен у 95,4 % работников изучаемой когорты; 67,2 % из них умерли и 32,8 % живы. Средний возраст на момент смерти у мужчин составил 62,30 ± 13,75 года, у женщин — 72,06 ± 12,61 года, а средний возраст тех, кто жив, — 73,19 ± 10,37 и 80,83 ± 10,05 года соответственно.

В настоящем исследовании изучена заболеваемость ЗНО ЛиКТ в когорте работников, подвергшихся профессиональному хроническому облучению.

Статистический анализ. Проанализирована структура заболеваемости и смертности от ЗНО ЛиКТ. С помощью двустороннего точного критерия Фишера проведено сравнение удельного веса хронических и острых форм изучаемых заболеваний в структуре заболеваемости и смертности [9].

Выполнен расчет нестандартизованных («грубых»), повозрастных и стандартизованных показателей заболеваемости и смертности от ЗНО ЛиКТ. Сравнение проводили внутри изучаемой когорты. В качестве стандарта рассматривали показатели заболеваемости и смертности всей когорты в целом. Стандартизованный косвенным методом показатель был рассчитан как произведение общего показателя заболеваемости и смертности в стандарте (Рc) на отношение наблюдаемого числа заболеваний и смертей (n) к ожидаемому (Е (n)) [10]:

,

где

СП — стандартизованный показатель;

n и E(n) — общее наблюдаемое и ожидаемое число заболеваний и смертей;

Pc — общие показатели заболеваемости и смертности в стандарте;

Рic — показатель заболеваемости и смертности в i-том возрасте стандарта;

Ni — количество человеко-лет наблюдения в i-той возрастной группе.

Показатели заболеваемости и смертности рассчитывали на 1000 человеко-лет в соответствии с методами медицинской статистики [11]. В таблицах представлены «грубые» и стандартизованные показатели ± стандартная ошибка (СО). Для оценки статистической значимости различий показателей (по полу и возрасту) использовали двусторонний t-критерий Стьюдента [9].

Оценка временных трендов стандартизованных показателей заболеваемости и смертности от ЗНО ЛиКТ была выполнена с помощью join point (сегментированной) регрессии, с использованием статистического пакета Joinpoint [12]. Модели линейной и лог-линейной сегментированных регрессий имели вид [13]:

E[γi xi] = β0+ β1• xi+ γi(xi– τ1)+ +... γn (xi–τk)+

E[γi xi] = e β0+ β1• xi+ γi(xi– τ1)+ +... γn (xi–τk)+

где

xi, i = 1, 2, …, n; x1 < … < xn — календарные годы наблюдения;

γi, i = 1, 2, …, n — стандартизованные показатели заболеваемости и смертности;

β0, β1, γ1, …, γn — коэффициенты регрессии;

τk; k < n — точки соединения сегментов регрессии.

Оптимальное количество точек соединения сегментов регрессии и их расположение определяли методом поиска по сетке (grid search) [14]. Модель, наилучшим образом описывающая данные, определяли на основе байесовского информационного критерия.

В случаях, когда данные описывались линейной сегментированной регрессией, оценка значимости регрессии в отдельных сегментах выполнялась с помощью двустороннего F-критерия Фишера. Также для характеристики сегментов рассчитывали коэффициент детерминации R2 [9].

Если данные описывались лог-линейной сегментированной регрессией, то для каждого сегмента рассчитывали ежегодное изменение стандартизованного показателя заболеваемости и смертности в процентах (annual percentage change, APC) и его 95%-ный доверительный интервал. Значение APC рассчитывали по формуле [13]:

APC = 100 • eβ–1

где β — коэффициент лог-линейной сегментированной регрессией для соответствующего сегмента.

Отличие значения APC от нуля оценивали с помощью двустороннего t-критерия Стьюдента.

Для всех тестов критический уровень значимости принимали равным 5 %.

На основании медико-дозиметрической базы данных «Клиника» [8] были идентифицированы все случаи заболеваний и смертей от ЗНО ЛиКТ [15] в изучае­мой когорте работников за весь период наблюдения: 186 случаев и 123 смерти (ЗНО ЛиКТ — первоначальная причина смерти). Структура заболеваемости и смертности от ЗНО ЛиКТ представлена в таблицах 1 и 2.

Основной вклад в структуру заболеваемости у мужчин и женщин изучаемой когорты вносили хронические лейкозы и лимфомы (79,96 % по сравнению с 18,82 % для острых лейкозов и 10,22 % для других и неуточненных ЗНО ЛиКТ, p = 0,0001); а в структуре смертности преобладали лимфомы (33,33 % по сравнению с 26,02 % для острых и 26,02 % для хронических лейкозов, однако различия не были статистически значимыми, p = 0,21). Показатели заболеваемости ЗНО ЛиКТ в зависимости от пола и достигнутого возраста работников изучаемой когорты на 1000 человеко-лет наблюдения представлены в таблице 3.

Показатели заболеваемости ЗНО ЛиКТ повышались с увеличением возраста как у мужчин, так и у женщин (табл. 3). Заболеваемость ЗНО ЛиКТ у мужчин в возрастной группе 41–50 лет была значимо выше (р < 0,05) при сравнении с женщинами соответствующего возраста. Стандартизованный показатель заболеваемости (СПЗ) у мужчин изучаемой когорты был статистически значимо выше при сравнении с женщинами. Динамика показателей заболеваемости ЗНО ЛиКТ за весь период наблюдения представлена на рисунке 1.

«Грубые» показатели заболеваемости (ГПЗ) ЗНО ЛиКТ ожидаемо увеличивались к концу периода наблюдения, что связано с увеличением достигнутого возраста работников изучаемой когорты. СПЗ заболеваемости ЗНО ЛиКТ незначительно увеличивались к концу периода наблюдения, но эта тенденция была слабой и статистически незначимой (R2 = 0,19). В таблице 4 представлены показатели заболеваемости острыми лейкозами в зависимости от пола и достигнутого возраста работников изучаемой когорты.

Наибольшее число случаев острых лейкозов (60 %) установлено у мужчин изучаемой когорты в возрасте до 50 лет в первые десять лет от начала работы в контакте с источниками ионизирующего излучения. Показатели заболеваемости острыми лейкозами повышались с увеличением достигнутого возраста как у мужчин (от 0,05 ± 0,02 в возрасте моложе 40 лет до 0,10 ± 0,07 в возрастной группе 71–80 лет), так и у женщин (от 0,02 ± 0,02 в возрасте моложе 40 лет до 0,11 ± 0,08 в возрастной группе 71–80 лет). Однако различия между возрастными группами были статистически незначимыми, вероятно, вследствие небольшого количества случаев в группах. СПЗ острыми лейкозами у мужчин был 0,06 ± 0,01, у женщин — 0,05 ± 0,02 (р > 0,1). Динамика показателей заболеваемости острыми лейкозами за весь период наблюдения представлена на рисунке 2.

ГПЗ и СПЗ острыми лейкозами постепенно снижались в период 1961–1980 гг., по сравнению с периодом 1948–1960 гг., с последующим повышением в период 1991–2000 гг., однако выявленные тенденции не были статистически значимыми (АРС = –4,5 [ –59,4, 124,8] и АРС = 1,0 [ –55,9, 131,2]).

Показатели заболеваемости хроническими лейкозами в зависимости от пола и возраста работников изучаемой когорты на 1000 человеко-лет наблюдения представлены в таблице 5.

ГПЗ хроническими лейкозами увеличивались с увеличением достигнутого возраста, однако различия между возрастными группами были статистически незначимыми. СПЗ хроническими лейкозами у мужчин изучаемой когорты был статистически значимо выше при сравнении с женщинами (табл. 5). Динамика показателей заболеваемости хроническими лейкозами в изучаемой когорте за весь период наблюдения представлена на рисунке 3.

ГПЗ хроническими лейкозами ожидаемо увеличивались к концу периода наблюдения, что связано с увеличением достигнутого возраста работников изучаемой когорты. СПЗ хроническими лейкозами постепенно повышались с начала периода наблюдения к 1988 г., а затем постепенно снижались к концу периода наблюдения. Обнаружена статистически значимая тенденция повышения СПЗ в период 1948–1988 гг. (АРС = 5,2 [ 1,4, 9,2]) и статистически незначимая тенденция снижения СПЗ хроническими лейкозами в период 1988–2018 гг. (АРС = –2,6 [ –6,4, 1,4]).

В таблице 6 представлены показатели заболеваемости лимфомами в изучаемой когорте работников в зависимости от пола и возраста работников (на 1000 человеко-лет наблюдения).

ГПЗ лимфомами ожидаемо повышались с увеличением возраста работников. Однако статистически значимые различия были выявлены только у женщин, что обусловлено, скорее всего, небольшим числом случаев в отдельных возрастных категориях. Показатель заболеваемости лимфомами у женщин в возрасте 71–80 лет был выше (р < 0,05) при сравнении с женщинами в возрасте 61–70 лет. Показатель заболевае­мости лимфомами у мужчин в возрастной группе 61–70 лет был статистически значимо выше при сравнении с женщинами соответствующего возраста. СПЗ лимфомами у мужчин изучаемой когорты был выше соответствующего показателя у женщин, но различия были статистически незначимыми (табл. 6). Динамика показателей заболеваемости лимфомами в изучаемой когорте работников за весь период наблюдения представлена на рисунке 4.

ГПЗ лимфомами ожидаемо увеличивались к концу периода наблюдения, что связано с увеличением возраста работников изучаемой когорты, причем наиболее сильный рост наблюдался в период 2003–2018 гг. СПЗ лимфомами постепенно увеличивались с 1960 г., достигнув максимальных значений в конце периода наблюдения (тенденция была статистически значимой, R2 = 0,55).

Показатели смертности от всех ЗНО ЛиКТ в изучаемой когорте работников за весь период наблюдения представлены в таблице 7.

Показатели смертности от ЗНО ЛиКТ в изучаемой когорте работников увеличивались с увеличением возраста работников. Различия были статистически значимыми у мужчин в возрасте 61–70 лет и у женщин в возрасте 71–80 лет при сравнении с предыдущей возрастной категорией (табл. 7). Стандартизованные показатели смертности (СПС) ЗНО ЛиКТ у мужчин были статистически значимо выше при сравнении с женщинами. Показатель смертности у мужчин в возрастной группе 41–50 лет был выше (р < 0,05) при сравнении с соответствующим показателем у женщин. Динамика показателей смертности от ЗНО ЛиКТ в изучаемой когорте за весь период наблюдения представлена на рисунке 5.

«Грубые» показатели смертности (ГПС) от ЗНО ЛиКТ ожидаемо увеличивались к концу периода наблюдения в связи с увеличением возраста работников изучаемой когорты, а СПС от ЗНО ЛиКТ незначительно варьировали в течение всего периода наблюдения. Динамика СПС от острых лейкозов повторяла динамику заболеваемости.

Показатели смертности от хронических лейкозов увеличивались с увеличением возраста как у мужчин (от 0,04 ± 0,02 в возрасте моложе 41–50 лет до 0,83 ± 0,37 в возрастной группе старше 80 лет), так и у женщин (от 0,02 ± 0,02 в возрасте моложе 61–70 лет до 0,23 ± 0,17 в возрастной группе старше 80 лет). СПС от хронических лейкозов у мужчин (0,05 ± 0,01) был статистически значимо выше при сравнении с женщинами (0,02 ± 0,01). СПС от хронических лейкозов в изучае­мой когорте работников незначительно варьировал в течение всего периода наблюдения.

Как было показано выше, значимый вклад в структуру смертности в изучаемой когорте работников вносили лимфомы. В таблице 8 представлены показатели смертности от лимфом у работников изучаемой когорты.

Показатели смертности от лимфом увеличивались с увеличением возраста как у мужчин, так и у женщин; однако различия были статистически значимыми только в возрастной категории 61–70 лет при сравнении с предыдущей возрастной категорией. ГПС от лимфом увеличивались к концу периода наблюдения, причем более существенно, в период 2003–2018 гг. (рис. 6).

Рисунок 6. «Грубые» и стандартизованные показатели смертности от лимфом в изучаемой когорте работников (на 1000 человеко-лет наблюдения)

Figure 6. Crude and standardized mortality rates of lymphoma in the studied cohort of workers over the entire follow-up (per 1000 person-years of observation)

СПС от лимфом в изучаемой когорте работников также увеличились к концу периода наблюдения (тенденция была статистически значимой, R2 = 0,50).

Результаты исследования показали, что структура заболеваемости и смертности от ЗНО ЛиКТ в изучаемой когорте работников согласуется с результатами других исследований [16]. ГПЗ и ГПС от ЗНО ЛиКТ у работников изучаемой когорты зависели от пола, достигнутого возраста и календарного периода наблюдения. СПЗ и СПС ЗНО ЛиКТ зависели от пола и календарного периода наблюдения. СПЗ и СПС у мужчин изучаемой когорты были статистически значимо выше при сравнении с женщинами, так же, как и в других популяциях [16–19]. СПЗ гемобластозами (на 1000 человеко-лет наблюдения) у мужчин составил 0,36 ± 0,03, у женщин — 0,23 ± 0,04, а смертности — 0,16 ± 0,02 и 0,09 ± 0,02 соответственно. Обнаружена статистически незначимая тенденция к увеличению СПЗ ЗНО ЛиКТ в изучаемой когорте работников к концу периода наблюдения, в то время как СПС от ЗНО ЛиКТ варьировали незначительно, что согласуется с результатами других исследований [16–19].

Наиболее высокие СПЗ и СПС острыми лейкозами регистрировали в первые 5 лет наблюдения за когортой, т. е. в период, когда работники подвергались облучению в дозах, существенно превышающих предельно допустимые дозы (ПДД) [20]. Обнаружена статистически значимая тенденция снижения СПЗ острыми лейкозами к 1965 г., когда дозы облучения снизились и уже не превышали ПДД. СПЗ хроническими лейкозами значимо увеличивались к 1985 г., а затем незначимо снижались к концу периода наблюдения (31 декабря 2018 г.). В то же время СПС от хронических лейкозов варьировали примерно на одном и том же уровне в течение всего периода наблюдения. Выявлена статистически значимая тенденция к увеличению СПЗ и СПС от лимфом к концу периода наблюдения (31 декабря 2018 г.)

При сравнении результатов настоящего исследования и результатов других исследований в различных регионах РФ обнаружена схожая динамика показателей заболеваемости. Однако показатели заболеваемости ЗНО ЛиКТ в изучаемой когорте работников, подвергшихся профессиональному хроническому облучению, были выше при сравнении с соответствующими показателями, полученными в других исследованиях [16–19]. Например, при анализе заболеваемости ЗНО ЛиКТ в Санкт-Петербурге [17] стандартизованный показатель заболеваемости на 100 тыс. населения составил 18,63 у мужчин и 14,37 у женщин. В Республике Башкортостан средний показатель заболеваемости гемобластозами за период 2004–2008 гг. составил 9,55 ± 1,09 на 100 тыс. населения [18]. Заболеваемость гемобластозами в среднем по России составила 14,8 среди мужчин и 11,0 среди женщин на 100 тыс. населения [19]. Различия в показателях заболеваемости ЗНО ЛиКТ обусловлены, скорее всего, несколькими причинами. Известно, что ионизирующее излучение повышает риск развития ЗНО ЛиКТ [2]. Кроме того, тщательное ежегодное медицинское наблюдение за работниками ПО «Маяк» в течение всего периода наблюдения с обязательным осмотром гематологом способствовало лучшей выявляемости патологии. Настоящее исследование является когортным, все работники изучаемой когорты были старше 18 лет, и для расчетов использовали внутренний стандарт, а другие исследования носили популяционный характер, расчет показателей производили на 100 тыс. всего населения (в том числе и детского), а для стандартизации использовали рекомендованный мировой стандарт. В то же время основные тенденции в динамике заболеваемости и смертности от ЗНО ЛиКТ в целом, а также отдельных заболеваний, за исключением острых лейкозов, совпадают с соответствующими данными других исследований. Изучение показателей заболеваемости и смертности от гемобластозов, и особенно в динамике, в конкретных регионах с определенными экологическими условиями проживания, и в популяциях с учетом производственных факторов, позволяет более эффективно планировать медицинское обеспечение. На следующем этапе исследования будет оценен риск заболевае­мости ЗНО ЛиКТ с учетом влияния радиационных и нерадиационных факторов.

Таким образом, заболеваемость и смертность от ЗНО ЛиКТ в когорте работников, подвергшихся профессиональному хроническому облучению, зависела от пола, достигнутого возраста и календарного периода наблюдения. Выявлены статистически значимые тенденции увеличения показателей заболеваемости хроническими лейкозами и лимфомами.